血液学ADOPT 中文

1、地西他滨5天方案治疗成人骨髓增生异常综合症多中心临床研究：门诊患者治疗的剂量选择试验（ADOPT）David P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero,Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen, and Hagop Kantarjian摘要目的地西他滨是一种以DNA为靶点的低甲基化药物，已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS），

2、给药方案为3天内每8小时静脉输注（IV）15 mg/m2。本研究目的是基于门诊患者评估5天给药方案的有效性和安全性。受试者和方法受试者每四周内连续5天每天IV输注地西他滨20 mg/m2。适宜的入选受试者是年龄18周岁，患有任何French-American-British（FAB）亚型的MDS（原发或继发）且国际预后积分系统（IPSS）评分0.5的者。主要终点是根据国际工作组（IWG2006）确定的总体缓解率（ORR）；次要终点包括细胞遗传学缓解率，血液学改善（HI），缓解持续时间，生存率和安全性。结果99例受试者参加研究；ORR为32%（17例完全缓解CR和15例骨髓CRmCRs），总体改

3、善率为51%，包括18%HI。在所有FAB亚型和IPSS风险分型中观察到的缓解率相似。在获得改善的受试者中，82%在第二个疗程后期出现缓解。在33例评估为获得细胞遗传学缓解的受试者中，17例（52%）获得细胞遗传学完全缓解（n=11）或部分缓解（n=6）。结论MDS患者按照5天给药方案接受地西他滨治疗能够获得有意义的临床获益，超过半数患者获得改善。这表明地西他滨以门诊方式给药与美国食品和药物管理局认证的住院给药方案的有效性和安全性相当。J Clin Oncol 27. © 2009 by American Society of Clinical Oncology导言骨髓增生异常综合症

4、（MDS）是一组克隆性疾病，表现为骨髓衰竭，造血细胞异常增生，基因组不稳定和骨髓原始细胞持续增生1。在MDS中胞嘧啶异常过度甲基化很常见，有学者认为抑癌基因过度甲基化相关的表达沉默促使MDS发病2，3。地西他滨（5-氮杂-2-脱氧胞苷）是一种胞苷类似物，已被批准用于治疗所有French-American-British（FAB）分类亚型MDS的治疗，包括继发MDS和以前接受过治疗的患者。虽然地西他滨产生临床活性的精确机理并不清楚，但是目前有两种可能的作用机理假说：直接细胞毒性和低甲基化，可能诱导细胞分化，降低细胞增殖并促进凋亡4，5。地西他滨治疗MDS患者的两个II期临床试验6获得的总改善率（

5、完全缓解CR，部分缓解PR和血液学改善HI）分别为42%和55%。在使美国食品和药物管理局批准的地西他滨用于治疗MDS的III期研究中，地西他滨给药方案为持续3小时静脉输注（IV）15mg/m2，每8小时一次，连续3天，6周为一个疗程（每个疗程135 mg/m2），接受地西他滨治疗受试者的总改善率（国际工作组IWF2000反应标准）7为30%，而只接受支持治疗的受试者为7%8。之后，Kantarjian等人9探索了几种可用于门诊患者的地西他滨给药方案。在单中心研究中，MDS受试者接受了以下三种给药方案中的一种：连续5天每天持续1小时静脉输注20 mg/m2，连续10天每天持续1小时静脉输注10

6、 mg/m2，连续5天每天2次皮下给药10 mg/m2。5天静脉输注方案的缓解率最佳（根据第一次发表的数据分析结果，95例受试者参加，根据IWG2006标准，39%CR和22%骨髓CRmCR）。当前研究的目的是进一步多中心评估地西他滨5天给药方案的有效性和安全性，包括学院研究所和社区中心。受试者和方法受试者参加研究的中心均获得机构审查委员会批准。所有受试者均签署知情同意书。符合入排标准的受试者是年龄超过18周岁的，诊断为任何FAB亚型的MDS（原发或者继发）患者，包括WBC少于12×109/L的慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者。FAB分型为难治性贫血和难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增

7、多的患者要求是有输血依赖的（即至少每4周需要一次输血）。受试者需要在登记后28天之内进行骨髓穿刺/活检进行细胞遗传学评估，并要求国际预后积分系统（IPSS）评分0.5。虽然IPSS是基于新发的未接受过治疗的MDS患者建立并且在其它分组中的有效性并未确定，但是所有受试者都必须进行IPSS评分，包括继发MDS和之前接受过治疗的受试者。另外，所有受试者肾功能和肝功能都应正常，并且东部肿瘤协作组体力状态评分0到2分之间。在登记研究之前使用过红细胞生成素或者darbepoetin的受试者在第一次给予地西他滨之前必须分别稳定剂量给药至少8或12周。之前诊断为急性髓细胞白血病或者并发恶性肿瘤，研究开始之前7

8、天内(接受过pegfilgrastim则21天内)接受过雄激素或者粒细胞集落刺激因子，研究开始之前30天内接受过处于研究中的药物，或者在任何时间接受氮杂胞苷或地西他滨治疗的受试者需排除在外。研究设计本研究是多中心，非随机，开放标记研究。每4周连续5天每天1小时内静脉输注地西他滨20 mg/m2。治疗反应通过每周CBC和每两个疗程的骨髓检查评估，直到确定获得CR。所有受试者的骨髓样本由当地病理学家和中心审查专家检查。另外，受试者分类和反应由独立的外部审查专家进行评估。虽然治疗医师可能会因为受试者出现疾病相关或者治疗相关并发症而出于谨慎推迟治疗，但是不能降低或者升高地西他滨的剂量。如果并发症改善或

9、者接触就重新开始治疗。受试者持续接受治疗直到出现以下情况之一：死亡，疾病进展，出现妨碍进一步进行治疗的并发疾病，无法接受的不良事件，受试者决定退出研究，或者如果4个疗程之后，医师判断受试者未获得任何临床受益。受试者可以接受支持治疗，包括输血，抗生素和并发症治疗例如发热性中性粒细胞减少症。只有受试者出现严重感染或者败血症才能使用非格司亭，pegfilgrastim或者sargramostim。不能使用白介素-II和促血小板生成药物。研究终点和缓解评估数据截止日期是2007年5月31日，也就是最后一例受试者登记参加研究的1年后。总缓解率（ORR）的主要终点由中心根据2000IWG标准和2006年修

10、订版标准评估；本文用2006年标准进行结果报告10。根据IWG2006标准，CR定义为外周计数（血红蛋白>11 g/dl，无须输血或使用促红细胞生成素；中性粒细胞1.0×109/L，未使用生长因子；血小板100×109/L，未经输血或者使用生长因子）正常和骨髓原始细胞少于5%至少持续4周；mCR定义为原粒细胞降低50%，从超过5%到5%，但是外周计数并未恢复到达到CR的标准。PR标准和CR相同，除了经治疗原始细胞减少百分比50%（但仍>5%），或者FAB MDS分类比治疗之前获得改善。研究次要终点包括细胞遗传学缓解，HI，总体生存期，输血依赖和安全性10。15%

11、在治疗中接受稳定剂量的darbepoetin 或者促红细胞生成素的受试者未记录HI-红系缓解（HI-E）。缓解持续时间定义为从CR或者PR到患者出现复发/疾病进展之间的时间间隔。对于在数据统计截止日期时仍然处于缓解期的受试者，在最后CBC和/或骨髓评估时进行审查。总体生存期是从第一次接受研究药物到出现任何原因的死亡之间间隔。在第一次接受药物之前和整个试验过程中记录每个受试者8周的输血依赖情况。输血非依赖定义为至少8周不需要进行输血。不良事件由研究者根据不良事件通用毒性反应标准2.0版评估。药物不良反应定义为可能和使用地西他滨有因果关系的反应。统计学分析至初次缓解的天数，缓解持续时间，总体改善和

12、总体生存期均使用Kaplan-Meier法评估，CI为95%。结果受试者人口统计学共有99例受试者在北美28个研究所入组研究，没有一个研究所入组受试者超过15%。平均年龄72岁（34到87岁），诊断为MDS的中位时间为22周（1到440周；平均63周）。大多数患者（89%）为新发MDS，27%受试者之前接受过“主动”MDS治疗（即并非只是生长因子），包括使用细胞毒药物，免疫调节药物和干细胞移植。研究者评估的IPSS风险分组为高危（23%），中危-2（23%），中危-1（53%）和低危（1%）。独立的专家复核评估IPSS风险分组和研究者的评估略有不同，主要是由于对骨髓原始细胞比例评估的不同：高危

13、（24%），中危-2（32%），中危-1（28%）和低危（4%）。67%的受试者是RBC输血依赖，15%是血小板输血依赖。一半受试者在治疗之前有细胞遗传学异常表现。研究者评估的细胞遗传学表现IPSS风险为良好49%，中危15%，高危29%；核型未确定或者未获得结果的受试者为6%。受试者详细情况见表1。缩写词：ITT，意向治疗人群；ECOG，东部肿瘤协作组；MDS，骨髓增生异常综合症；FAB，French-American-British；RA，难治性贫血；RARS，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞；RAEB，难治性贫血伴原始细胞增多；RAEB-T，难治性贫血伴原始细胞增多-转变型；CMML，慢性粒单

14、核细胞性白血病；IPSS，国际预后积分系统。*受试者之前接受过超过一种主动性MDS治疗，包括细胞毒药物（羟基脲hydroxyurea6%，阿糖胞苷5%，三氧化二砷3%，硼替佐米，环磷酰胺，柔红霉素，伊达比星，oblimersen sodium均为1%），免疫调节药物（抗胸腺细胞免疫球单板1%，环孢菌素A4%，来那度胺3%，沙利度胺9%）和干细胞移植1%。除了这些治疗，65%的受试者之前接受过红细胞生成刺激剂（促红细胞生成素或者darbepoetin）。专家复核FAB分类：RA+RARS（23%），RAEB+RAEB-T（57%），CMML（8%）。受试者为RBC输血依赖。§专家复核I

15、PSS分类：低危（4%），中危-1（28%），中危-2（32%），高危（24%）。¶所有受试者均进行IPSS评分，包括继发MDS或者之前接受过治疗的。缓解情况在本研究中，99例受试者中32例获得CR（n=17）或者mCR（n=15；ORR，32%；95%CI，23%到43%），另有18例受试者获得HI（总体改善率51%；95%CI，40%到61%；表2）。75%的受试者获得疾病稳定（SD）或更好的结果。如果使用IWG2000标准，总体改善率为43%（95%CI，34%到54%），包括15例CR。获得临床改善的50个受试者中，82%在第二个疗程末期观察到出现疗效反应（图1）。50例获得

16、临床改善的受试者中54%在最初两个疗程中出现最佳缓解。到最初出现改善的中位时间为1.7个月（95%CI，36到53天），改善中位持续时间为10个月（95%CI，204天到未评估）。一例受试者的反应持续时间长达17个月，在数据统计截止日期时仍在接受治疗。根据MDS患者亚型进行的反应分析见表3。根据研究者对受试者的IPSS危险度分组，中危-1组受试者的总体改善率为50%，中危-2组受试者为61%，高危受试者为43%。而专家评估分类的IPSS风险组中的缓解率相似（表3）。患有CMML（n=11）的受试者改善率达73%。缩写词：IWG，国际工作组；ITT，意向治疗人群；CR，完全缓解；mCR，骨髓CR

17、；PR，部分缓解；HI，血液学改善；SD，疾病稳定；PD，疾病进展。*总共有15例受试者未进行反应评估，因为其治疗后骨髓和/或CBC数值无法获得。5例参加研究的受试者有并发疾病（包括转移性肺癌，先前存在的急性呼吸窘迫综合症，肺纤维化和心肌病），从而导致过早的退出研究而错过了获取反应评估的时机；5例受试者在研究早期就因主观原因（例如受试者或者家庭决定）在未出现任何研究相关不良事件的情况下退出研究；还有5例受试者在第一次治疗后骨髓评估之前因为不良事件由研究者判断提出研究。图1.至首次缓解和最佳缓解时间（单位：疗程，n=50）。CR，完全缓解；mCR，骨髓CR；PR，部分缓解；HI，血液学改善。缩写

18、词：IWG，国际工作组；ITT，意向治疗人群；CR，完全缓解；mCR，骨髓CR；PR，部分缓解；HI，血液学改善；MDS，骨髓增生异常综合症；FAB，French-American-British；RA，难治性贫血；RARS，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞；RAEB，难治性贫血伴原始细胞增多；RAEB-T，难治性贫血伴原始细胞增多-转变型；CMML，慢性粒单核细胞性白血病；IPSS，国际预后积分系统。*之前接受过超过一种类型治疗的受试者。专家根据FAB分组评估的改善率：RA+RARS（30%），RAEB+RAEB-T（56%），CMML（75%）。患有RA或者RARS的有红细胞输注依赖的入组受试者

19、。§在亚组中观察到的总体改善率差异没有统计学意义。所有受试者均进行IPSS评估，包括继发MDS或者之前接受过治疗的受试者。¶专家根据IPSS分组评估的改善率：中危-1（46%），中危-2（59%），高危（50%）。无论诊断出MDS时间长短，在受试者中都观察到改善（1年，56%22%CR，1年，42%8%CR），但是疾病持续时间超过1年的受试者CR明显低于不足1年的受试者。在之前未接受过MDS治疗的72例受试者中，总体改善率为53%，14例CR（19%），11例mCR（15%），以及13例HI（18%）；而在之前接受过治疗的受试者中，总体改善率为44%，3例CR（11%），4

20、例mCR（15%），以及5例HI（19%）。33例受试者就细胞遗传学缓解进行评估（例如，基线有异常细胞遗传学表现，在至少一次治疗后骨髓分析评估细胞遗传学数据）。该亚群中的总体细胞遗传学缓解率为52%，11例细胞遗传学CR和6例PR（异常分裂中期减少>50%）。达到细胞遗传学缓解的中位时间为2.3个月，与第一次治疗后骨髓取样计时一致。在17例出现细胞遗传学缓解的受试者中，76%有临床缓解（CR或mCR），其中53%基线IPSS细胞遗传学评分高危。生存期接受地西他滨治疗受试者的1年生存率为66%。中位生存期为19.4个月（95%CI，15个月到未评估）。在数据采集截止日，42例受试者死亡，5

21、7例存活，还有13例受试者仍在接受治疗。FAB亚型和IPSS评分的生存期分析见图2。地西他滨治疗受试者接受地西他滨治疗的中位疗程数为5（1到17个疗程），38%的受试者接受8个或更多疗程。总共进行了619个疗程，其中98%的疗程中完成了所有5次给药。和本研究的给药方案一致，疗程中位持续时间为28天。在临床试验期间，87%的受试者因为各种原因停止治疗，包括疾病进展（19%）；研究者的决定，最常见的原因是缺乏明显缓解（18%）；不良事件（15%）；个人决定（13%）；死亡（12%）；依从性不好（1%）；其它原因（8%）。输血情况共有66例受试者研究开始时有RBC输血依赖，其中22例受试者（33%）

22、在研究期间转为非RBC输血依赖。虽然在最初的疗程中观察到RBC输血依赖性增加，但随着治疗的持续，在后续疗程中输血非依赖的受试者似乎有所增加（附录图A1，仅在线可看）。15例受试者在研究开始时有血小板输血依赖，在研究期间有6例（40%）转为非输血依赖。不良事件 和预期的一样，血细胞减少是最常见的并发症（表4）。3级或者更严重的中性粒细胞减少症，血小板减少症，发热性中性粒细胞减少症和贫血是和研究药物相关的，在受试者中发生率分别为31%，18%，14%和12%。大多数发热性中性粒细胞减少症发生于第一个疗程期间（10%的入组受试者）；该并发症在后续疗程中并不常见。3级或更严重的非血液学不良事件包括肺炎

23、（11%）和疲劳（5%）。在619个疗程中，198个疗程（32%）因故推迟，主要是由于骨髓抑制，中位推迟时间为8天，在119个疗程中受试者因此住院（19%的疗程需要住院治疗）。这和之前报导的单中心研究一致，那项研究中治疗的622个疗程中18%需要住院治疗。总之，65%的受试者在研究期间（大多数在第一个或第二个疗程）接受过住院治疗，而在单中心研究中，66%的受试者接受住院治疗。图2. 入组受试者的Kaplan-Meier生存期分析，其中（A）为骨髓增生异常综合症French-American-British亚型，（B）为国际预后积分系统评分。RA，难治性贫血；RARS，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞

24、；RAEB，难治性贫血伴原始细胞增多；RAEB-T，难治性贫血伴原始细胞增多-转变型；CMML，慢性粒单核细胞性白血病。大多数出现感染性并发症的受试者有其它感染高危因素，包括早就存在的严重中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<0.5×109/L）或者有疾病相关感染病史。11例受试者（11%）在接受地西他滨治疗30天之内死亡。研究者确定其中5例受试者的死亡和研究治疗无关（三例受试者出现疾病进展；一例肺炎，心肌梗塞；一例充血性心力衰竭）。其余6例受试者出现致命性不良事件，研究者认为可能和药物治疗相关，包括肺炎（n=2），败血症（n=2），肝衰竭（n=1）和硬膜下出血（n=1）。11

25、例受试者中，7例仅接受过一个疗程，2例接受3个疗程，1例接受4个疗程，1例接受7个疗程。*研究者评估的1级发热性中性粒细胞减少症；1例受试者未满足不良事件通用毒性反应标准3.0版的体温标准；另一例受试者的发热性中性粒细胞减少症未确定。讨论本临床试验中研究的地西他滨门诊给药方案获得51%的总体改善率（IWG2006），并且各种亚型的MDS均获得缓解。值得注意的是，52%的受试者疾病持续时间超过1年，37%之前接受过治疗，12%患有继发性MDS。没有这些特征的受试者缓解率有更好的趋势，这和之前报导的疾病持续时间越短地西他滨缓解率越高相符15。这表明，无论MDS亚型或者风险因素如何，MDS患者均可以

26、从地西他滨治疗中获益，但是治疗越早，缓解越显著。因为受试者群，之前接受的治疗，疾病持续时间和其它因素的差异，直接与其它低甲基化药物临床试验结果相比较很困难。不考虑这些，单纯将本研究结果和之前进行的地西他滨试验进行比较，本研究根据IWG的总体改善率为43%，而促使FDA批准将地西他滨治疗MDS的III期试验中的总体改善率为30%（根据IWG2000）8，本研究结果占优。本多中心试验还确定了Kantarjian等人研究的单中心地西他滨5天方案的临床有效性9。但是，我们试验中的ORR（17%CR+15%mCR+0%PR=32%）与报道的单中心使用同样给药方案的ORR（39%CR+22%mCR+1%P

27、R=62%）有差异，即使是单中心试验中入组了一些高危受试者（32%继发MDS vs本试验中的11%，66%IPSS中危-2或高危MDS vs本试验的46%）。除了单中心和多中心试验本身的差异，受试者的选择或者受试者治疗上的差异也可能会导致不同的结果；本试验中治疗疗程中位数目为5而单中心研究中为9；单中心研究中接受至少两个疗程的可评估受试者比例更高；本试验中因为治疗治疗相关血细胞减少而推迟给药而在单中心试验中则降低剂量。另外，在单中心试验中普遍采用抗微生物药物预处理，但在本研究中，每个中心每个研究者使用的抗微生物药物都不同。本研究中观察到52%的细胞遗传学缓解率，和单中心试验中51%的缓解率相似

28、，表明地西他滨可以改变MDS的自然进程。令人感兴趣的是，CMML受试者的改善率尤其令人振奋（73%），这和之前报导的缓解率相当8，11，12。本多中心试验的ORR（CR加mCR）为32%包括mCR， IWG2006标准和 IWG2000标准相比主要的一个补充就是这个。mCR的临床意义不确定，但是在异基因移植治疗MDS中有一定价值，地西他滨可以在进行移植预处理之前迅速减少骨髓中原始细胞的比例，这与其它高强度治疗方法相比风险较小。本研究中受试者对地西他滨的缓解迅速；82%的受试者在第二个疗程结束之前出现首次改善。虽然较早出现改善迹象有临床意义，但是这并不能作为预示最终会获得缓解的标准。另外，24%

29、的受试者需要超过5个疗程才能获得最佳疗效，说明在停止治疗之前进行充分用药治疗的必要性。一旦获得缓解，为了维持疗效需要持续进行治疗13。本研究中14%的受试者出现发热性中性粒细胞减少症，至少2例因感染死亡。虽然本研究方案中没有强制要求抗微生物药物预处理，但是地西他滨治疗受试者尤其是在治疗开始之后出现中性粒细胞减少症状的受试者需要考虑采用这些药物治疗14。总之，地西他滨的该剂量和门诊给药方案能够为一定比例的MDS患者提供确切的临床受益。该给药方案的有效性和安全性与美国食品和药物管理局批准的治疗方案相当，而采用门诊给药可以给患者带来更大的便利。参考文献1. National Comprehensiv

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