中药银杏制剂与糖尿病治疗作用机制与临床应用

1、中药银杏制剂与糖尿病治疗作用机制与临床应用摘要中药银杏制剂是近50年来全球植物药 开发中最为成功的案例之一。目前已经广泛应用于心 脑血管疾病的预防与治疗，具有良好的临床疗效。2 型糖尿病已被证实是心脑血管疾病的“等危症”，因此 积极寻找更加有效的糖尿病防治药物具有重要的科学 意义。从植物药中寻求更加高效、安全的具有调节血 糖、改善胰岛素抵抗的制剂成为国内外研究热点。基 础与临床研究均显示中药银杏制剂对血糖及胰岛素抵 抗有一定的调节效应，该文对近10年来国内外中药银 杏制剂对糖尿病及其并发症的治疗作用与机制研究进 展做一评述。关键词银杏;中药;糖尿病;胰岛素抵抗;作用机 制收稿日期2014-06

2、-11基金项目北京市优秀博士学位论文指导教师 科技项目(20138450201);北京市中医药科技发展资 金项目(jj2013-66)通信作者*刘？，主要研究方向为中西医结合心 血管病基础与临床，tel: (010) 62835341, e-mail：iiuyueheart;*陈可冀，e-mail： kjche nvip2013年9月美国医学会杂志（jama）登载中 国科学家最新研究结果显示，中国大陆地区成人糖 尿病（diabetes mellitus, dm）患病率已上升至11.6%, 中国已成为糖尿病人口大国，成人糖尿病患者数量估 计超过1亿。世界卫生组织估计2005年至2015年中 国由

3、于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5 577亿美元，糖尿病的高发病率及高致残率给患者及 社会造成巨大的经济负担。然而，糖尿病复杂的发病 过程和尚未完全知晓的发病机制使人类至今尚未找到 根治的方法，糖尿病患者往往需要终生口服降糖药物 或体外胰岛素替代治疗。因此积极寻找更加有效的糖 尿病防治药物具有重要的科学意义。近年来，从植物 药中寻求更加高效、安全的具有调节血糖、改善胰岛 素抵抗的有效成分或制剂成为国内外研究热点。中药银杏ginkgo biloba l.为银杏科银杏属多年生 落叶乔木，银杏的果、叶具有较高的医药价值。银杏 的化学成分十分复杂，主要的生物活性成分有黄酮类、 菇内酯类、聚戊烯

4、醇和多糖类化合物等。据不完全统 计，从中药银杏（叶、果）中分离出的化合物有140 多种2,见表近60年来，国内外医药学家对银杏的有效成分、 质量标准及新型制剂的研究不断明确、优化，至今中 药银杏提取物（extract of g. biloba, egb）已发展到第 5代，从第4代银杏制剂开始对其所含有效成分进行 定量，其含有±24%的黄酮醇昔类，26%的祜类内酯， 即所谓的“24+6”制剂（亦称为gbe30）,并将毒性致 敏成分银杏酸的含量控制到了 10 ppm以下，egb761 即是第4代银杏制剂的代表，此质量标准目前已成为 银杏提取物的国际标准。我国自主研发、具有独立知 识产权的

5、类似egb761的新型银杏制剂一一银杏酮酯gbe504（银杏总黄酮质量分数达44%以上，银杏内 酯达6%以上），银杏酸质量分数控制在5 ug?g-1以 下，被广泛应用于心脑血管疾病的临床治疗。大量研 究表明，银杏酮酯具有抗氧化、清除自由基、抑制血 小板活化因子、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化、抗心 律失常、降压等心脑血管药理作用5,目前在国内外 被广泛应用于心脑血管疾病的临床治疗。近年来，基础与临床研究均显示银杏酮酯对血糖也有一定的调节效应，本文从糖尿病及其并发症的治 疗角度将近10年来国内外对中药银杏制剂的基础与 临床研究文献进行系统整理、分析，旨在为该制剂的 深入研究、新药开发提供更多的实验证

6、据。1中药银杏制剂对糖代谢的干预效应及机制1.1降糖效应较多研究6-13证明egb具有显著的降糖效果。daye cheng 等7给予链月尿佐菌素(streptozocin, stz) 诱导的糖尿病大鼠口服高、中、低剂量(300, 200, 100 mg?kg-l?d-l)的egb治疗。经治疗30 d后，不同 剂量egb处理组血糖水平均显著低于对照组(p<0.01),其中高剂量egb组血糖水平下降至正常 范围，其降糖效果呈显著的剂量、时间(p<0.01) 依赖性。lims等将36只自发肥胖糖尿病大鼠随机 分成3组，其中2组为治疗组，分别给予不同剂量(100, 200

7、mg?kg-l?d-l) egb761 口服治疗，喂养 6 周后，发 现egb治疗组糖负荷后2 h血糖水平及2 h曲线下面 积均显著低于生理盐水对照组(p<0.05),且血糖波 动减少。但也有相反的研究结果，kudolo g b等14-15进 行的研究并未发现egb有显著的降糖效果。他们给予 糖耐量正常者、高胰岛素血症(胰岛素auc0 120>100 p u?ml-l?h-l)的 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, t2dm)患者及胰岛素耗竭(胰岛素 auc0->120<100 u u?ml-l?h-l)的 t2dm

8、 患者口表1中药银杏的主要化学成分table 1 the main constituents of ginkgo biloba种类主要化学成分祜类化合物二祜类：银杏内酯a, b, c, j, m; 倍半祜烯：白果内酯;三菇类：當醇类黄酮类（黄酮，黄酮昔，昔元，双黄酮）山奈酚、 榊皮素、异鼠李亭、芦丁、毛地黄黄酮、杨梅酮、西 阿朵黄素、银杏素、异银杏素、阿曼托黄素、白果素 等有机酸类苯甲酸衍生物（银杏酸）、6-瓮犬尿唾卩林酸、莽草酸等聚戊烯醇2反式多顺式桦木砧醇类聚戊烯醇等 其他蜡类、笛体、2-乙烯醛、腰果酚、糖类、儿 茶素、原花青素、酚类、脂肪族氨基酸、鼠李糖等服egb761 （120 mg?

9、d-l）,治疗3个月后发现糖 耐量正常者及t2dm患者空腹及糖负荷后血糖水平均 无显著下降。rudge m v等16的研究亦显示每日摄入egb761 200 mg ?kg-l,治疗20 d不能降低怀孕期间stz 糖尿病大鼠的血糖。对于以上完全相反的研究结论,vasseur m等17的研究从一定程度上给出了解释， 他发现 egb761 （200 mg?kg-l?d-l, 口服 5d）及白果 内酯（8mg?kg-l?d-l,腹腔注射5 d）均能增加正常小 鼠胰岛b细胞分泌功能，但银杏内酯b（4 mg?kg-l?d-l,腹腔注射5 d)却没有此功效。在体内实验中，白果内 酯能降低b细胞对血糖反应的阈

10、值，从而提高b细胞对血糖的敏感性，而银杏内b则相反，它可以提高0细胞对血糖反应的阈值，egb761提高b细胞对血糖敏感性的作用可能是通过白果内酯的作用来实现的。因此也就可以理解有些银杏叶提取物不能起到降血糖 作用的原因，一方面是不同银杏叶提取物中所含各有 效成分的比例不同，不同产地的银杏得到egb的成分 并不完全相同，另一方面是实验对象的血糖水平不同, 血糖正常或轻微升高者服用egb并不能引起血糖的下 降。1.2降糖机制目前研究表明，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是 糖尿病主要的发病机制，而egb具有双向调节胰岛素 分泌的作用，一方面可以改善胰岛素抵抗患者的高胰 岛素血症，另一方面又能提咼胰岛功能

11、低下患者的胰 岛素分泌功能。kudolo g b等14的研究显示，给予糖 尿病患者egb761 120 mg?d-l 口服治疗3个月,可使 胰岛素抵抗为主的患者的餐后2h胰岛素曲线下面积 显著下降(p<0.05),而对于胰岛功能差、胰岛素分 泌不足为主要表现的患者，egb治疗可以显著增加糖 负荷后的胰岛素分泌。以上说明egb的降糖作用可以 通过改善胰岛素抵抗和提高胰岛分泌功能来实现，在 胰岛功能显著下降时可以提高分泌功能，在胰岛素抵 抗明显时又可以通过各种途径改善胰岛素抵抗，见图 lo1.2.1保护b细胞，促进胰岛素分泌尽管1, 2型糖尿病的发病机制有所不同，但胰岛 b细胞功能障

12、碍和胰岛b细胞凋亡是导致1,2型糖尿 病胰岛素分泌不足的主要原因。1型糖尿病的b细胞 受损主要因自身免疫性破坏所致，而2型糖尿病的b 细胞破坏主要由糖毒性、脂毒性及胰淀素沉积引起的 炎症应激、氧化应激和内质网应激所致。图1中药银杏制剂(egb)干预糖代谢机制示意 图fig.l the possible mechanisms for glycometabolism improving properties of egb有多项研究证实egb可通过改善氧化应激、抑制 免疫反应等途径保护胰岛b细胞。奚涛等口给予四 氧囉噪糖尿病模型大鼠腹腔注射不同剂量egb761(2, 4, 8, 16 mg?kg-l

13、),每日1次，连续4周，对照组给 予腹腔注射等量生理盐水，发现egb761组血清和组 织中的脂质过氧化产物丙二醛(malonaldehyde, mda) 水平显著低于对照组(p<o.ol),而胰岛素水平高于 对照组(p8dt;0.01),说明egb761在一定程度上减少 了四氧吨喘诱导的氧化应激对b细胞的毒性作用，保 护了 b细胞功能。kudolo g b等18的临床研究也证明, 口服egb761 (120 mg?d-l)可显著降低2型糖尿病患 者血小板mda水平，改善氧化应激。除此之外，董丽 等19的研究发现腹腔注射egb (舒血宁注射液，8 mg?kg-l?d-l) 4周，可

14、显著增加胰岛素抵抗大鼠胰腺 组织抗凋亡蛋白bcl-2的表达、减少促凋亡蛋白bax 的表达，从而达到抑制b细胞凋亡的效果。egb不但可以保护胰岛b细胞，还可以直接促进 胰岛素分泌。vasseur m等17将四氧喘噪糖尿病小鼠 的离体胰腺组织置入含白果内酯的生理溶液中，发现 白果内酯能提高b细胞对血糖的敏感性。胰岛素分泌 受营养物质、神经递质和激素的调控。葡萄糖等营养 物质主要通过升高胞内的atp/adp比率，导致atp敏 感k+通道关闭、细胞膜去极化、ca2+内流这一途径增 加胰岛素的分泌，神经递质和部分激素通过其g蛋白 偶联受体，影响胞内三磷酸肌醇(inositol triphosphate,

15、 ip3)、二酰甘油(triacylglycerol, dag)、ca2+等第二 信使物质水平，主要通过蛋白激酶a(proteinkinase a, pka)> 蛋白激酶 c (proteinkinase c, pkc)等蛋白激 酶途径，调节胰岛素的分泌。choi s e等20啲研究显示egb761可通过增加ca2+i,随后激活钙调蛋白依赖 性蛋白激酶 ii (calmodulin-dependent protein kinase ii, camkli)和pka,起到促进大鼠胰岛b细胞分 泌胰岛素的作用，其药效呈剂量依赖性。1.2.2改善胰岛素抵抗肥胖导致的胰岛素抵抗(insulin r

16、esistance, ir) 是2型糖尿病的重要发病机制，肥胖可以通过内分泌、 炎症和细胞内在信号通路导致ir,其发生过程涉及到 多种物质、多条途径，大量文献均证实egb可通过不 同途径改善胰岛素抵抗。降低游离脂肪酸(ffa)水平高ffa血症 是引起ir的重要原因之一，其机制可能与下列因素相 关：降低靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力;抑制 肝脏骨骼肌的酪氨酸磷酸化及3-磷酸肌醇激酶的活性, 使胰岛素信号传导障碍;刺激胰岛素分泌，加重高胰岛 素血症。王敬等21给予高脂饮食胰岛素抵抗大鼠腹 腔注射egb (舒血宁注射液，8 mg?kg-l?d-l) 4周后， 发现与生理盐水组相比e

17、gb可以显著改善高脂诱导的 大鼠胰岛素抵抗状态，使ir大鼠血浆总胆固醇、甘油 节血脂及ffa代谢有关。夏瑾玮等22给予咼脂饮食胰 岛素抵抗模型大鼠银杏叶制剂(银杏总黄酮244%)酯及ffa水平下降，说明其改善ir的作用可能与调0.1 g?kg-l?d-l灌胃，治疗8周后,发现与安慰剂组相 比银杏叶制剂可显著改善ir大鼠的糖脂代谢，有效降 低ffa水平，提高胰岛素敏感性。升高脂联素、降低瘦素水平 脂联素(adiponectin, apn) 是由脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性蛋白，是一 种胰岛素增敏激素，可以改善胰岛素抵抗，抑制a- 肿瘤坏死因子(tumor necrosis fa

18、ctor-a , tnf- a )分 泌，并有调节内皮细胞分泌功能的作用。lims等 的研究发现，egb761 (100, 200 mg?kg-l?d-l)灌胃 6 周，可使自发性糖尿病模型大鼠血浆脂联素水平升高, 并可降低高敏c反应蛋白(high sensitivity c reactive protein, hscrp)水平，其作用呈剂量依赖性。瘦素(leptin, lp)由脂肪细胞分泌，可抑制b细胞分泌胰 岛素。瘦素抵抗引起ir的可能机制与下列因素相关: 高浓度瘦素的长期刺激可使b细胞的瘦素受体对瘦素 敏感性下降;生理浓度的瘦素可刺激糖原分解，增加肝 脏葡萄糖的输出，而瘦素水平增加可影响

19、神经元葡萄 糖转运体4 (glut-4)易位，下调glut-4,抑制葡萄糖 摄取，减弱组织对葡萄糖敏感性，从而加重ir23o 叶平胜等24给予糖尿病肾病患者胰岛素、依那普利 加银杏叶片(主要成分银杏总黄酮昔，每日2粒，每 日3次)治疗，对照组仅给予胰岛素、依那普利，干 预3个月后银杏叶片组患者胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，homa-ir)、tnf-a .瘦素、脂联素水平较治疗前均有 显著改善(p<0.05),且疗效显著优于单纯西药组(p<0.05)o抑制炎症因子激活

20、随着对糖尿病发病机 制研究的深入，糖尿病越来越被认为是一种与炎症反 应密切相关的疾病，炎症在ir的发生发展中起着重要 作用，炎症介导ir的机制主要包括以下2个方面：干 扰胰岛素受体信号转导系统造成ir、导致内皮功能异 常引起ir。炎症因子可通过多条途径引起ir：在慢性 炎症时，白细胞介素、c反应蛋白、tnf-a等炎症因 子抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化，使胰岛素的作用减 弱，加重 ir;c-jun 氨基末端激酶(jun n-terminal kinase, jnk)在ir中具有重要作用，tnf-a可激活jnk，增加丝氨酸307磷酸化而抑制胰岛素受体底物1 (insulinreceptorsubst

21、rate-1, irs-1),进一步抑制其下游的磷脂酰肌醇瓮激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,pi3k)、glut4的表达、合成、转位，使葡萄糖转运功能下降，导致ir；tnf-a ,jnk还可以抑制irs2磷酸化， 造成肝糖原合成减弱和肝糖输出增加，加剧ir;过氧化 物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor- 丫 , ppar- 丫)能增加肝 脏脂肪酶的活性,tnf-a能下调ppar- y的合成和作用，抑制ppar- 丫的基因表达，造成ir。egb对以上导致ir的多条途径均有调控作用。何春鑫25将

22、54例2型糖尿病患者随机分为常规治疗组 和常规治疗加银杏叶片(含egb 19.2 mg/片，每次2 片，每日3次口服)组，分别于治疗前及治疗4周后 取血，结果2组治疗后白介素-2 (il-2), il-6水平均明显降低(p<0.05), egb组较对照组il-2, il-6水平更低，il4水平在各组间无明显差异。以上表明egb 可通过抑制炎性反应治疗糖尿病。lim s等8发现egb761 (100, 200 mg?kg-l?d-l)灌胃 6 周，可以使自发性糖尿病模型大鼠血糖及hscrp水平下降。王敬 等2627对ir大鼠行egb (舒血宁注射液)8mg?kg-l?d-l腹腔注射

23、4周，发现其在一定程度上降低t tnf-a和ffa (p<0.05),升高了脂联素水平疗效与罗格列酮相近，还发现高脂饮食喂养的大鼠脂肪组织ppar- 丫蛋白和mrna的表达出 现不同程度下降，而egb (舒血宁注射液)8mg?kg-l?d-l腹腔注射治疗4周可以使脂肪组织下降 的ppar- 丫表达增加，且呈现出一定的剂量依赖性。激活葡萄糖转运体4葡萄糖转运体(glucose transporter, glut),主要有 glut1 和 glut4 2种，是骨骼肌细胞中主要的葡萄糖转运载体，它所 介导的葡萄糖转运是骨骼肌糖代谢的主要限速步骤， glut4紊乱可导致骨骼

24、肌对葡萄糖的摄取、利用减少, 而骨骼肌是消耗葡萄糖的主要组织，glut4紊乱是糖 尿病发病的重要原因。胰岛素与受体结合后，激活胰 岛素受体底物，进一步顺序活化其下游的pi3k, pip3, pkb (protein kinase b),蛋白激酶b在胰岛素刺激 glut4转位中起直接的作用，磷酸化的pkb能刺激葡 萄糖的摄取和glut4的合成、分泌及向细胞膜的靠近、 融合。针对以上glut4活化通路，egb可通过多个环节 对其发挥作用，包括刺激irs基因转录表达、上调pkb 蛋白及mrna表达及增加glut4表达、合成、转位等。 zhou l等13用10 mg?l-l的egb(含24%的黄酮醇昔

25、, 6%的银杏内酯及小于1 ppm的银杏酸)干预成人肝细 胞，36 h后检测细胞培养液中葡萄糖浓度，发现egb 可抑制肝细胞的糖摄取，改善胰岛素抵抗所致的糖耐 量减低。经过分析基因表达，发现egb主要通过刺激 irs-2基因的转录发挥作用。宋光耀等30用高脂喂养 建立ir大鼠模型，分别给予低、中、高剂量(4, 8, 12 mg?kg-l?d-l)的egb (舒血宁注射液)腹腔注射干预4周，以罗格列酮为阳性对照。结果发现egb可以 明显改善ir状态，并可以上调骨骼肌pkb蛋白及mrna表达，使骨骼肌摄取葡萄糖的能力增强。王敬等28 量（4, 8, 12 mg?kg-l?d-l）的egb （舒血宁

26、注射液）给予高脂饮食所诱导的胰岛素抵抗大鼠低、中、高剂腹腔注射治疗，发现egb干预4周，可不同程度地降 低总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰岛素，同 时骨骼肌glut4表达上调，中、高剂量银杏叶提取物 对上述指标的改善更加明显，优于低剂量组。li x等29 发现egb （舒血宁注射液，8mg?kg-l?d-l）腹腔注射 8周，可显著改善stz糖尿病大鼠模型高血糖、高胰 岛素状态，增强膈肌glut4基因表达，促进膈肌对葡 萄糖的摄取和利用。因此，银杏叶提取物能够改善高 脂饮食诱导的胰岛素抵抗状态，其胰岛素增敏机制与 增加骨骼肌glut4的表达有关。 1.2.3其他除上述作用机制外，egb还可通

27、过抑制q糖昔酶活性从而减少糖类吸收。q 糖昔酶家族包括淀粉酶、 蔗糖酶等，它们可以从淀粉、麦芽糖等碳水化合物上 切下葡萄糖，为小肠所吸收。尚禹东等31发现用高、 中、低剂量（10, 5, 2.5g?l-l） egb （银杏叶醇提物, 主要有效成分为黄酮类、内酯类化合物等）分别体外 孵育小肠酶液20 min、体外孵育离体小肠1 h,均能显 著抑制大鼠小肠a 淀粉酶及蔗糖酶体外活性，其作用 机制为反竞争性抑制。egb还可通过肝细胞色素p450 影响其他降糖药的作用o sugiyama t等32给大鼠进食含0.1%egb（含24.9%的黄酮及10.6%的总帖类化合物） 的饲料预处理5 d,可通过影响

28、老龄大鼠的肝细胞色素p450而使甲苯磺丁服作用增强，但同时也增加了其致 低血糖风险。由上可知，银杏制剂可以从多个靶点， 多途径发挥降糖作用，但其所含成分复杂，作用机制 仍需进一步明确。2中药银杏制剂对糖尿病并发症的干预效应及机 2.1糖尿病心肌病变糖尿病性心肌病变是糖尿病患者因心脏病死亡的重要原因oschneider r等33的研究显示，采用egb761（100 mg?kg-l?d-l）灌胃，预处理3个月可显著减轻糖尿病大鼠心肌病缺血再灌注损伤，其可能机制为升 高心肌组织内超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,sod）活性，降低一氧化氮合酶（nitricoxide synt

29、hase,nos） 诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, inos）活性，保护心肌超微结构。welt k 等34研究发现dm大鼠心肌微血管对急性缺氧的耐 受程度明显低于正常大鼠，可出现毛细血管扩张、内 皮细胞肿胀、溶酶体数目增加、线粒体结构改变，egb761 (100 mg?kg-l?d-l)灌胃治疗4个月可以改 善上述改变，可能与egb抗脂质过氧化和降低no水 平有关;同时研究35发现egb761 (100 mg?kg-l?d-l)灌胃治疗4个月，可显著减少stz糖尿病大鼠心脏iii, iv, vi型胶原的表达，改善间质纤维化，减少内皮细 胞及

30、肌肉基底膜增厚。2.2糖尿病血管病变糖尿病血管病变是糖尿病的最常见并发症之一。它是多种因素如血脂异常、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products, ages)> 氧化应激 等综合作用的结果。蛋白质与葡萄糖发生非酶促糖基 化可形成一系列不可逆的ages, ages和蛋白质发生交联、沉积，进而引起动脉粥样硬化等一系列病理生 理改变，单核细胞黏附内皮细胞又是动脉粥样硬化的 始动因素。杜精睛等36应用stz糖尿病大鼠模型，分析高、低剂量(200, 100 mg?kg-l?d-l) egb (银杏总黄酮三40%)对ages的影响。结果显示灌胃给药6 周后，高

31、剂量egb (200 mg?kg-l)组ages含量明 显低于对照组，且呈剂量依赖性，说明egb可减轻血 管内皮细胞的损伤，改善糖尿病血管病变。egb可通过多种途径抑制单核细胞黏附血管内皮 细胞，tsai h y 等37发现以 100 mg?l-l 的 egb761 作 用于人主动脉内皮细胞18 h,可通过蛋白激酶b/内皮 型一氧化氮合酶及r8/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, mapk)途径提高 i型血红素氧合酶表达从而缓解高血糖引起的内皮细 胞黏附;chen等38发现egb可抑制人血管内皮细胞炎 症反应，其作用机理为通过抑制il-6激活

32、，使血清可 溶性细胞间黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1, icam-1)水平下降，从而抑制单核细胞 黏附内皮细胞。lim s8发现egb761 (100, 200 mg?kg-l?d-l)灌胃6周，均可以使自发性糖尿病模型 大鼠血管内中膜比例、血管平滑肌细胞增生下降，并 可减少单核细胞黏附、降低细胞间黏附分子-1/血管细 胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1, vcam-1)比例、抑制血管平滑肌细胞迁移，从而达到 抑制动脉粥样硬化的作用效果，其疗效呈浓度依赖性。2.3糖尿病肾病糖尿病肾病是是导致肾功能衰

33、竭的重要原因，其 是在代谢紊乱与血流动力学基础上，以高糖诱导的各 种炎性因子、血管活性物质综合作用的结果，其中氧 化应激在其发生、发展中起重要作用。糖脂代谢紊乱 可引起肾小球基膜胶原堆积和肾小球基膜增厚，糖尿 病肾病早期可见肾脏体积增大，晚期肾脏多纤维增生、 体积减小。egb可通过多种途径保护肾脏39,银杏黄酮昔可 使肾组织基质金属蛋白酶-3 (matrix metalloproteinase-3, mmp-3)表达上调，增加细胞 外基质的降解，同时抑制i型纤溶酶原激活物抑制因 子(plasmi no gen activator inhibitor-1, pai-1)白勺表达， 起到对肾脏的保

34、护作用;egb能使血清及肾组织中sod 及谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, gshpx) 活性升高、age及其受体40水平下降，改善氧化应激， 同时可以提高mmp-212> mmp-9>细胞外基质金属 蛋 白酶诱导物(extracellular matrix metalloproteinase inducer, emmprin) 41俵达，降低金属蛋白酶组织 扌卬希u因子-2 (tissue inhibitors of metalloproteinase-2, timp-2). iv型胶原、层黏连蛋白、结缔组织生长因子 (connective ti

35、ssue growth factor, ctgf)及转化生长 因子-bl (transforming growth factor- b 1, tgf- bl) mrna水平，使早期糖尿病肾病患者血清icam-1和 vcam-1下降42,改善糖尿病所致的肾小球、毛细血 管襟及肾小囊腔体积增大43,改善基底膜增厚及基 质增生，减少实验大鼠尿蛋白排泄，减轻肾功能损害； 还可以抑制肾组织中核因子-k b (nuclear factor- k b,nf-kb)的活化并进而抑制过强的炎症反应，从而减 轻肾脏的病理损害。zhang l等44对egb治疗早期糖尿病肾病患者的疗效的系统评价指出，egb治 疗早期

36、糖尿病肾病具有很好的前景，对尿白蛋白排泄 率基线较高的患者尤其有优势，但目前对其安全性仍 没有确切的数据，其作用仍缺乏大规模临床随机双盲 对照试验来证实。2.4糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变是以糖代谢紊乱为基础，合 并多因素共同作用的结果。其中由微血管受损及血液 动力学异常造成的神经组织缺血缺氧，以及多元醇通 路代谢活跃、组织氧化代谢增加致神经组织损害是主 要原因。曹辉等45将96例糖尿病周围神经病变患者 随机分成2组，治疗组给予egb 360 mg?d-l,分次口 服，对照组给咲喃硫胺75 mg?d-l,分次口服，疗程8 周。经治疗后治疗组主观神经症状恢复总有效率 70.8%,对照组有

37、效率为18.8%;膝、跟腱反射治疗组 54.8%有不同程度改善，对照组较前改善者仅6.1%,两者比较均有显著性差异(p<0.001);神经电生理 变化，治疗组显著优于对照组(p<0.001),证实了 egb在治疗糖尿病周围神经病变中的作用显著疗效。egb可通过其抗氧化活性提高抗氧化酶及过氧化氢酶 水平46,改善糖尿病所致的慢轴突运输紊乱及神经 内膜微脉管系统异常47,抑制氧化应激，缓解神经 痛。2.5糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, dr)作 为糖尿病患者致盲的重要原因，严重威胁患者生活质 量。dr的主要病理表现为微血管病

38、变，其发病机制为 高糖血症和缺氧引起的生物化学、超微结构及血液异 常。微血管病变表现为周细胞凋亡、基底膜增厚，内 皮细胞破坏、视网膜毛细血管瘤形成。egb可通过多种途径来改善糖尿病视网膜病变。egb可改善糖尿病视网膜病变患者的视网膜毛细血管 和神经细胞凋亡，李才锐等48用含0.3 mg?g-legb(主 要成分为银杏黄酮昔、银杏内酯和白果内酯等)的饲 料喂养自发性糖尿病小鼠，分别于治疗的0, 4, 12 周观察视网膜血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, vegf)蛋白表达及视网膜超微结构， 发现与对照组相比egb治疗组小鼠视网膜vegf表达

39、下降，视网膜内皮细胞、神经节细胞凋亡明显减轻， 其疗效呈时间依赖性。银杏叶制剂对视网膜神经细胞 的保护作用可能与其调节凋亡促进及抑制基因表达有 关,何晓静等49啲研究显示给予stz糖尿病大鼠不同 剂量(20, 50, 100, 200 mg?kg-l?d-l )银杏叶总黄 酮灌胃，共4周，发现各治疗组视网膜血管和神经细 胞bax和bcl-2基因的表达水平均显著低于模型组，且 其疗效呈一定的浓度依赖性。egb除可以抑制糖尿病 视网膜病变患者视网膜细胞凋亡外，还可以抑制人晶 状体上皮细胞凋亡，其保护作用与抑制氧化应激、降 低bax/bcl-2比例及细胞凋亡蛋白酶-3活性有关50。egb可以通过改善

40、血液流变学因素而起到对糖尿 病视网膜病变的保护作用。huang s y等51给予25名 t2dm患者口服egb761 240 mg?d-l治疗3个月,发现 治疗后受试者血黏度、纤维蛋白原水平显著下降，红 细胞变形性增加，视网膜毛细血管血流速度显著增快。3问题与展望中药银杏制剂在国内外用于心脑血管疾病的临床 应用已有数十年，其疗效确切、副作用小，具有良好 的发展前景。2型糖尿病是冠心病、中风等心脑血管 疾病的“等危症”，因此控制糖尿病的大面积蔓延对降 低心脑血管疾病的发病率及死亡率具有重大意义。中 药银杏制剂在糖尿病治疗中已经有了初步的研究与应 用，但目前仍存以下一些问题值得深入研究：虽然 目前

41、中药银杏制剂(银杏酮酯)在临床糖尿病并发症 的治疗中已经有了较为广泛的应用，但其对糖尿病本 身的糖代谢紊乱的干预效应及其机制尚不明确，虽然 近几年来的多项研究证实银杏酮酯可以通过改善胰岛 功能、胰岛素抵抗而起到调节血糖的作用，但此类研 究数据多来源于动物实验，目前仍缺乏高质量的随机 对照的临床试验数据的支持。中药银杏制剂对糖尿 病及其并发症的治疗作用是通过多个靶点实现的，作 用机制复杂且不明确，egb中所含化学成分较多，不 同成分对血糖的调节作用相差很大甚至相反，因此应 进一步明确其活性成分，剔除无效和起反作用的成分 以进一步提高疗效，减少副作用。目前主要从胰岛 b细胞及胰岛素的角度探讨egb

42、对糖尿病的治疗作用, 而在糖尿病发病机制中，胰高血糖素作为主要的升糖 激素，其作用越来越被重视，中药银杏制剂对胰高血 糖素水平的干预效应仍待进一步阐明。胰岛素抵抗 是糖尿病与心血管疾病发病的共同土壤，中药银杏制 剂对胰岛素抵抗具有一定的改善作用，那么其对合并 2型糖尿病的心脑血管疾病的治疗有何优势 值得对 其效应及机制进行深入研究。中药银杏制剂对不同 胰岛功能、不同胰岛素抵抗状态以及不同糖耐量水平 的受试者作用效果并不一致，其对糖尿病及其并发症 的治疗是以预防作用为主，还是治疗作用为主，或是 两者兼有，仍需大规模临床试验的验证。egb与口服降糖药或胰岛素的协同作用的效果如何？机制如何? 未来对

43、以上这些问题的深入研究将对系统阐明中药银 杏制剂的糖尿病治疗及心脑血管保护机制具有重要意 义，也为其临床扩大应用提供更为坚实的证据。1 xu y, wang l, he j, et al. prevalence and control of diabetes in chinese adultsj. jama, 2013, 310 (9)： 948.2 chan p c, xia q， fu p p. ginkgo biloba leaveextract： biological, medicinal， and toxicological effects j. j environ sci heal

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46、155/2013/162724.8 lim s, yoon j w, kang s m, et al. egb761,a ginkgo biloba extract, is effective against atherosclerosis in vitro, and in a rat model of type 2 diabetesj. plosone, 2011,6 (6)：e20301 9 唐嘉航，叶希韵，刘江，等.银杏叶总黄酮对 胰岛素抵抗大鼠糖脂代谢和肝功能的影响j.上海交 通大学学报：医学版，2009, 29 (2)： 150.10 李旭升，黄斌伦，陈国荣，等.银杏叶提取物 对糖尿

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