第九章、抗生素

1、1抗抗 生生 素素2抗生素抗生素：微生物代谢产物或合成的类似物，：微生物代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重影响。宿主不会产生严重影响。用途：用途：抑制病原菌的生长，抑制病原菌的生长，治疗细菌性感染性疾病（主）治疗细菌性感染性疾病（主）抗肿瘤活性抗肿瘤活性免疫抑制和刺激植物生长的作用免疫抑制和刺激植物生长的作用3抗生素的滥用、产生耐药性抗生素的滥用、产生耐药性细菌性传染疾病卷土重来，人类将进入无抗生素细菌性传染疾病卷土重来，人类将进入无抗生素使用的时代使用的时代 。4金葡萄球菌对青霉素金葡萄球菌对青霉素g的耐药性的耐药

2、性 20世纪世纪 40年代年代1% 20世纪世纪 末超过末超过90%淋球菌导致的淋病的治疗淋球菌导致的淋病的治疗 原来可用青霉素原来可用青霉素g治愈治愈 现现60%淋球菌对青霉素淋球菌对青霉素g耐药耐药20世纪世纪 80年代年代 喹诺酮类抗菌药上市时，耐药菌几乎为喹诺酮类抗菌药上市时，耐药菌几乎为020世纪末耐药率迅速上升世纪末耐药率迅速上升大肠杆菌耐药性大肠杆菌耐药性70%,幽门螺旋杆菌的耐药率幽门螺旋杆菌的耐药率82%。5耐药性使某些细菌耐药性使某些细菌“刀枪不入刀枪不入” ” 耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在

3、几乎磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入刀枪不入”。 绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8 8种抗生素的耐药种抗生素的耐药性达性达100%100%。 6链霉素链霉素+ +异烟肼异烟肼+ +利福平利福平曾是治疗肺结核的三剑客，曾是治疗肺结核的三剑客，现在结核杆菌产生了多重耐药性。现在结核杆菌产生了多重耐药性。多重耐药菌多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁，严重的威胁， 20世纪世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球，有

4、球，有5000万人被感染，万人被感染，50多万人死亡。多万人死亡。 7n2010年年8月月11日日柳叶刀柳叶刀n ndm-1的肠杆菌科细菌，对绝大多数常用抗的肠杆菌科细菌，对绝大多数常用抗生素耐药。该报道引起国内外广泛关注，媒体生素耐药。该报道引起国内外广泛关注，媒体称之为称之为“超级细菌超级细菌”。研究发现，该细菌内存。研究发现，该细菌内存在一种在一种-内酰胺酶基因，该基因发现者认为其内酰胺酶基因，该基因发现者认为其起源于印度新德里，因此将其命名为起源于印度新德里，因此将其命名为“新德里新德里金属金属-内酰胺酶内酰胺酶-1”（ndm-1）基因。）基因。n带有带有ndm-1基因的细菌，能水解基

5、因的细菌，能水解内酰胺类抗内酰胺类抗菌药物菌药物ndm-1超级细菌超级细菌8n对临床常用的大多数抗生素都耐药：对临床常用的大多数抗生素都耐药： 亚胺培南、美罗培南、氧哌嗪青霉素亚胺培南、美罗培南、氧哌嗪青霉素- -他他唑巴坦、头孢噻肟、头孢他啶、头孢匹唑巴坦、头孢噻肟、头孢他啶、头孢匹罗、氨曲南、环丙沙星、庆大霉素、妥罗、氨曲南、环丙沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、米诺四环素等，但布霉素、阿米卡星、米诺四环素等，但对多粘菌素对多粘菌素e e和替加环素这和替加环素这2 2种抗生素敏种抗生素敏感感 9 2006年年3月，北京一知名医院收治了一名月，北京一知名医院收治了一名普通的普通的咳嗽患者咳

6、嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。仍然没能挽回他年轻的生命。 细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。素均耐药。10 不少新生儿一降临人世，就被发现有肺炎感染或是不少新生儿一降临人世，就被发现有肺炎感染或是其他感染。然而当医生对其进行治疗时，却发现这其他感染。然而当医生对其进行治疗时，却发现这些刚诞生的些刚诞生的“感染婴儿感染婴儿”对对70%70%的抗生素出现了耐药性。的抗生素出现了耐药性。原因：妈妈们在怀孕时原因：妈妈们在怀孕时滥用抗生素滥用抗生素以及以及不当进补不当进补

7、都是都是 导致新生儿耐药性增加的罪魁祸首。导致新生儿耐药性增加的罪魁祸首。11 欧盟委员会禁止了欧盟委员会禁止了杆菌肽锌、螺旋霉素、弗吉杆菌肽锌、螺旋霉素、弗吉尼亚霉素和泰乐菌素磷尼亚霉素和泰乐菌素磷等等4 4种抗生素在欧盟范围内种抗生素在欧盟范围内使用，自使用，自19991999年年7 7月月1 1日起日起禁止禁止用于用于家畜饲养家畜饲养。 我国我国20042004年年7 7月月1 1日起，抗生素再次被明确规定为日起，抗生素再次被明确规定为处方用药处方用药。 12抗生素滥用已席卷全球抗生素滥用已席卷全球 美国哈佛大学的研究人员针对美国哈佛大学的研究人员针对 4647746477份儿童病历的一

8、项调查表明：份儿童病历的一项调查表明： 当前抗生素使用的频繁度极高，当前抗生素使用的频繁度极高， 平均每个儿童一年间接受平均每个儿童一年间接受3 3次次抗生素处方，抗生素处方， 其中有其中有一半一半的抗生素是用于处理中耳炎等问题的的抗生素是用于处理中耳炎等问题的正常正常 使用，而有使用，而有12%12%是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等 并不需要使用抗生素的感染治疗。并不需要使用抗生素的感染治疗。 在美国，医生每天的抗菌药物处方中有在美国，医生每天的抗菌药物处方中有50%50%是不必要的。是不必要的。 13在使用抗生素人群中，在使用抗生素人群中，1/31/3以

9、上根本不需要用抗生素，以上根本不需要用抗生素，约约5050以上并未起到作用以上并未起到作用我国医院中抗生素使用率均保持在我国医院中抗生素使用率均保持在8090之间，之间， 使用使用广谱抗生素广谱抗生素或或联合使用两种联合使用两种以上抗生素的占以上抗生素的占58% 门诊门诊感冒患者感冒患者都有都有75%应用抗生素，大大超过了已经应用抗生素，大大超过了已经 不正常的国际平均水平。不正常的国际平均水平。 14 who推荐：抗生素医院使用率为推荐：抗生素医院使用率为30 美英等发达国家医院：使用率美英等发达国家医院：使用率2225 15 30年代年代磺胺类磺胺类 40年代年代青霉素（青霉素（pncg）

10、 50年代年代红霉素、四环素、氯霉素红霉素、四环素、氯霉素 60年代年代广谱半合成广谱半合成pnc类类 一代头孢一代头孢 氨基糖苷类氨基糖苷类 70年代年代广谱半合成广谱半合成pnc类类 二代头孢二代头孢 80年代年代三代头孢三代头孢 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类） 抗菌药物发展简史抗菌药物发展简史16抗生素的作用机制抗生素的作用机制一、抑制细菌细胞壁的合成：一、抑制细菌细胞壁的合成： 青霉素类和头孢类青霉素类和头孢类二、与细胞膜相互作用：二、与细胞膜相互作用： 多粘菌素和短杆菌素多粘菌素和短杆菌素三、干扰蛋白质的合成：三、干扰蛋白质的合成： 利福霉素、氨基糖苷类、四

11、环素类和氯霉素利福霉素、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素四、抑制核酸的转录和复制：四、抑制核酸的转录和复制： 1718nho结构特点：结构特点：分类：分类： 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 非典型的非典型的19青霉素青霉素penicillinpenicillin（盘尼西林）（盘尼西林）的发现的发现英国，英国， 亚力山大亚力山大.弗莱明弗莱明18811881，生于英国，爱而沙亚的农庄，生于英国，爱而沙亚的农庄19081908，医学博士学位，医学博士学位1921192119281928，从事溶菌酶的研究失败。，从事溶菌酶的研究失败。19281928，发现，发现penicillinpenicil

12、lin（盘尼西林）（盘尼西林）19291929，英，英实验病理学实验病理学发表发表19381938，病理学家佛罗理与生化学家欧内斯特，病理学家佛罗理与生化学家欧内斯特. .金金 纯盘尼西林。纯盘尼西林。19451945，弗莱明、佛罗理与欧内斯特弗莱明、佛罗理与欧内斯特. .金金获诺贝尔医学获诺贝尔医学 生理学奖生理学奖中国，樊庆笙中国，樊庆笙 ，取名为青霉素，取名为青霉素20青霉素类青霉素类结构组成：结构组成：norconhh hscooh21性质性质 四元和五元环张力大，羰基与氮原四元和五元环张力大，羰基与氮原子的孤对电子不共轭，易受亲核或亲子的孤对电子不共轭，易受亲核或亲电试剂的进攻，电试

13、剂的进攻， 易开环。易开环。nonhorshoohhh6753122不可逆地抑制细菌细胞壁的合成不可逆地抑制细菌细胞壁的合成2324青霉素的分类青霉素的分类天然青霉素：菌种的发酵天然青霉素：菌种的发酵半合成的青霉素：由半合成的青霉素：由 合成合成nx hscoohoh2n25norconhh hscooh名称名称化学结构化学结构(r)青霉素青霉素g含量多，疗含量多，疗效好效好青霉素青霉素x青霉素青霉素k（不稳定）（不稳定）青霉素青霉素v（耐酸口服）（耐酸口服）青霉素青霉素nch2ch2hoo ch2ohoh2n天然青霉素天然青霉素26青霉素青霉素g第一个用于临床的抗生素。第一个用于临床的抗生素

14、。临床使用钠盐或钾盐、不能口服（不耐酸）、只注射用。临床使用钠盐或钾盐、不能口服（不耐酸）、只注射用。 水溶液常温不稳定，易分解，临床制成粉针剂，现配现用。水溶液常温不稳定，易分解，临床制成粉针剂，现配现用。nonhh hscoohoh27与丙舒胺合用，降低排泄速度；与丙舒胺合用，降低排泄速度；与分子量较大的胺形成难溶盐；与分子量较大的胺形成难溶盐；酸形成酯。酸形成酯。体内吸收快分布广：体内吸收快分布广： 体内吸收快，以酸的形式从肾脏排出。体内吸收快，以酸的形式从肾脏排出。延长在体内的作用时间：延长在体内的作用时间：h2noonpg-coohh2onh*22pg-cooh4h2o普鲁卡因青霉素

15、普鲁卡因青霉素苄星西林苄星西林 28临床：革兰氏阳性菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌临床：革兰氏阳性菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌 引起的全身或严重的局部感染。引起的全身或严重的局部感染。副作用：过敏反应（交叉过敏），使用前做皮试。副作用：过敏反应（交叉过敏），使用前做皮试。 不耐酸。不耐酸。29nonhh hscoohooh青霉素青霉素v临床使用其钾盐。临床使用其钾盐。特点：耐酸，可口服。特点：耐酸，可口服。30 不耐酸（只能注射）不耐酸（只能注射） 抗菌谱较窄（抗菌谱较窄（g g- ） 不耐酶（耐药性）不耐酶（耐药性） 过敏反应过敏反应天然青霉素的天然青霉素的缺点缺点：31不耐酸不耐酸noh

16、nh hscoohcoh+nhoohnshcoohnshcoohnhooch(重重排排)ohnohsoohhnh2青青霉霉二二酸酸+ +青青霉霉醛醛青青霉霉胺胺32nonhh hscoohconu_hnonhh hscoohconu不耐酶不耐酶33耐酸青霉素耐酸青霉素nonhh hscoohorh名称名称化学结构化学结构(r)特点特点非萘西林非萘西林口服均强于青口服均强于青霉素霉素v丙匹西林丙匹西林阿度西林阿度西林chch3ochc2h5ochn3o半合成的青霉素半合成的青霉素34ooonhnoh hscoohh耐酶青霉素耐酶青霉素甲氧西林甲氧西林临床临床第一个耐酶第一个耐酶青霉素。青霉素。缺

17、点：对酸不稳定，不能口服，必须缺点：对酸不稳定，不能口服，必须大计量注射时才保持活性，抗菌活性低。大计量注射时才保持活性，抗菌活性低。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。35onhnoh hscoohhno苯唑西林苯唑西林优点：优点：耐酶、耐酸耐酶、耐酸体外活性比甲氧西林强体外活性比甲氧西林强10倍，体内治疗倍，体内治疗剂量和甲氧西林类似。剂量和甲氧西林类似。可可口服口服和和注射。注射。用于耐青霉素用于耐青霉素g 的的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌和和表皮表皮葡萄球菌葡萄球菌的周围感染。的周围感染。36名称名称化学结构化学结构(r)奈夫西林奈夫西林氯唑西林氯唑西林双氯西林双氯

18、西林氟氯西林氟氯西林ronhnoh hscoohhnoclnoclclnoclf*o37广谱青霉素广谱青霉素nohnh hscoohcoohonh2青霉素青霉素n研究源研究源于于革兰氏阳性菌作用远低于于青霉素革兰氏阳性菌作用远低于于青霉素g对对革兰氏阴性菌作用优于革兰氏阴性菌作用优于青霉素青霉素g侧链氨基是产生侧链氨基是产生革兰氏阴性菌活性的重要基团。革兰氏阴性菌活性的重要基团。38nonhh hscoohohnh2ho广谱青霉素广谱青霉素阿莫西林阿莫西林nonhh hscoohohnh2氨苄西林氨苄西林优点优点：对革兰氏阳性菌作用于青霉素对革兰氏阳性菌作用于青霉素g g相同相同对对革兰氏阴性

19、菌作用较强革兰氏阴性菌作用较强。 （如：淋球菌、流感杆菌、百日咳菌、（如：淋球菌、流感杆菌、百日咳菌、 大肠杆菌、布氏杆菌）大肠杆菌、布氏杆菌）临床临床：泌尿系统、呼吸系统、胆道感染：泌尿系统、呼吸系统、胆道感染缺点缺点：易产生耐药性。：易产生耐药性。39半合成青霉素的方法半合成青霉素的方法nonhh hscoohoh青青霉霉素素酰酰化化酶酶noh2nh hscoohh6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-apa）青霉素青霉素g1、中间体、中间体6-氨基青霉烷酸的制备氨基青霉烷酸的制备40noh2nh hscoohhdccrcoohrcoclnohnh hscoohhor(rco)2o2 2、半

20、合成的青酶素侧链的引入、半合成的青酶素侧链的引入413、半合成的青酶素盐的制备、半合成的青酶素盐的制备onhnoh hscoohhno有有机机酸酸盐盐acona/ch3ohonhnoh hscoonahno42onhnor hscoohoohoocnh2天然的头孢菌素天然的头孢菌素半合成的头孢菌素：半合成的头孢菌素： 临床用药均为半合成的头孢菌素临床用药均为半合成的头孢菌素r = h 头孢菌素头孢菌素c，对酸稳定，能抑制产生青霉素酶的金葡菌，对对酸稳定，能抑制产生青霉素酶的金葡菌，对g-也有活性也有活性r = och3 头霉素头霉素c对内酰胺酶稳定对内酰胺酶稳定头孢菌素类头孢菌素类43onhn

21、or hscoohoorr = h, och3结构组成：结构组成：- -内酰胺、氢化噻嗪、酰基侧链、乙酸酯。内酰胺、氢化噻嗪、酰基侧链、乙酸酯。特点：较稳定特点：较稳定44性质：性质：一、易受亲核试剂的进攻一、易受亲核试剂的进攻onhnor hscoohoorhoonhnor hscoohrohhoo- -内酰胺开环内酰胺开环头孢菌素类活性降低的原因头孢菌素类活性降低的原因45三、比青霉素类的过敏反应低，无交叉过敏。三、比青霉素类的过敏反应低，无交叉过敏。二、在体内易代谢失活二、在体内易代谢失活onhnor hscoohooronhnor hscoohohronhnor hsroo酯酯酶酶失去

22、游离羧基失去游离羧基46结构改造：结构改造：onhnor hscoohoor决定抗菌谱决定抗菌谱影响对影响对- -内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力影响抗菌效力影响抗菌效力和药物动力学特征影响抗菌效力和药物动力学特征47头孢氨苄头孢氨苄(先锋先锋iv,头孢力新头孢力新)onhnoh hscoohhnh2h2o特点：特点：可口服；可口服；对革兰氏阳性菌作用强；对革兰氏阳性菌作用强；对革兰氏阴性菌作用较弱。对革兰氏阴性菌作用较弱。 临床临床：泌尿系统、呼吸系统、皮肤和软：泌尿系统、呼吸系统、皮肤和软组织、生殖器官等感染。组织、生殖器官等感染。代表药物代表药物48一代：对青霉素酶稳定，但被

23、一代：对青霉素酶稳定，但被(g(g- -) ) 内酰胺酶水解，主要内酰胺酶水解，主要用于敏感用于敏感g g+ +菌菌 头孢噻吩、噻定、拉定、头孢噻吩、噻定、拉定、唑啉唑啉二代：对二代：对g g+ +的抗菌效能与第一代类似或较低，的抗菌效能与第一代类似或较低， 对对(g(g- -)内酰内酰胺酶胺酶稳定性提高。绿脓杆菌耐药稳定性提高。绿脓杆菌耐药 头孢呋新、替安、孟多头孢呋新、替安、孟多三代：对三代：对g+g+的抗菌效能低于第一代，对的抗菌效能低于第一代，对(g-)(g-)强于第二代，对强于第二代，对绿脓杆菌、不动杆菌有效。绿脓杆菌、不动杆菌有效。 头孢噻肟、哌酮、曲松、他定头孢噻肟、哌酮、曲松、

24、他定 四代：对四代：对(g-)(g-)内酰胺酶，尤其是内酰胺酶，尤其是ampcampc酶稳定，对细菌细胞酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强（膜穿透力增强（3-3-带正电的季铵基团带正电的季铵基团），主要针对耐三代，主要针对耐三代头孢的菌株头孢的菌株(g-(g-为主为主) )所致感染所致感染 头孢匹罗头孢匹罗头孢类抗生素的特点头孢类抗生素的特点49g g+ +：一代：一代四代四代二代三代二代三代g g- -： 一代二代三代一代二代三代四代四代革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌第一代第一代+3+3+1+1第二代第二代+2+2+2+2第三代第三代+1+1+3+3第四代第四代+2+2+4+4

25、50非经典的非经典的- -内酰胺抗生素内酰胺抗生素nonosnoono碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯氧青霉烯氧青霉烯单环单环- -内酰胺内酰胺51- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂noohohook克拉维酸钾克拉维酸钾可与多数的可与多数的-内酰胺酶牢固结合，无论是内酰胺酶牢固结合，无论是g+或或g-产生的产生的-内酰胺酶均有效。内酰胺酶均有效。抗菌弱，单独使用无效，与青霉素类药联用。抗菌弱，单独使用无效，与青霉素类药联用。复方制剂澳格门汀：克拉维酸钾阿莫西林复方制剂澳格门汀：克拉维酸钾阿莫西林nonhh hscoohoh青霉素青霉素g52nosoohononhh hsohnh2hooonosho

26、onaoonoshoonaoonnn舒巴坦钠舒巴坦钠舒他西林舒他西林三唑巴坦三唑巴坦对胺苄西林耐药的金葡菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染对胺苄西林耐药的金葡菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染口服性差口服性差53nohnhonohoohoohohohnh2第一个单环第一个单环- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对酸、碱和对酸、碱和- -内酰胺酶均稳定，抗菌活性差、毒性小。内酰胺酶均稳定，抗菌活性差、毒性小。诺卡霉素诺卡霉素a anohnhoshooohnnsnh2ooho胺曲南胺曲南第一个用于临床的单环第一个用于临床的单环- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对需氧的革兰阳性菌作用强，且具有耐酶

27、、低毒、对需氧的革兰阳性菌作用强，且具有耐酶、低毒、与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉过敏反应。与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉过敏反应。临床：呼吸道感染临床：呼吸道感染 尿路感染尿路感染 软组织感染软组织感染 败血症败血症单环单环- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素54四环素类抗生素四环素类抗生素r1r2r3r4ohohhhohch3clch3hohch3h金金 霉霉 素素土土 霉霉 素素四四 环环 素素ooohnonh2r1r2r3r4oh213456789101112oh放线菌产生放线菌产生55氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素ohohhnnhnh2hnh2nnhhohoohh2nhohonh

28、2ohhnhohohnoh链酶胺链酶胺放线菌胺放线菌胺2脱氧链酶胺脱氧链酶胺结构组成：结构组成：1,3二胺肌醇氨基糖二胺肌醇氨基糖特点：特点： 碱性，通常形成结晶性的硫酸盐和盐酸盐用于临床。碱性，通常形成结晶性的硫酸盐和盐酸盐用于临床。 水溶性大，注射给药。水溶性大，注射给药。耐药性：耐药性： 各类细菌产生的钝化酶是该类产生耐药性的主要原因。各类细菌产生的钝化酶是该类产生耐药性的主要原因。毒副作用：毒副作用： 有肾毒性；有肾毒性； 损害第八对脑神经，引起损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋（对儿童毒性更大）。不可逆耳聋（对儿童毒性更大）。 56链霉素链霉素第一个氨基糖苷类抗生素第一个氨基糖苷类抗生

29、素hohohonhch3ooohohoohohhnnhnh2hnh2nnh特点：对结核杆菌作用强特点：对结核杆菌作用强临床：结核病（结核性脑膜炎和浸润性肺结核疗效好），临床：结核病（结核性脑膜炎和浸润性肺结核疗效好）， 对尿路感染、肠道感染、败血症也有效。对尿路感染、肠道感染、败血症也有效。缺点：易耐药，缺点：易耐药，有肾毒性，损害第八对脑神经。有肾毒性，损害第八对脑神经。 57ohohonh2ohohoh2nonh2ohoh2nohoh卡那霉素卡那霉素ahnonh2oh阿米卡星阿米卡星特点：广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性杆菌和结核杆特点：广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性杆菌和结

30、核杆 菌均有效。菌均有效。临床：心内膜炎、败血症、呼吸道感染、肠炎、菌痢、尿路感染。临床：心内膜炎、败血症、呼吸道感染、肠炎、菌痢、尿路感染。缺点：耐药性、有肾毒性、损害第八对脑神经。缺点：耐药性、有肾毒性、损害第八对脑神经。对卡那霉素有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌、金葡菌有显著作用。对卡那霉素有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌、金葡菌有显著作用。对上述细菌产生的转移酶都稳定。对上述细菌产生的转移酶都稳定。58庆大霉素庆大霉素临床：临床： 绿脓杆菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症，绿脓杆菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症， 尿路感染、脑膜炎、烧伤感染。尿路感染、脑膜炎、烧伤感染。毒性：毒性： 沙加霉素

31、沙加霉素庆大霉素卡那霉素庆大霉素卡那霉素oh2nrohnohoh2nhoohonh2nhnh2nh2nh庆庆大大霉霉素素c c1 1庆庆大大霉霉素素c c1 1a a庆庆大大霉霉素素c c2 2沙沙加加霉霉素素59大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素：大环内酯类抗生素： 由由链霉菌链霉菌产生的弱碱性抗生素，分子中含有十四产生的弱碱性抗生素，分子中含有十四到十六元的到十六元的内酯大环内酯大环，环上的羟基和去氧氨基糖或，环上的羟基和去氧氨基糖或6-6-去氧糖缩合。去氧糖缩合。常见药物：常见药物： 1414环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 1515环：阿齐霉素

32、环：阿齐霉素 1616环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素60n不同品种之间具交叉耐药性不同品种之间具交叉耐药性n抗菌谱较窄：对需氧抗菌谱较窄：对需氧g+、厌氧菌、支原体、衣原、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌体、军团菌n组织浓度高于血浓度组织浓度高于血浓度n不透过血脑屏障不透过血脑屏障n毒性低、变态反应少毒性低、变态反应少特点：特点：61oooohoohoohooohohon12345678910111213克拉定糖克拉定糖去氧氨基糖去氧氨基糖红霉素红霉素a特点：对特点：对g g作用强，对作用强，对g g中的百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、中的百日咳杆菌、流感杆菌、淋

33、球菌、 脑膜炎球菌也有效，对大多数的肠道脑膜炎球菌也有效，对大多数的肠道g g无效。无效。是对青霉素的是对青霉素的金葡菌和溶血性链环菌金葡菌和溶血性链环菌引起感染的引起感染的首选首选药物。药物。62oooohoohoohooohoron红霉素水溶性小，只能口服，红霉素水溶性小，只能口服，易被胃酸破坏。易被胃酸破坏。红霉素碳酸乙酯红霉素碳酸乙酯 r=-cooch2ch3红霉素硬脂酸酯红霉素硬脂酸酯 r=-co(ch2)16ch3琥乙红霉素琥乙红霉素 r=-co(ch2)2ococh2ch363oooohoohoohooohohon9nooo罗红霉素罗红霉素罗红霉素罗红霉素化学稳定性好化学稳定性好

34、，抗菌活性强抗菌活性强于红霉素于红霉素6倍，倍，在组织分布中广，特别是在在组织分布中广，特别是在肺组织肺组织中的浓度高。中的浓度高。64oooohoohoohooohohon9阿齐霉素阿齐霉素n65克拉霉素克拉霉素oooohoohoohooohohon6o耐酸，血药浓度高而持久，体内活性比耐酸，血药浓度高而持久，体内活性比红霉素强红霉素强2-4倍，毒性低倍，毒性低2-12倍倍66氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素o2nhnohoclcloh其中仅（其中仅（1r,2r）异构体有活性（临床用）。）异构体有活性（临床用）。合霉素合霉素为氯霉素的外消旋体，为氯霉素的外消旋体， 抗菌活性为氯霉素的一半（现淘汰

35、）。抗菌活性为氯霉素的一半（现淘汰）。氯霉素氯霉素67性质：性质： 稳定，耐热、干燥状态下可保持抗菌活性稳定，耐热、干燥状态下可保持抗菌活性5 5年以上，年以上，在强碱性或强酸性溶液中分解。在强碱性或强酸性溶液中分解。o2nhnohoclcloho2nhnohoohohohph9 oh-phg。临床：对伤寒、百日咳、沙眼、细菌性痢疾和尿路感染临床：对伤寒、百日咳、沙眼、细菌性痢疾和尿路感染 均有效均有效。副作用：长期或多次使用会损害骨髓的造血功能，副作用：长期或多次使用会损害骨髓的造血功能， 引起引起再生障碍性贫血再生障碍性贫血。69o2nhnooclclohooho琥珀氯霉素琥珀氯霉素避免苦

36、味，避免苦味，增强抗菌性增强抗菌性甲砜霉素甲砜霉素抗菌活性增强，抗菌谱与氯霉素类似。抗菌活性增强，抗菌谱与氯霉素类似。消旋体与左旋体抗菌活性相当。消旋体与左旋体抗菌活性相当。shnohoclclohoo70作用机制：作用机制： 作用于细胞核糖体作用于细胞核糖体50s亚基，特异性的阻止亚基，特异性的阻止mrna与与核糖体的结合，还能抑制转肽酶使肽链不能增长核糖体的结合，还能抑制转肽酶使肽链不能增长（与大环内酯类类似）从而（与大环内酯类类似）从而阻滞蛋白质阻滞蛋白质的合成。的合成。71氯霉素的合成氯霉素的合成o2nhnohoclcloho2nnh2ohoh（1r,2r）交叉诱导结晶拆分法交叉诱导结

37、晶拆分法72 误区误区1 1：抗生素：抗生素= =消炎药消炎药 误区误区2 2：抗生素可预防感染：抗生素可预防感染 误区误区3 3：广谱抗生素优于窄谱抗生素：广谱抗生素优于窄谱抗生素 误区误区4 4：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好宜的好抗生素使用中的误区抗生素使用中的误区73误区误区5 5：使用抗生素种类越多，越能有效控制感染：使用抗生素种类越多，越能有效控制感染n抗生素联合用药：抗生素联合用药：n1 1、增强作用、增强作用n2 2、相加作用、相加作用n3 3、无关作用、无关作用74n两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相两种快速性抑菌性抗生素联

38、合使用时会产生相加作用加作用 如：红霉素如：红霉素+ +氯霉素，红霉素氯霉素，红霉素+ +四环素，或四环四环素，或四环素素+ +氯霉素等，为相加作用氯霉素等，为相加作用（均通过抑制敏感细（均通过抑制敏感细菌的蛋白质合成起作用，作用途径相同）菌的蛋白质合成起作用，作用途径相同）75n两种杀菌性抗生素联合使用时，产生增强两种杀菌性抗生素联合使用时，产生增强/ /协协同作用机会较多同作用机会较多 如：青霉素如：青霉素+ +庆大霉素，为增强作用庆大霉素，为增强作用（青霉素（青霉素抑制敏感细菌繁殖期细胞壁合成，庆大霉素抑抑制敏感细菌繁殖期细胞壁合成，庆大霉素抑制敏感细菌静止期蛋白质合成，二药通过不同制敏

39、感细菌静止期蛋白质合成，二药通过不同途径作用于细菌、加速细菌死亡）途径作用于细菌、加速细菌死亡）n4 4、拮抗作用、拮抗作用76n杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，多为无关杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，多为无关作用或拮抗作用作用或拮抗作用 如青霉素如青霉素+ +红霉素红霉素/ /四环素四环素/ /氯霉素等，为拮抗作氯霉素等，为拮抗作用用（青霉素是青霉素是快速性杀菌性快速性杀菌性抗生素，对处于抗生素，对处于繁繁殖期的细菌作用殖期的细菌作用较强。较强。 而红霉素、四环素和氯霉素是而红霉素、四环素和氯霉素是快速性抑菌性抗快速性抑菌性抗生素生素，可快速，可快速抑制敏感细菌的繁殖抑制敏感细菌的繁殖，联用

40、则无，联用则无形中削弱了青霉素的杀菌能力，青霉素也无形形中削弱了青霉素的杀菌能力，青霉素也无形中削减了红霉素中削减了红霉素/ /四环素四环素/ /氯霉素的抑菌能力）氯霉素的抑菌能力）77n据临床药学工作者统计：据临床药学工作者统计： 约约60%70%的情况表现为无关作用或相的情况表现为无关作用或相加作用加作用 约约20%25%的情况表现为增强作用的情况表现为增强作用 约约10%15%的情况表现为相互拮抗作用的情况表现为相互拮抗作用联合使用抗生素联合使用抗生素78n不提倡联合使用抗生素：不提倡联合使用抗生素： 联合用药可增加不合理用药因素，反而降低疗效，联合用药可增加不合理用药因素，反而降低疗效