干细胞移植临床研究论文

1、干细胞移植临床研究论文【摘要】本研究探讨异基因外周血造血干细胞移植后迟 发性非感染性肺部合并症 (late onsetnoninfectiouspulmonarycomplications, lnipc)的发 生、危险因素、预后及治疗方法。对70例allo pbsct患 者的临床资料进行了回顾性分析。结果发现：在存活超过3 个月的63例患者中，9例发生了 lnipc,发生率为14.3%, 其中5例并发感染，由lnipc导致死亡者4例。移植时疾病 处于晚期及慢性广泛性gvhd与lnipc的发生显著相关;性别、 年龄、预处理方案的选择、hla相合程度及gvhd的预防等均 与该并发症的发生无明显相关

2、。结论：移植后定期监测胸部 ct、肺功能等甚为必要，对lnipc早期诊断者釆用强的松复 合或不复合环砲菌素a治疗，其中多数患者能获缓解。【关键词】异基因外周血造血干细胞移植迟发性非感染 性肺部并发症移植物抗宿主病lateonsetnoninfec tiouspulmonarycomplicationsafterallogeneicperipheralbloodstemcelltranspl antationabstracttheaimof studywastoe,riskfactors,outcoxploretheincideneetnoninfectiouspulmonarycomplica

3、tionsafterallogeneicperipheralbloodstemce11transplantation.seventypatientsrec eivedallopbsctwerearnalyzedretrospectively. theresultsshowedthat9outof63patientssurvivingmorethan3monthsoccurredlateonsetnoninfeetiouspulmonarycomplications fiveoutofthe9patientsdevelopedsecondarypulmonaryinfect ionsin4pat

4、ients, lnipccauseddeathdirectly.advancedstageofdiseaseattransplantationandextensivech toniegraftversus hostdiseasehappene dinassociationwithlnipc. however, othertransplantationrelatedfactorsincludingageattransplantation, genderofpatient,conditioningregimen, hlamatchingandgvhdprophylaxiswerenotsignif

5、icantlycorrelatedwiththeincidenceoflnipcitisconeludedthatperformingpulmonaryfunctiontestandthoraciccomputertomographyshouldbetakenroutinelyaftertransplantation. mostpatientswhogetcorrec tandearlydiagnosis forlnipcwi1lshowap ositiveresponsetop rednisonewithorwit houtcsakeywordsa llogeneicperiphera lb

6、loodstemcelltran splantation ； lateo nsetnoninfectiouspulmonarycomplicati ons； graft versus h ostdisease迟发性非感染性肺部合并症(late onsetno ninfectiouspulmona rycomplications, ln ipc) 是造血干细 胞移植晚期主要的合并症之一，文献报道其发病率为3%-2 3. 7% 1-3。迄今为止，这方面的报道多限于异基因骨髓移 植(allobmt),而异基因外周血干细胞移植(allopbsct)后lnipc发生情况的报道尚不多。为此，我们对2 00

7、0年1 月到xx年12月间在我院进行allo pbsct后患者发生的 迟发性非感染性肺部合并症进行总结分析。材料和方法病例2000年1月到xx年12月70例患者接受tallo pbsct, 7例死于移植早期并发症，其余63例存活超过3个月者入选 本研究。患者中男性53例，女性10例，中位年龄31(13-46) 岁。63例中急性髓系白血病(anil) 20例，急性淋巴细胞白 血病(ai±) 17例，慢性粒细胞白血病(cml) 20例，非霍 奇金淋巴瘤(nhl) 4例，骨髓增生异常综合征 难治性贫血 (mds ra) 1例，多发性骨髓瘤(mm) 1例。移植时疾病 状况：缓解状态41例(6

8、5%),包括：amlcr113例，allcr 113 例，cml慢性期13例，nhl cr2例；未缓解或部分缓解22例(3 5%),包括aml,难治性或未缓解或ncr27例，all髓外 未缓解或cr 24例，cml加速期5例，急变期1例，不典型 慢粒 1 例,nhlpr 或 nr2 例，mdsra1 例，mmlll期,pr 1 例。供者情况：hla完全相合同胞供者51例(81%), hla完全 相合非亲缘供者7例(11%),单倍相合亲缘供者5例(8%)。预处理方案52例患者采用改良的cy/tbi方案，其中4例非亲缘供 者和单倍相合亲缘供者移植在原方案基础上加用atg (3mg/ kgx4天)；

9、10例患者釆用改良的b u/cy,其中8例非亲缘 供者或单倍相合亲缘供者移植在原方案基础上加用at g (3mg/kgx4天)；1例mm患者采用马利兰(4mg/kgx2天) 氟达拉宾(30mg/m2x4 天)ctx (30mg/kgx2 天)。移植物抗宿主病(gvhd)的预防60例采用环抱菌素a骁悉(mmf)短疗程mtx , 3例采 用csa骁悉(mmf),其中有6例非亲缘供者移植和单倍相合 亲缘供者移植加用了 cd25单克隆抗体。造血干/祖细胞的输注输注的单个核细胞(mnc)数为(6. 38±1.02) x 108 / kg,多数病例在输注后3天开始给予g csf皮下注射，以 加速

10、造血重建。lnipc的诊断及治疗迟发性非感染性肺部合并症的诊断依据为：移植3个月 后经标准的细菌、病毒及其他致病微生物的培养与检测无感 染证据，但临床出现咳嗽、气喘、呼吸困难等非特异性的临 床表现，ct检查发现边界清楚的密度增高影、不规则的片状 实变影和毛玻璃样改变，或双肺弥漫性浸润性阴影，特别是 肺功能检测(pet)的明显异常。治疗采用强的松l-2mg/(kg «d ay)或甲基强的松龙2mg/ (kg day)复合或不复合csa。合并肺感染的诊断及治疗 肺感染主要依据患者的发热、咳嗽、咳痰、肺部啰音等临床表现及影象学检查，特别是病原学检查结果确立临床诊 断。对于格兰阳性菌感染，按

11、经验性治疗给予万古霉素头鞄 他旋或马斯平或碳青霉烯类，格兰阴性菌经验性治疗选用氨 基糖貳类头鞄他定睫或马斯平或碳青霉烯类，用药48小时 无好转，则根据病原学检查结果更换或加用其他抗生素；肺 结核采用异烟腓利福平乙胺丁醇毗嗪酰胺利复星5联治疗; 真菌感染轻者给予氟康哇口服或静脉滴注，重者给予两性霉 素b静脉滴注，自小剂量开始，逐渐增加到15-25mg/day,疗 程4-6周；emv所致间质性肺炎(emv ip )给予更昔洛韦 5mg/kg, 12小时1次，疗程3-6周。统计方法所有数据用stata5. 0统计软件进行处理，应用x 2检验 分析各因素与lnip c的关系，设plt;o. 05为具有

12、统计学显 著差异。结果移植结果63例患者的中位随访时间为328 (157 -1668)天，其中 10例(14%)发生iii-iv度急性gvhd, 6例(8.6%)发生广 泛性慢性gvhd, 9例(12.9%)发生lnipco 4例发生lnipc 者未合并感染，经治疗全部存活；5例合并感染者，4例死 亡，病死率为6. 4%0lnipc4例患者依照临床表现、胸部ct、肺功能、血气分析等 检查诊断为lnipc,经激素复合或不复合csa治疗均获治愈。lni pc叠加感染性合并症共5例，均有慢性广泛性gvhdo 1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后经肺功能及ct检查诊断为lnipc, 3年后出现发热、咳

13、嗽，痰培养发现白色念珠菌，口服氟康呼治愈。另1例慢性髓系白血病加速期患者，诊断lnipc后出现曲霉 菌肺炎，移植后128天死于呼吸、循环功能衰竭；1例不典 型慢性髓性白血病患者发生，lnipc后合并emv曲霉菌混合 感染经治疗无效于移植后156天死亡；1例急性淋巴细胞白 血病患者合并白色念珠菌+粪肠球菌混合感染（全身败血症 的一部分），移植后191天死亡（附图）；再有1例慢性髓系 白血病加速期患者，移植后出现超急性gvhd,移植后43天出 现急性粟粒型肺结核，经抗虏治疗治愈；后期出现慢性广泛 性gvhd及lnipc ,移植后2年因混合性肺炎（细菌+真菌）而死亡。危险因素分析以x2检验分析各因素

14、与lnipc的关系发现，移植时疾 病处于晚期及慢性广泛性gvhd是发生lnipc的危险因素（附 表）。病人的性别、年龄、预处理方案的选择、hla相合程度、 输注的mnc数、急性gvhd的发生及程度等均与该并发症的发 生无相关关系。讨论 近年来随着造血干细胞移植技术的不断提高，与移植后 的长期存活及患者的生活质量密切相关的移植晚期并发症 越来越引起临床医生的重视。移植后肺部合并症的发生率高 达40 %-60% 4,是allo hsc t的主要并发症，其中迟 发性非感染性肺部并发症(lnipc)的概念由pal mas等2 在1998首次提出，为移植晚期主要合并症之一，多危及生 命，降低生活质量。患

15、者往往由该病直接或间接继发感染而 死于进行性的呼吸衰竭。迄今为止，该病的病因尚不明确, 多认为与慢性gvhd的发生及gvhd的预防等有关1,2。duncker等3 指出，该种肺损伤与介导慢性gvhd的异体 活性t细胞相关，用免疫抑制剂治疗有效。cooke等5进 一步在小鼠模型中证实了这一观点。有关lnip c的病理分型 尚无统一标准，综合相关文献主要为如下3类2,6,7： 闭塞性细支气管炎(bronchioli tisobliterans, bo),表现 为终末性、呼吸性细支气管内多发性肉芽组织栓塞，诊断主 要依靠pft,最大通气量吐;预计值的80%、第1秒用力呼气 量占用力肺活量的比值(fe

16、v 1 /fvc) it;70%可确立诊断； 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(br onchiol it isobl iter answithorganizingp neumonia, boop)；间质性肺炎(ip) (也有作者称此阶段为特发性肺炎)。后两种病理类型的诊 断需依靠支气管肺泡灌洗、经支气管肺活检等活体组织检查 来实现。不同研究单位得出的与该并发症相关的危险因素包括: 慢性gvhd,慢性髓系白血病，包含马利兰的预处理方案,mtx 和激素的gvhd预防方案,csa的减量方式等，其中对慢性gvhd与lnipc关系的看法最为一致1-3, 8。更有作者1进一步指出，慢性gvhd中尤以唾液腺受

17、累者更易发生lnipc, 而非以皮肤和肝脏病变为主要表现者，并推测其可能机制为 供者的t淋巴细胞攻击受者的腺体，导致气道干燥，免疫球蛋白分泌减少所致。对lnipc的治疗主要采用免疫抑制剂，但对bo效果欠 佳；导致患者死亡的原因多为进行性的呼吸衰竭。比较发生 lnipc和未发生lnipc者的生存情况，并未发现显著差异， 由于前者往往存在慢性gvhd,而慢性gvhd又与较强的gvl (移植物抗白血病效应)相关，故复发率有所降低lo本研究中lnipc的发生率为12. 9%,与文献报道的 3%-23. 7%致。移植前疾病未完全缓解状态及慢性广泛性g vhd是其发生的主要危险因素。4例发生lnipc而未

18、合并感 染者，经治疗全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死 率为(4/5)0我们的经验显示，较早诊断且未并发感染者, 经激素复合或不复合csa治疗，多数患者能治愈；就诊时即 出现较重的呼吸道症状、血气分析示血氧饱和度下降、pft 明显异常、影象学检查呈肺间质弥漫性改变者易继发肺部感 染，即使治疗后得到暂时缓解也会再次复发，我们的5例患者中就有4例死亡。通过肺组织活检获得病理学结果被认为 是诊断lnipc的金标准，但因其创伤性缘故，该项检查应用 受到一定程度的限制，在这种情况下，pft及ct等影像学检 查对该病的诊断尤为重要。我们认为，移植后需定期进行ct、pft检查，一旦出现异常即早期进行支

19、气管镜肺泡灌洗、在支气管镜或ct引导下进行肺组织病理类型等检查，及时治 疗，这对改善患者预后有重要意义。该类患者一旦得到及时 救治，往往因为相关的gvl作用而生存期延长。【参考文献】sakaid ae, nakasekoc, haria ma, eta1. lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplicationsafterallogeneicbonemarrowtransplantati onare s i gn i f i cant1 yassociatedwithchr onicgraft versushostdiseaseandgraftversus le

20、ukemiaeffeet.blood, xx;101:4236-42422palmasa , tefferia, myersjl, etal. late onsetnon infectiouspulmonarycomplicationsafterallogeneicbonemar rowtransplantation . brjhaematol, 1998; 100:680-6873dunck ere, dohrd, harsdorf s, etal non infectiouslungcomplicationsarecloselyassociatedwithchronicgraftversushostdesease:asinglecenterstudyofincidence, riskfactorsandoutcome. bonemarrowtransplant,2000;25:1263-12684soubaniao, millerkb, hassounpm pulmonarycomplicationsofbonemarrowtransplantation. chest , 1996; 109:1066-107 75cookekr,krengerw,hil