解热镇痛药(8版)

1、第二十章第二十章解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs目的要求：目的要求： 掌握：解热镇痛药抗炎药的共性。阿司匹林掌握：解热镇痛药抗炎药的共性。阿司匹林的体内过程、药理作用、临床应用、不良反的体内过程、药理作用、临床应用、不良反应。应。苯胺类的药理作用、临床应用、不良反苯胺类的药理作用、临床应用、不良反应。应。 熟悉：熟悉：解热镇痛抗炎药的分类；非选择性环解热镇痛抗炎药的分类；非选择性环氧酶抑制药与选择性环氧酶氧酶抑制药与选择性环氧酶-2抑制药在药效抑制药在药效学上的相似性和差异性。学上的相似性和差异性。

2、了解：了解：其它解热镇痛抗炎药的作用、用途和其它解热镇痛抗炎药的作用、用途和不良反应。不良反应。第一节第一节 概概 述述 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 （ Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs） 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（non-steroidal anti- inflammatory drugs,NSAIDs） 共同的作用基础共同的作用基础 抑制前列腺素合成抑制前列腺素合成 （prostaglandins,PGs） 作用机制：作用机制：抑制环氧酶抑制环氧酶 （cyclo-oxygenase，COX）1750年年：柳树皮柳树皮治疗治

3、疗“发热发热”取得成功，取得成功，柳树皮苦味苷柳树皮苦味苷名为名为“水杨水杨苷苷” 1838年年：从水杨苷制成从水杨苷制成水杨酸水杨酸 1860年年：用酚合成水杨酸用酚合成水杨酸 1875年年：水杨酸钠水杨酸钠成功用于治疗风湿热成功用于治疗风湿热 1899年年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市阿司匹林（乙酰水杨酸）上市 20世纪世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、吲哚类：全人工合成时代。吡唑酮类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世和丙酸类解热镇痛药相继问世 。 近年来近年来：选择性环氧酶：选择性环氧酶-2抑制剂抑制剂（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX

4、-2 抑制剂）的发展，将本类药抑制剂）的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。物的研究推向了一个新的高潮。（结构型）（结构型）（诱导型）（诱导型）COX-3（见后）（见后）COX-3：（：（ 固有表达模式）固有表达模式） 是是COX-1的遗传变异的遗传变异 与与COX-2和和COX-1不同，不同，COX-3不产生致不产生致炎性炎性PGs，而产生抗炎性，而产生抗炎性PGs，在痛疼中扮，在痛疼中扮演重要角色演重要角色,有抑制炎症的特殊作用有抑制炎症的特殊作用 发现它在人体心脏和大脑中的表达水平最发现它在人体心脏和大脑中的表达水平最高高（COX）共同的药理作用与机制共同的药理作用与机制1.解热作

5、用：解热作用：降低发热病人体温降低发热病人体温2.镇痛作用：镇痛作用：中等中等3.抗炎和抗风湿作用抗炎和抗风湿作用4.其他：其他：（新进展）（新进展）抗抗BPC聚集聚集抗肿瘤：抗肿瘤：预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化等预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化等l抑制抑制PGs产生；产生；l激活激活caspase-3和和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖及抗新生血管形成等。细胞增殖及抗新生血管形成等。半胱氨酸半胱氨酸蛋白酶蛋白酶战栗战栗肌紧张肌紧张肌肉运动肌肉运动内分泌腺活动内分泌腺活动基础代谢基础代谢糖类糖类蛋白蛋白脂类脂类不感蒸发不感蒸发出汗出汗

6、皮肤血流皮肤血流体表面积体表面积换衣着换衣着环境条件环境条件传导、辐射传导、辐射蒸发蒸发3637383935产热产热散热散热下丘脑的体下丘脑的体温调节中枢：温调节中枢：产热、散热产热、散热平衡，达到平衡，达到体温恒定。体温恒定。调定点学说调定点学说人类的水分由机体蒸发，人类的水分由机体蒸发，除发汗外，还可以由皮肤除发汗外，还可以由皮肤和呼吸道粘膜进行，后两和呼吸道粘膜进行，后两者称为不感蒸发。者称为不感蒸发。 一、解热作用一、解热作用外外热热原原病原体病原体内毒素内毒素组织损伤组织损伤中性粒细胞中性粒细胞或其它细胞或其它细胞内热原内热原下丘脑视前区下丘脑视前区前列腺素前列腺素PG体温调节中枢体

7、温调节中枢（IL-1、IFN）冷敏冷敏NCNC敏感性敏感性热敏热敏NCNC敏感性敏感性散热散热产热产热发发 热热解热作用机理解热作用机理氯丙嗪与乙酰水杨酸降温作用比较氯丙嗪与乙酰水杨酸降温作用比较氯丙嗪氯丙嗪乙酰水杨酸乙酰水杨酸作用部位作用部位体温调节中枢体温调节中枢体温调节中枢体温调节中枢作用机制作用机制抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢抑制抑制PGsPGs的合成和的合成和释放释放降温方式降温方式减少产热为主，兼减少产热为主，兼散热散热散热为主散热为主与环境的关系与环境的关系有关有关无关无关对正常人对正常人有作用有作用无作用无作用 组织损伤、炎症或过敏组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放

8、化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽组织胺、缓激肽 PGs 解热镇痛药解热镇痛药 （PGE1、PGE2、PGF2） 感觉神经末梢感觉神经末梢 致痛致痛痛觉增敏痛觉增敏致痛致痛（）镇痛作用机制镇痛作用机制二、镇痛作用二、镇痛作用解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较 镇痛药镇痛药解热镇痛药解热镇痛药作用部位作用部位中枢中枢外周（主）外周（主）作用机制作用机制激动阿片受体激动阿片受体抑制抑制PG合成酶合成酶（环加氧酶，（环加氧酶，COX）镇痛特点镇痛特点强大，伴有镇静作强大，伴有镇静作用及欣快感用及欣快感中等强度，无镇静作用中等强度，无镇静作用及欣快感及欣快感适应症适应症用其

9、他药无效的急用其他药无效的急性锐痛性锐痛慢性钝痛慢性钝痛不良反应不良反应易成瘾，抑制呼吸易成瘾，抑制呼吸无成瘾性及呼吸抑制无成瘾性及呼吸抑制 协同作用协同作用（）抗炎作用机制抗炎作用机制三、抗炎作用三、抗炎作用常见不良反应常见不良反应1胃肠道反应：最常见胃肠道反应：最常见 p.o直接刺激胃肠黏膜、刺激直接刺激胃肠黏膜、刺激CTZ 抑制胃抑制胃COX-1胃粘膜血流胃粘膜血流粘膜局部缺血坏死粘膜局部缺血坏死 PGs（主为（主为PGE2）合成）合成 胃黏膜屏障的防御保护胃黏膜屏障的防御保护功能功能2皮肤反应：是第二大常见不良反应皮肤反应：是第二大常见不良反应 少数患者可出现为荨麻疹和剥脱性皮炎、光敏

10、等皮少数患者可出现为荨麻疹和剥脱性皮炎、光敏等皮肤黏膜过敏反应，罕见过敏性休克和肤黏膜过敏反应，罕见过敏性休克和“aspirin性哮性哮喘喘”。哮喘的发生与。哮喘的发生与PGE合成合成有关有关。PGE2抑制胃酸分泌，对抑制胃酸分泌，对胃肠黏膜有保护作用胃肠黏膜有保护作用PGE对对“支平支平”有松弛作用有松弛作用,并能对抗组胺所致的并能对抗组胺所致的“支平支平”收缩。收缩。COX的抑制使脂氧酶活性相对的抑制使脂氧酶活性相对AA生成的生成的LTs等代谢产物等代谢产物。（COX）3肾损害：肾损害： PGE2、PGI2合成合成肾血管收缩、肾血肾血管收缩、肾血流流、肾小球滤过率、肾小球滤过率缺血性肾损害

11、，缺血性肾损害，水钠潴留和高血钾。水钠潴留和高血钾。 长期用药长期用药“镇痛药性肾病镇痛药性肾病” 慢性肾慢性肾病和肾乳头坏死。临床常见的表现为慢病和肾乳头坏死。临床常见的表现为慢性肾功衰、高血压和贫血。性肾功衰、高血压和贫血。如苯胺类如苯胺类4肝损伤：肝损伤：发生率较低发生率较低5. 心血管系统反应：老年人应加注意心血管系统反应：老年人应加注意选择性选择性 COX-2抑制药的胃肠反应明显减抑制药的胃肠反应明显减少，但长期大量应用可引起心血管反应，少，但长期大量应用可引起心血管反应，如心律不齐，如心律不齐，Bp，心悸等，心悸等本类药使本类药使PGs合成合成及抗利尿和缩血管作及抗利尿和缩血管作用

12、，对血压影响较大用，对血压影响较大 Bp影响影响受体阻断药的作用，可能是下调基受体阻断药的作用，可能是下调基础血浆肾素活性而影响其作用础血浆肾素活性而影响其作用 6血液系统反应：凝血障碍血液系统反应：凝血障碍 本类药几乎都可以抑制本类药几乎都可以抑制BPC聚集，聚集， 延长出血时间，延长出血时间， aspirin可致不可逆反应。如再障、粒细胞缺乏等，可致不可逆反应。如再障、粒细胞缺乏等，机制未明，可能是变态反应机制未明，可能是变态反应7. 其他不良反应：其他不良反应： 本类药都有本类药都有CNS反应反应 u 为了降低本类药的不良反应，临床采取多种措施：为了降低本类药的不良反应，临床采取多种措施

13、：l 如如aspirin的衍生物的衍生物NO-aspirin具有良好的抗炎和抗具有良好的抗炎和抗血栓作用，胃肠反应明显减少血栓作用，胃肠反应明显减少有望成为抗风湿、类有望成为抗风湿、类风湿的理想药风湿的理想药第二节第二节非选择性环氧合酶抑制药非选择性环氧合酶抑制药阿司匹林（阿司匹林（aspirin）（乙酰水杨酸，（乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid体内过程：体内过程： p.o吸收迅速吸收迅速 被酯酶水解为水杨酸，肝对水杨酸的代谢能被酯酶水解为水杨酸，肝对水杨酸的代谢能力有限力有限 小剂量小剂量 一级动力学消除一级动力学消除 , t1/22-3h 大剂量大剂量 零级动力学消除零

14、级动力学消除, t1/215-30h 尿液尿液pH值可影响水杨酸的排泄速度值可影响水杨酸的排泄速度药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.解热、镇痛：治疗量解热、镇痛：治疗量2.抗炎、抗风湿：大剂量抗炎、抗风湿：大剂量3.影响影响BPC功能：功能： 1）小剂量小剂量抗抗BPC聚集、抗血栓形成聚集、抗血栓形成 2）高浓度可促进血栓形成）高浓度可促进血栓形成 3）小剂量治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房）小剂量治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。的血栓形成。其能与其能与COX活性部分活性部分丝氨酸发生不可逆的乙丝氨酸发生

15、不可逆的乙酰化反应酰化反应酶失活酶失活抑抑制制AA的代谢的代谢减少减少BPC中中TXA2的产生的产生高浓度高浓度低浓度低浓度（COX）膜磷脂膜磷脂PLA2花生四烯酸花生四烯酸大剂量大剂量抑制血管抑制血管壁内的壁内的COXTXA2PGI2 扩张血管扩张血管 抑制血小板聚集抑制血小板聚集收缩血管收缩血管促进血小板聚集促进血小板聚集 小剂量小剂量抑制血小板抑制血小板内的抑制内的抑制COXCOX在不同组织中对阿斯匹林敏感性不同在不同组织中对阿斯匹林敏感性不同血小板内的血小板内的COX对阿司匹林更为敏感对阿司匹林更为敏感aspirinaspirin推动阿司匹林广泛使用，从我做起推动阿司匹林广泛使用，从我

16、做起1985年美国卫生部部长年美国卫生部部长 玛格丽特玛格丽特.赫克勒赫克勒“我做到了，你呢？我做到了，你呢？” “一天一片一天一片阿司匹林，阿司匹林，可以提高美可以提高美国人民的素国人民的素质质”4.其它：其它： 儿科用于治疗皮肤粘膜儿科用于治疗皮肤粘膜 淋巴结综合征（川崎病）淋巴结综合征（川崎病） 本品可抗炎、抗本品可抗炎、抗BPC聚集、退热等聚集、退热等 降低结肠癌风险降低结肠癌风险（长期规律服用）（长期规律服用） 胆道蛔虫症胆道蛔虫症以全身血管炎性病变为主以全身血管炎性病变为主的急性发热性出疹性小儿的急性发热性出疹性小儿疾病，可致严重的心血管疾病，可致严重的心血管病变。目前认为是免疫介

17、病变。目前认为是免疫介导的血管炎。导的血管炎。l预防和延缓阿尔茨海默病预防和延缓阿尔茨海默病（新进展）（新进展） 可能通过可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应抑制与老年斑形成有关的炎症反应，如抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而如抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。流行病学的研究提示，延缓老年痴呆的发病。流行病学的研究提示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老年人经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老年人患患AD和认知障碍的危险性明显降低。和认知障碍的危险性明显降低。 小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆症恶化，可以减缓老年痴呆症恶化，这是因为这是因为阿司匹林具有增加脑

18、血流量、防止阿司匹林具有增加脑血流量、防止血液凝固的作用。血液凝固的作用。 3232 19:1019:10不良反应不良反应 1.胃肠道反应：胃肠道反应： p.c服药、同服抗酸药可减轻服药、同服抗酸药可减轻2.凝血障碍：凝血障碍：Vit.K防治防治3.水杨酸反应：水杨酸反应： 抢救措施：抢救措施：1）停药）停药 2）静滴）静滴NaHCO34.4.过敏反应：过敏反应： “阿司匹林性哮喘阿司匹林性哮喘” 机制：机制：与其抑制与其抑制PG合成有关合成有关,而不是而不是以抗原以抗原-抗体反应为基础的抗体反应为基础的过敏反应过敏反应。因。因PG合成受合成受阻，而由阻，而由AA生成的生成的LTs等代谢产物等

19、代谢产物内源内源性支气管收缩物质占优势性支气管收缩物质占优势支气管痉挛，诱支气管痉挛，诱发哮喘。发哮喘。 治疗：用肾上腺素治疗无效治疗：用肾上腺素治疗无效 用抗组胺药和糖皮质激素治疗用抗组胺药和糖皮质激素治疗5.5.瑞夷综合征瑞夷综合征(Reyes syndrome):(Reyes syndrome): 表现：肝衰、脑病表现：肝衰、脑病 病毒感染伴发热的儿童或青少年不宜用。病毒感染伴发热的儿童或青少年不宜用。6.6.对肾脏的影响：对肾脏的影响：机制未明机制未明 水肿、间质性肾炎、肾病综合症、肾衰等水肿、间质性肾炎、肾病综合症、肾衰等苯苯 胺胺 类类l非那西丁（非那西丁（phenacetin）l

20、对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚醋氨酚，paracetamol，扑热息痛），扑热息痛）作用：作用：解热、镇痛作用较强解热、镇痛作用较强 抗炎、抗风湿作用很弱抗炎、抗风湿作用很弱应用：应用：感冒发热、神经肌肉痛感冒发热、神经肌肉痛 及对阿司匹林不能耐受或过敏患者及对阿司匹林不能耐受或过敏患者不良反应：不良反应：过敏反应、肾毒性、肝毒性过敏反应、肾毒性、肝毒性近年新发现近年新发现 扑热息痛扑热息痛（ paracetamol ）作用于）作用于CNS，抑制，抑制CNS产生的产生的COX-3，外周作用不明显，外周作用不明显 其其对对COX-3的抑制作用明显强于的抑制作用明显

21、强于COX-1和和COX-2，但但COX-3似乎并不是似乎并不是其其唯一的靶目标唯一的靶目标治疗量的治疗量的paracetamol在达到在达到Css（100mmol/L）时，）时，只有只有COX-3受到抑制。因此，中枢和脊髓的受到抑制。因此，中枢和脊髓的COX-3受到抑制，可能是长期以来人们寻找的受到抑制，可能是长期以来人们寻找的paracetamol的的作用机制作用机制 39 19:10药药 物物 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 ( (阿司匹林）阿司匹林） 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 （扑热息痛）（扑热息痛） 解热作用解热作用 + + + + 镇痛作用镇痛作用+ + + + 抗炎抗炎/ /风湿风湿+ +

22、 - - 临床应用临床应用类风湿性关节炎类风湿性关节炎 解热镇痛解热镇痛发热、慢性钝痛发热、慢性钝痛 风湿热、脑血栓风湿热、脑血栓 不良反应不良反应胃肠道、凝血障碍胃肠道、凝血障碍等等皮疹、肾毒性、中皮疹、肾毒性、中毒致肝坏死毒致肝坏死 常用解热镇痛抗炎药比较（常用解热镇痛抗炎药比较（1） 吡唑酮类吡唑酮类l保泰松（保泰松（phenylbutazone，布他酮），布他酮）l羟布宗（羟布宗（oxyphenbutazone，羟基保泰松），羟基保泰松）作用：作用： 抗炎、抗风湿作用强而解热镇痛作用弱抗炎、抗风湿作用强而解热镇痛作用弱应用：应用： 风湿及类风湿关节炎，强直性脊柱炎风湿及类风湿关节炎，强

23、直性脊柱炎其它有机酸类其它有机酸类l吲哚美辛（吲哚美辛（indomethacin，消炎痛），消炎痛）作用：作用：抗炎作用较阿司匹林强抗炎作用较阿司匹林强10-40倍，对炎性倍，对炎性疼痛有明显镇痛效果疼痛有明显镇痛效果应用：应用： 1.急性风湿及类风湿关节炎急性风湿及类风湿关节炎 2.强直性、急性痛风性、骨关节炎强直性、急性痛风性、骨关节炎 3.恶性肿瘤所致发热及其它难以控制恶性肿瘤所致发热及其它难以控制 的发热的发热药药 物物 保保 泰泰 松松 （布他酮）（布他酮） 吲哚美辛吲哚美辛 （消炎痛）（消炎痛） 解热作用解热作用 + + + + 镇痛作用镇痛作用+ + + + 抗炎抗炎/ /风湿风

24、湿+ + + + 临床应用临床应用急性风湿性及类急性风湿性及类 其他药不能耐受其他药不能耐受风湿性关节炎、风湿性关节炎、 或疗效不显著者或疗效不显著者强直性脊柱炎强直性脊柱炎 癌性发热癌性发热 不良反应不良反应不良反应较多，不良反应较多，胃出血（偶发）胃出血（偶发） 已少用已少用过敏反应过敏反应 常用解热镇痛抗炎药比较（常用解热镇痛抗炎药比较（2 2） l布洛芬（布洛芬（brufen，ibuprofen,异丁苯丙酸）异丁苯丙酸）作用：作用：具有解热、镇痛、抗风湿作用具有解热、镇痛、抗风湿作用应用：应用： 治疗风湿性及类风湿性关节炎治疗风湿性及类风湿性关节炎, ,疗效低于疗效低于阿斯匹林但胃肠道

25、反应较轻阿斯匹林但胃肠道反应较轻 布洛芬缓释胶囊布洛芬缓释胶囊芬必得芬必得l吡罗昔康吡罗昔康 (piroxicam，炎痛喜康，炎痛喜康 ) 抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。患者耐受好。优点：优点：血浆半衰期长、用药血浆半衰期长、用药量小量小 。l美洛昔康（美洛昔康（meloxicam） 选择性抑制选择性抑制COX-2活性活性 COX-1 10倍倍第三节第三节选择性环氧合酶选择性环氧合酶-2的的特异性抑制药特异性抑制药l由于环氧化酶由于环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂对）特异性抑制剂对BPC没有作用，所以不能替代阿司匹林来预防没有作用，所以不能替代阿司匹林来预防心血管疾病。心血管疾病。 l塞来昔布（塞来昔布（celecoxib，西乐葆），西乐葆） 1998年年12月美国月美国FDA批准正式上市批准正式上市 2001年年1月月SFDA批准，正式在中国上市批准，正式在中国上市 高度选择性高度选择性COX-2抑制剂抑制剂 用于类风湿性关节炎（用于类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎）、骨关节炎（OA）的急慢性治疗等）的急慢性治疗等 不良反应发生率低不良反应发生率低 （ 100200 mg bid 共共12周，周， 溃疡发生率溃疡发生率4%6%、萘普生为、萘普生为26）lSFDA：中