药理学人工合成抗菌药

1、no12345678喹诺酮类药物作用于dna回旋酶a亚基，通过抑制其切口和封口功能，而阻碍dna的合成，最终导致细菌死亡。2、作用于dna拓扑异构酶 近年发现，喹诺酮类药物的作用靶位除细菌dna回旋酶外，也包括dna拓扑异构酶。 拓扑异构酶为2个c亚基和2个e亚基组成的四聚体，在dna复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中c亚基负责dna断裂和重接；e亚基催化atp水解和dna前链的后移。对于革兰阳性菌，喹诺酮类主要作用于拓扑异构酶。对于大多数革兰阴性菌，dna回旋酶是喹诺酮类药物的作用靶点。真核细胞不含dna回旋酶，但含有拓扑异构酶，喹诺酮类药物在高浓度时对其有抑制作用。 如果细菌长

2、时间暴露在药物次抑菌浓度下，则耐喹诺酮类药物菌株增多，且耐药性稳定，不易恢复敏感性，并同时出现对泰能(亚胺培南西司他丁）的交叉耐药，但对头孢他定、头孢哌酮、阿米卡星、哌拉西林则不出现交叉耐药。喹诺酮类口服吸收良好，生物利用度高，体内组织浓度高于血药浓度。 对单纯性膀胱炎疗效近100，慢性复杂性尿路感染有效率达7090，对前列腺炎有效率在5070。环丙沙星、氧氟沙星为首选。【喹诺酮类药物应用注意事项】1、对喹诺酮类过敏，严重肝、肾功能不全，cns 原有病变（惊厥、癫痫史）者禁用。2、孕妇及骨骼未发育完成的小儿不宜应用；乳妇 应用该类药物时，应停止哺乳。3、和以往品种比较，喹诺酮类具有以下优点1、

3、抗菌谱广，对g、g菌均有作用。2、抗菌活性强，属杀菌剂，可与第三代头孢菌素 媲美。3、细胞内趋化作用强，对临床重要性日益增加的 胞内菌如军团菌、支原体、衣原体、分枝杆菌、 沙门菌属（特别是伤寒杆菌）的作用好。4、口服吸收好，生物利用度高，半衰期长，蛋 白结合率低，服药次数减少，使用方便。5、不良反应少，耐受性好。由于以上特点，喹诺酮类药物成为抗感染药物中发展最为迅速的一类药物，其增长速度已经大大超过青霉素类和头孢菌素类，在抗感染药物中已经占有相当重要的地位。喹诺酮类药物具有广阔的临床应用前景。但在长期用药过程中，同样存在一些问题： 细菌耐药问题，尤其是金葡菌和绿脓杆菌的耐 药性在较短时间内较快

4、上升。 对g菌的作用一般不及g菌。 存在中枢神经系统毒性。【喹诺酮类药物的主要不足】 由于可造成关节软骨组织损害，不主张在儿科 感染中广泛使用，目前儿科用药严格控制在 以下适应证：囊性纤维性病变儿童的肺、支气管感染;中性粒细胞减少症患儿的预防感染;预防鼻咽部脑膜炎球菌带菌者;耐药菌的尿路感染;对常用抗菌药物耐药菌所致感染。 【概述】磺胺类用于临床已经60余年，由于抗菌谱广、疗效确切、性质稳定、价格低廉、使用方便，尤其是tmp用于临床后，明显增强磺胺类药物疗效，其应用重新受到重视。磺胺类药物为广谱抑菌剂。对g和g菌均有良好抗菌活性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流

5、感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，必须依赖自身二氢叶酸合成酶催化蝶啶和对氨基苯甲酸（ paba ）合成二氢蝶啶，再与谷氨酸盐生成二氢叶酸，并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸。磺胺类药物与paba的结构相似，可与paba竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而抑制细菌的生长繁殖。宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此磺胺类药物不影响人体细胞的叶酸代谢。细菌对磺胺类的耐药性可通过质粒转移或随

6、机突变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对磺胺类亲和力降低，使之不能有效地与paba竞争。某些耐药菌株降低对磺胺类的通透性。细菌通过选择或突变而产生更多的paba，削弱磺胺类对二氢叶酸合成酶的抑制作用。1吸收：大多数全身应用的磺胺类药物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各药仅表现为吸收速度不同。2分布：磺胺类血浆蛋白结合率不同，除磺胺嘧啶为20%25%外，其余大多在80%90%。可广泛渗入全身组织及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、胆汁等各种细胞外液，但不能进入细胞内液。能透过血脑屏障进入脑脊液。也能进入乳汁和通过胎盘屏障。3代谢

7、：主要在肝脏经乙酰化代谢，代谢产物无抗菌活性。柳氮磺吡啶可被肠道菌丛分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐，前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治疗炎症性肠道疾病。4排泄：原形药及乙酰化代谢产物主要经肾小球滤过而排泄，部分药物可自肾小管重吸收。1肾脏损害 磺胺及其乙酰化产物溶解度在尿液中低，可形成结晶沉淀，出现结晶尿、管形尿、血尿等。结晶沉淀的产生与尿中药物的浓度和溶解度有关，而溶解度与尿液ph值有关。增加饮水量，碱化尿液可以减少肾脏损害。2过敏反应3血液系统反应较多见，表现多样，可为皮疹、药热、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、光敏性皮炎以及溶血性贫血。可抑制骨髓，出现粒细胞减少和血小板减少。6-磷

8、酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者易出现溶血性贫血。5核黄疸6其他消化道反应，亦可导致肝损害，出现黄疸、肝功能减退，严重者发生肝坏死。新生儿肝酶系发育尚未完全，磺胺类药与胆红素竞争血浆蛋白结合位点，使游离胆红素增高，易发生高胆红素血症和核黄疸。4、神经系统反应： 头晕、头痛、萎靡、失眠等【磺胺药的分类磺胺药的分类】1、全身应用磺胺（1）短效类 磺胺异恶唑、磺胺二甲嘧啶 t 1/2为24 h（2）中效类 磺胺甲恶唑（smz）、磺胺嘧啶（sd） t 1/2为612 h（3）长效类 磺胺多辛，t 1/ 2为150200 h2、局部应用磺胺类（1）柳氮磺吡啶口服不易吸收，用于肠道手术前预防感染。（2）磺胺米隆、磺

9、胺嘧啶银 用于大面积烧伤。（3）磺胺醋酰 用于眼科。一、一、甲氧苄啶甲氧苄啶 （trimethoprim trimethoprim ，tmp）强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与磺胺类相似，通常与中效磺胺类制剂磺胺甲恶唑（smz）或磺胺嘧啶（sd）合用。 【抗菌作用抗菌作用】 大多数革兰阳性和革兰阴性 菌对其敏感，但单用易产生耐药性。复方新诺明 tmpsmz双嘧啶片 tmpsd【作用机制作用机制】 抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对甲氧苄啶的

10、亲和力要高得多，故药物的选择性强。甲氧苄啶与磺胺类合用机制：二者抗菌谱相似，主要适应症相同。可以双重阻断fh4的合成，提高磺胺类药物作用十 到数十倍，甚至出现杀菌作用。可以减少耐药菌的产生，对已耐药的也有抑制作 用。 tmp毒性较小，两者合用可以减少各自用药量， 减少不良反应的发生。最常与中效磺胺类合用，两者药代动力学相似，t 为10小时左右，在主要器官均可达到有效治疗浓度。【甲氧苄啶甲氧苄啶与与磺胺类磺胺类 合用适应证合用适应证】1、细菌感染 呼吸道感染：对多种细菌感染有效，如流行性脑脊髓膜炎，由溶血性链球菌、肺炎链球菌、流感杆菌引起的咽喉炎、扁桃体炎和支气管炎等。 泌尿道感染：治疗由大肠杆菌、变