小肝癌术后早期复发转移临床危险因素分析

1、小肝癌术后早期复发转移临床危险因素分析仲杨i,刘景丰i,黄尧i,黄新辉i,王先明i,曾金华i,曾永毅i【摘要】 目的：探讨原发性小肝癌术后早期复发转移的危险因素，为预测 和预防小肝癌术后早期复发转移提供理论依据。方法:冋顾性分析2008年2011 年行根治性切除的单发r直径w5cm的小肝癌患者屮术后早期复发传移和晚期 复发转移的临床病理特征，用单因素和多因素分析小肝癌早期复发转移的危险因 索。结果：单因索分析显示小肝癌术后早期复发组和晚期复发组间肿瘤冇无包膜 (p= 0.027)、术后tbil峰值(p= 0.034)、镜下脉管癌栓(* 0.036)有显著性差异； 多因素分析提示肿瘤有无包膜是小

2、肝癌术后早期复发的独立危险因素。结论：小 肝癌复发时间可能与肿瘤有无包膜，术后tbil峰值和镜下脉管癌栓等因素冇关， 而肿瘤有无包膜是小肝癌术后早期复发的独立危险因素，需加强此类患者术后的 监测，并进行提前干预。【关键词】肝细胞癌；复发；转移；危险因素中图分类号：r657.3analysis of clinical risk factors for early recurrence and metastasis of small hepatocelluar carcinoma after curative hepatic resection zhong yang liu jing-feng1

3、,huang yao1, huang xin-hui1, wang xian-ming1, zeng jin-hua1, zeng yong-yi1,1 surgical department of liver disease center of the first affiliated hospital of fujian medical university, fujian science research center of liver diseases, fuzhou 350005, fujian, china.corresponding author： liu jing-feng,

4、e-mail: drjingfengabstract objective: to investigate the risk factors for early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma after curative hepatic resection,and to provide a theoretical basis for the prediction and prevention of early recurrence and metastasis of small hepatocellular

5、 carcinoma methods:the hepatocelluar carcinoma patients whose lesion was single and lesion diameter was less than 5cm were investigated retrospectively after curative hepatic resection between 2008 and 2011. univariate and multivariate logistic regression analysis were performed according to the rel

6、evant clinical and pathology factors of early and late recurrence patients to analysis of risk factors for early recurrence and metastasis in small hepatocellular carcinoma. results: by univariate analysis,between the early recurrence of small hepatocellular carcinoma group and the late recurrence g

7、roup, the rest of the clinical cases factors were no statistical significancejn addition to the patienfs tumor capsule (p=0027),the postoperative peak value of total bilirubin(tbil)(p=0.034)? microvascular invasion by the microscope examination (p=0.036) were significantly different; the multivariat

8、e analysis suggest that the tumor capsule is an independent risk factor of early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma. conclusions: the patienfs tumor capsulcthc postoperative peak value of total bilirubin(tbil),作者单位：350005,福建福州，福建氏科大学附属第一庆院肝病屮心肝外科，福建省肝病科学研究屮心 通讯作者：刘景丰，教授,e-ma

9、il： drjingfengmicrovascular invasion by the microscope examination may be closely related with early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma. the tumor capsule is an important factor of early recurrence,therefore, to monitor small hepatocellular carcinoma patients without tumor c

10、apsule strongly, if necessary, these patients could take the transcatheter care.key words hcpatocclluar carcinoma; recurrence; metastasis; risk factor肝细胞肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，目前主要采用以手术切除为主的 综合治疗模式。长期随访结果表明，多数肝癌根治性切除术后患者仍主要死 于肝癌的复发和转移，肝癌术后5年复发率约为32.5%61.5%,即便是小肝癌 的5年复发率也达到约40.0%50.0%, 11复发和转移多发生在术后12年。 针对肝

11、癌亚群分别进行术后早期复发转移影响因素的研究鲜有报道。木文冋顾性 分析行根治性切除的单发且直径w5cm的小肝癌患者术后早期复发转移和晚期 复发转移的临床病理特征，探讨原发性小肝癌术后早期复发转移的危险因素。1资料与方法1.1临床资料调查2008年2011年在福建医科大学附属第一医院肝外科行根治性手术切 除的小肝癌（直径w5 cm）且为单发病灶的患者（英屮肝癌根治性切除标准参照周 信达建议的标准：整块切除肿瘤包括邻近主瘤旁的卫星结节，切缘和残余肝无 残癌结节，门静脉主干及一级分支、胆总管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉 无癌栓，门静脉或胆管二级分支、肝静脉分支有癌栓但能整块切除，术后2个月 内血

12、清甲胎蛋口（afp）降至正常（术前afp阳性者），影像学检查未见残癌），通过 电话随访、门诊随访、住院复查等方式进行随访，随机选取了 58例小肝癌根治 术后2年内复发转移的患者，其中33例为肝癌根治术后早期复发转移（术后复发 时间w12个月）、20例为晩期复发转移（术后复发时间为1224个月），收集临床 资料，所有病例手术切除前未经任何放疗和化疗，并通过病理证实为肝细胞肝癌。 术后未行预防性肝动脉插管栓塞化疗术。所选病例中，男性45例，女性8例； 年龄2581岁，平均年龄52.46岁；冇乙型病毒性肝炎患者48例，无1例丙型 病毒性肝炎患者；术前肝功能分级均为child a级。1.2研究方法对小

13、肝癌术后早期复发转移组和晚期复发转移组11项临床病理指标：性别、 年龄、术前afp值、合并乙型肝炎病毒(hbv)感染、乙型肝炎病毒(hbv)dna 载量、术后总胆红素(tbil)峰值、合并肝硬化、肝硬化类型、肿瘤包膜、镜下脉 管癌栓、病理edmondson分化分级进行统计分析，用单因索和多因索回归分析。 1.3随访所选肝癌患者均经随访，随访在以出现肝内复发灶或远处转移作为随访终 点，随访期间每12个月复查1次肝功能、血甲胎蛋白(afp)、肺部ct平扫、 腹部彩超或腹部ct检查等。以术后复发时间将入组病例分为两组：a组：早期 复发转移组(复发时间w12个月，n=33例)；b组：晚期复发转移组(复

14、发时间为 1224个月,n=20例)。1.4统计学方法应用spss17.0统计软件分析数据结果，单因素的比较采用/检验及四格表 精确概率法，多因索分析选用logistic二元回归分析。检验水准：a=0.05, p< 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1小肝癌患者术后早期复发转移的单因素分析结杲两组患者在性别、年龄组成的差异没冇统计学意义(p= 0. 655和p= 0. 201), 研究具有可比性。早期复发组和晚期复发组间比较，术后总胆红素(tbilw条值(p= 0.034)、肿瘤有无包膜(p= 0.027)和镜下脉管癌栓(p= 0.036)有显著性差异。两组 屮患者是否合并乙型肝炎病

15、毒(hbv)感染(p= 0.061)、乙型肝炎病毒(hbv)dna 载量(p= 0.369)、术前的afp值(p= 0.272)、是否合并肝硬化(p= 0.140)、肝硬化 类型(p= 0.061)及病理edmondson分级(p= 0.056)组间比较无显著性差异。见表1。表1小肝癌患者术后早期复发转移单因素分析结果临床病理因素a 组（n=33 例）b 组（n=20 例）p值性别男性27180.655女性62年龄w40岁450.201>40岁2915hbsag阴性140.061阳性3216术前afpm400 ng/ml1460.272<400 ng/ml1914hbv dna载量

16、21.00e+05930.369<1.00e+052313肝硬化程度有29200.140无40肝硕化类型小结节型1170.601大结节型45混合型148肿瘤包膜有23190.027无101术后tbil峰值gmol/lw34.020110.034>34.0,w51.037>51.0102镜下脉管癌栓有1430.036无1917肿瘤edmondson分级i级260.056iiiii级208iv级1162.2小肝癌患者术后早期复发转移的多因素分析结果将上述单因素分析结果中有统计学意义的3个因素进行多因素logistic二 元回归分析，结呆显示肿瘤有无包膜是肝癌患者术后早期复发转移的

17、独立危险因 素。小肝癌术后早期复发转移的概率预测方程为p=y/（1+y）, y=exp（2.303+肿 瘤包膜的b值）。见表2。表2小肝癌患者术后早期复发转移多因素分析结果独立判断因索回归系数（b值）标准误（se）p值比值比 （95%置信区间）有肿瘤包膜 2.1121.0940.0490.121(0.014 0.998)方程常量2.3031.0490.02810.0003讨论原发性肝癌易转移复发的生物学特性目前已成为制约进一步延长肝癌患者 生存期，提高远期疗效的严重瓶颈，也是如何提高肝癌疗效的关键所在，成为近 年来临床和基础研究的重点之一。shah等5】的研究结果表明，肝癌术后复发高 峰期在术

18、后2年内，12年内复发的大多为原发灶播散，其关键在肝癌细胞侵袭 性；而晚期复发的则多为多中心发生，且后者预后较前者好。因此，预防肝癌术 后复发转移的关键在于建立合适的肝癌根治性切除术后转移复发的早期预测体 系和抗复发治疗体系，如何对术后可能存在早期复发转移潜在性的患者作出预测 和筛查，尽早采取相应的干预手段，是提高肝癌术后远期疗效的关键之一。原发性肝癌对血管冇很强的侵袭性，大量研究表明脉管癌栓的形成，英屮包 括镜下脉管癌栓和肉眼脉管癌栓，是影响肝癌根治性切除术后预后的重耍因素z 一，门静脉系统受累是肝内复发转移的重要机制。如果肝癌患者岀现门静脉主 干及-级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓、肝总管

19、及一级分支癌栓，在临床上 即使作扩大肝切除，均只能认为是姑息性切除"i,尽管手术过程中己完整切除 肿瘤，但肝癌细胞可能已沿相应血管扩散至肝内外组织并继续生长、发展，术后 复发转移就明显增多。国内外研究表明讯，存在血管侵犯是原发性肝癌术后复 发的独立危险因索之一。本研究通过对小肝癌患者早期和晚期复发转移的e因索 分析，发现镜下脉管癌栓的形成是小肝癌早期复发转移的危险因素之一，多因素 分析提示镜下脉管癌栓并没有成为小肝癌早期复发和转移的独立危险因素，可能 是由于英他影响因素的相互影响所致，英屮具体的原因尚未明确，尚需进一步研 究；或是本研究实验例数较少，可以在扩大患者例数后有待进一步的验

20、证。肝癌包膜是由丁肿瘤细胞生长压迫周围肝组织形成的假包膜，肿瘤包膜是否 完整可能与肿瘤的恶性程度及肿瘤侵袭性有关，若肿瘤包膜不完整时肿瘤的恶性 程度更高，侵袭性更强，预示复发转移的可能性更大，预后较差9。木研究结果 提示小肝癌患者中如果肿瘤包膜缺失的话，术后更容易发生早期复发转移。多因 素分析结果捉示肿瘤冇无包膜是小肝癌术后早期复发转移的独立危险因素。因此 我们认为需加强对无肿瘤包膜的小肝癌患者术后的监测，必要时可对这些患者行 提前进行相应干预。口前认为肝癌早期复发和晚期复发的机制可能所不同，imamuta等认为， 肝癌术后复发转移有2个高峰，其中第1个复发高峰一般出现在肝癌根治性切除 术后1

21、年左右，而后呈现下降趋势，然后复发率很长时间维持在低水平上，大约 在术后4年左右出现复发的第2个高峰。因此要对小肝癌术后的患者建立个体化 预测体系，初步筛选出术后早期复发转移的高危人群，从而进行早期针对性个体 化抗复发转移治疗，对进一步提高肝癌的远期生存率具有重要的临床应用价值。参考文献：1 范上达，邱宗祥,潘冬平肝癌的综合治疗j.中华消化外科杂志,2001,10(4):241-246.2 樊嘉,史颖宏.肝癌手术治疗进展j.中华消化外科杂志,2009,8(2):94-95.3 周信达,刖:细胞癌转移复发研究现状与展望j.肝胆外科杂志,2003,&11(4):241243.4 樊嘉，史颖宏.肝癌复发和转移的新理念j.中华消化外科杂志,2010,9(1):10-11.5 shah sa,greig pdgallingcr s，ct al. factors associated with early recurrence after resection for hepatocellular carcinoma and outcomes j. j am coll surg,2006, 202(2):275-283.6 divya da