工艺验证方案

1、文件编号：*版本号： 00* 工艺再验证方案* 有限公司验证方案验证方案名称*工艺再验证方案验证方案编号*方案起草人起草日期审核部门审核人审核日期审核意见生产车间兹证明我已审核并 同意*工艺再验 证方案，并按此方案 实施。生产部保障部质量部批准意见批准人批准日期执行日期目录1. 概述31.1产品基本信息31.2验证背景3 1.3验证目的31.4适用范围32. 职能部门及职责43. 风险评估43.1目的43.2范围43.3评估方法43.4评估标准53.5风险评估结果及风险控制5 34. 验证项目、接受标准、实测结果及验证结论 94.1验证文件确认94.2设备、设施及公用系统确认10 -4.3关键

2、人员确认114.4工艺参数控制确认12- 34.5成品质量确认144.6 稳定性考察试验15.4.7偏差和变更控制15 35. 验证结果评定与结论6. 时间进度安排 15 7. 附件附件 1 ：称量情况确认表附件 2 ：制粒生产过程记录表附件 3 ：压片生产过程记录表附件 4 ：包装质量检查记录表其他附件：合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、 药品生产工艺验证合格证1. 概述1.1 产品基本信息1.1.1 产品名称： *1.1.2 产品剂型：片剂1.1.3 产品规格： *1.1.4 药品批准文号：国药准字 *1.1.5 制剂批量： *1.1.6 内包装： *1.

3、1.7 产品有效期： *1.1.8 制剂生产工艺流程图：1.2 验证背景* 为我公司中药制剂品种，制剂生产工艺于 * 年进行了再验证，验证结果判定为 合格。 * 年 月因生产需要， * 。1.3 验证目的* 制剂生产工艺进行再验证，按照 GMP 及“附录 2 确认与验证”的要求，应对以证明 * 按照现行批准的生产工艺仍能生产出符合 GMP 要求、质量标准及注册标 准要求的 * 。1.4 适用范围本验证方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、公用系统、批准的工艺规程、批生产记录、标准操作规程进行生产，并连续生产 3 个批次，根据验证方案的要求进行 取样，并按质量标准、经验证的分析方法进行检测。若

4、验证过程中验证内容发生变更， 应进行变更申请，上述指定的厂房、设施、设备等关键条件发生变更时应重新进行再验 证。2. 职能部门及职责2.1 生产二车间（1）负责对再验证方案的起草、审核工作。（2）在生产部组织下，按照批准后的再验证方案实施验证。2.2 生产部（1）负责对再验证方案及报告的审核工作。（2）组织生产二车间按照批准后的再验证方案实施验证。（3）按照再验证物料采购计划进行物料采购。2.3 保障部（1）负责动力保障，再验证方案中生产设备的运行、性能确认。（2）负责再验证方案中设备使用、维护、保养等操作的审核。（3）负责对再验证方案及报告的审核工作。2.3 质量部 （1）负责再验证方案的审

5、核及操作过程中对再验证文件的审核工作。（2）负责再验证前期准备工作，例如生产环境、设备、设施状况、验证相关文件 等情况的确认工作。（3）现场监督保证整个操作过程按照批准后的再验证方案进行。（4）负责组织本再验证的取样、检验与结果分析、判定。（5）负责收集各项再验证实验记录，并对实验结果进行分析后起草再验证报告， 报确认与验证领导小组。（6）负责再验证方案及再验证报告的归档工作。2.4 验证领导小组（1）组长（质量负责人） ：审批再验证方案、批准验证结论； （2）副组长（生产负责人） ：主持验证过程中的协调工作，以保证本验证方案规定的项目顺利实施；3. 风险评估3.1 目的： 为确保工艺验证的顺

6、利进行，特通过对 * 制剂生产工艺验证过程中 的潜在的质量风险进行评估，通过采取一定的措施，将所有可能存在的风险降低到可以 接受的水平来保证产品质量。3.2 范围： * 制剂生产工艺的质量风险评估。3.3 评估方法： 小组成员经过讨论，确定风险评估的工具采用失效模式效果分析的工具，严重程度、可 能性和可检测性均以 4 分制打分。 根据* 的关键质量属性和关键工艺参数要求， 预测 验证方案中所涉及工艺验证过程中潜在的风险对产品质量的影响程度及风险大小，从而 在进行实际生产中给予重点关注，并采取适宜的控制措施将风险产生影响的程度减低到 最低限度。风险的严重程度（S）:测定风险的潜在后果， 主要针对

7、可能危害产品质量、 患者健康及数据完整性的影响。 严重程度分为 4 级，如下:1 分:对产品质量、患者身体健康、造成的经济损失等影响很轻微，可忽略不计；2 分:可能对患者身体健康有轻微的影响；可能造成经济损失但比较轻微；可能造 成产品的外观质量不合格；3 分:可能对产品质量有一定影响； 对患者造成一定伤害或不良影响； 可能背离 GMP 的要求；可能造成一定的经济损失；4 分:可能对患者造成生命危险或其它严重的或永久性的伤害；可能导致产品内在 质量不合格；可能严重违背 GMP ；可能造成重大经济损失。风险的可能性程度（ P）:测定风险产生的可能性。根据积累的经验、生产工艺及操作复杂性知识或小组提

8、供 的其他目标数据，可获得可能性的数值。可能性程度分为 4 级，如下:1 分:发生的可能性极小 （几乎不会发生 ） ；2 分:发生的可能性较小 （不太可能发生 ） ；3 分:可能会发生；4 分:必然会发生或很可能会发生风险的可检测性（D）:在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。可检测性分为4级，如下：1分：通过控制可以完全检测出不良事件或其影响；2分：通过控制很可能检测出不良事件或其影响；3分：通过控制，可能检测出不良事件或其影响；4分：无适当的检测、控制手段，几乎无法检测或不太可能检测出不良事件或其影 响。3.4评估标准：风险评估以RPN （风险优先系数）计算，即将各不同因素相乘：严重程度

9、、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN=S XPXD）风险优先数风险等级风险描述36<RPN <64咼等风险必然会发生或很可能发生，对产品质量影响很大，后果很严重， 不能接受，必须采取改进措施。8 WRPN <36中等风险可能会发生，对产品质量有轻微影响，有可能造成不利后果， 不能接受，采取一定措施后，将风险水平降低到可接受范围内。0WRPN<8低等风险发生可能性很小或几乎不可能发生，或产生的后果轻微，可接 受，无需米取改进措施。高等风险：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。中等风险：此风险要求采用控制措

10、施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的 可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。低等风险：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。3.5风险评估结果及风险控制：风险分析评估：见表一；风险控制：见表二。表一 *生产验证过程中潜在风险分析评估表潜在的风险点影响风险定量RPN风险等级SPD万案内容不全、方案执行不到位内容不全：验证不全面， 遗漏的参数无法得到验 证；执行不到位，影响 验证的准确性、合理性。43224中等风险物料物料错发、漏发及不合格物料发放到车间影响产品质量。4218中等风险制 粒 工 序*43112中等风险*43112中等风险*43112

11、中等风险*43224中等风险*44116中等风险*43112中等风险压片*43336中等风险*43336中等风险包衣*43336中等风险公用 系统*42216中等风险*43224中等风险设备*42324中等风险计量用具*42216中等风险检验*42216中等风险卫生*42324中等风险表二 *生产验证过程风险控制表感谢下载载潜在的风险点风险控制措施消除后风险定量RPN是否可接受是否引进新风险SPD方案内容不全、方案执行不到位验证方案须经验证小组各成 员进行审核、补充，并对相 关人员进行培训，要求严格 按方案要求进行验证。4114可接受否物 料物料错发、漏发及不合格物料发放到车间物料必须经QC检

12、测合格， 由质量部审核、放行后发放； 发放、领用由双人复核，复 核物料名称、批号、数量等。4114可接受否制 粒 工 序*4114可接受否*4114可接受否*4114可接受否*4114可接受否*4114可接受否*4114可接受否压 片*4114可接受否包衣*4114可接受否公 用 系 统*4114可接受否*4114可接受否设*备4114可接受否计量 用 具/、*4114可接受否检验*4114可接受否卫生*4114可接受否由以上表一、表二可以看出，通过对该产品的整个生产过程所涉及到的潜在风险进 行识别和评估，采取一定的风险控制措施使高、中风险水平降至可接受水平；在实际验 证中应严格执行上述表格中

13、所采取的风险控制措施进行控制，保证整个验证过程得以顺 利进行。4. 验证项目、接受标准、实测结果及验证结论：4.1验证文件确认：序 号文件名称文件编号接受标准检查结果1*现执行版本是否2*现执行版本是否3*现执行版本是否4*现执行版本是否5*现执行版本是否6*现执行版本是否7*现执行版本是否8*现执行版本是否9*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否1*现执行版本是否2*现执行版本是否2*现执行版本是否2*现执行版本是否2*现执行版本是否2*现执行版本是否2

14、*现执行版本是否2*现执行版本是否2*现执行版本是 否2*现执行版本是否29*现执行版本是否3*现执行版本是否3*现执行版本是否3*现执行版本是否3*现执行版本是否3*现执行版本是否3*现执行版本是否3*现执行版本是否3*现执行版本是否3*现执行版本是否39*现执行版本是否40*现执行版本是否41*现执行版本是否确认人：4.3关键人员确认:日期：复核人:日期:结论:确认人：日期：复核人：日期:4.2设备、设施及公用系统确认：设备名称型号验证报告名称及编号是否在验证有效期内*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是口否*11 /d-t 1 |是否*是否*是否*是否*早否*11AL11 口是否*是否

15、*早否*早否*早否结论:与*生产工艺验证相关的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，检查结果合格并在有效期内；与*生产工艺验证相关的人员已经接受了验证 相关知识培训，确认情况如下表（附培训记录）。序号姓名职务标准是否合格1*是否2*是否3*是否4*生产有关的人员均进是否5*行了规定项目的健康是否6*是否7*检查，各项指标正常，是否8*身体健康，检查结果合是否9*是否10*格并在有效期内；均已是否11*接受了相关的知识及是否12*是否13*操作技术培训，并经考是否14*核合格。是否15*是否16*是否17*是否结论:确认人：日期：复核人：日期：4.4工艺参数控制确认：根据风险评

16、估情况，按*工艺要求进行确认，汇总了 *制剂生产各生产工序 工艺参数范围，确认验证过程中的工艺参数的一致性。工序控制项目可接受标准实际生产过程 检杳情况备注配料物料双人复核，物料名称、规格、批号、数 量应与批生产指令相一致；物料来源应 与质量部批准的合格物料供应商名单一 致。是否一致见附件1 （合格物 料供应商 名单）制粒 干燥 整粒*是否一致见附件2*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致压片*是否一致见附件3*是否一致*是否一致*是否一致包衣*是否一致附件：包 衣记录*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致附件：中 间产品报 告单

17、*是否一致内包 装*是否一致附件4*是否一致*是否一致外包 装*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致确认人:日期:复核人:日期:结论:4.5成品质量确认:性状鉴别外观崩解时含量微生物限度限测定*批号检测结果项目确认人：日期:4.6稳定性考察试验复核人:日期:结论:本次验证批量为工艺正常批量（每批*）,验证的三批次产品需进行稳定性考察试验，由质量部制订稳定性考察方案，制定取样、考察、检测计划，稳定性考察试验结果用于证实按照验证过的工艺参数进行生产的* （糖衣片），质量稳定、可靠，并且考察药品在有效期内质量情况，以确认药品能在标示的贮存条件下，有效期内产品质量始终符合质量标准的各项控制

18、指标。4.7偏差和变更控制：偏差控制方案执行过程中若发生偏差，应根据偏差处理管理制度(*)进行处理，准确找出偏差的根本原因，并采取有效的预防措施，并按要求填写偏差处理记录。偏差列 表：偏差列表偏差编号附件描述时间记录人变更控制方案执行过程中如有特殊需要对验证系统进行变更，应按变更控制管理制度(* )提出变更申请，经评估、批准同意后实施变更，并按要求填写变更申请相关记录。变更控制列表:变更控制列表变更编号附件描述时间记录人5.验证结果评定与结论质量部负责收集各项验证、试验结果记录，根据各项记录数据起草验证报告，报验 证小组审核。通过对整个验证过程各行动执行情况、偏差变更处理情况、检验结果情况 等

19、进行综合评审，做出验证结论，确认验证的有效期，再由验证小组组长填写药品生 产工艺验证合格证。6. 时间进度安排6.1验证批量：制剂每批生产*。6.2验证批次：*进行连续3批*制剂生产。6.3时间安排：* o7. 附件附件1 :称量情况确认表附件2:制粒生产过程记录表附件3:压片生产过程记录表附件4:包装质量检查记录表其他附件：合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证药品生产工艺验证合格证验证方案：* （糖衣）工艺再验证方案验证项目：工艺验证报告：* （糖衣）工艺再验证报告验证时间:验证结论：验证与确认委员会主任： 年 月日附件1 :称量情况确认

20、表生产批号物料名称可接受标准检杳结果来源批号数量(kg)称量人复核人*结论：生产批号参数项目可接受标准实测记录粉碎*混合*湿混合*制粒*干燥*整粒目数*总混*颗粒性状*颗粒1 土状粉碎*混合*"k"k"k"k"k"kM/曰厶*确认人:日期:审核人:日期:附件2 :制粒生产过程记录表*制粒*干燥*整粒冃数*总混*颗粒性状*/1V > 1j 11/ >-粉碎*混合*湿混合*制粒*帀y粒干燥*聊平+ |=粕*整粒冃数总混* * * * *颗粒性状结论：确认人:日期:审核人：日期:附件3 :压片生产过程记录表生产参数可接实测记录压

21、片*时间时间转速（转/分钟）转速压力*时间压力（KN）*第一次时间片重g平均片重g第二次时间硬度压片转速压力片重g平均片重g时间片重g平均片重g第三次时间-一硬度（kg）时间转速（转/分钟）第一次第二次第三次硬度压片时间压力（KN）时间r片重g平均片时间片重g平均片时间片重g平均片时间硬度（kg）时间结论:确认人:日期:审核人:日期:转速*转速（转/分钟）压力*时间压力H （ KN）*第一次时间片重g平均片g第二次时间片重g平均片g第三次时间片重g平均片g硬度*时间时间硬度（kg ）附件4 :包装质量检查记录内包装情况确认表第一批生产批号：包装规格：生产日期:验证项目合格标准项目检杳时间检查结

22、果（合格打“2”，不合格打“X”并说明情况）装量、密封 性*装 量旋 盖 密 封 性干 燥 剂填 充 纸检查情况:检查人:复核人:日 期:日 期:内包装情况确认表第二批生产批号：包装规格：生产日期:填 充 纸检查情况:复核人:日 期:检查人:日 期:内包装情况确认表第三批生产批号：包装规格：生产日期:旋 盖 密 封 性干 燥 剂填 充 纸检查情况:检查人：复核人:日期：日期:外包装情况确认表第一批验证项目合格标准项目检杳时间检查结果（合格打“2”，不合格打“X”并说明情况）包装 材料、三期 打印 等信 息情 况说明书：内容 完整、正确， 字迹清晰，无 重影、无褶皱、 无破损。小包装盒：颜 色准确、均一， 内容完整、正 确，字迹清晰， 无重影、无褶 皱、无破损。 批号等信息打 印与指令相 符，端正、准 确、清晰。纸箱：颜色准 确、均一，内 容完整、正确， 字迹清晰，无 重影、无褶皱、 无破损。批号 等信息打印与 指令相符，端 正、准确、清 晰。说 明 书小 包 装 盒纸 箱物料 平衡包装材料平衡率为100%