CML诊疗指南更新

1、M003971103 CML诊疗指南更新诊疗指南更新nCML诊断、分期及预后评估nCML疗效评估、监测及治疗推荐疗效评估、监测及治疗推荐nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录CML诊断标准诊断标准典型的临床表现Ph+和/或bcr/abl+ 确定确定CML诊断诊断CML分期分期慢性期（CP）1. 外周血（PB)或骨髓（BM)中原始细胞10% 2. 没有达到诊断加速期或急变期的标准 加速期（AP） 1. 脾脏增大或WBC计数增高，持续性白细胞10 x 109/L和/或进行性脾肿大 2. 与治疗不相关的持续血小板减少（10

2、00 x 109/L ）3. 克隆演变4. PB中嗜碱细胞 20% 5. PB或BM中原始细胞1019% （1-3易见于从CP进展至AP，4-5多提示AP进展至BP）急变期（BP） 1. PB或BM中原始细胞20% 2. 骨髓活检原始细胞集聚 3. 髓外原始细胞浸润 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML的预后评估的预后评估通过Sokal预后积分公式评估：nSokal 积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大

3、小为肋下厘米数 Sokal积分临床意义积分临床意义低危1.2nCML诊断分期及预后评估nCML疗效评估、监测及治疗推荐nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML-CP治疗反应的定义治疗反应的定义 血液学反应（血液学反应（HR） 细胞遗传学反应（细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（分子学反应（MR）*完全（CHR） 症状体征消失 血小板计数：450109/L 白细胞计数10109/L 外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞5% 骨髓中原始细胞90%*根据

4、国际评分中BCR-ABL/对照基因的比率。 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML治疗反应的监测治疗反应的监测血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突变分析监测频率 每周进行一次，直至确认达到稳定CHR 随后每3个月进行一次，除非有特殊要求 每3-6个月进行一次，直至确认达到CCyR 达CCyR后仍应每36月监测一次持续两年，随后每12个月进行一次 每3个月进行一次直到获得稳定MMR 随后应每6个月检测1次 若发现BCR/ABL转录本升高，应当每1-3月检测1次 未达预期疗效时有条件者进行检测监测方法 全血细胞计数（CBC）和外周血白细胞分类 骨髓细胞遗传学分析

5、核型分析或荧光原位杂交法（FISH） 定量聚合酶链反应(QPCR)检测BCR-ABL转录本水平 聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后直接测序，HPLC, 或高分辨溶解曲线首选一线治疗n症状体征：脾大情况n血常规n生化检查nHLA配型n骨髓评价n原始细胞比例n嗜碱细胞比例n细胞遗传学分析n分子遗传学分析Ph(-)且BCR/ABL -Ph(+)或BCR/ABL+排除CML诊断伊马替尼400mgQD 成人慢性髓系白血病慢性期初治CML-CP治疗推荐排除CML诊断考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植3.临床试验4.干扰素为主的方案定期访视中国目前暂行的伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败： 3 月

6、：未达到完全血液学反应 6 月：未出现细胞遗传学反应12月：未获得部分细胞遗传学反应18月：未获得完全细胞遗传学反应治疗中任何时期：血液学复发丧失已获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph染色体以外的其他染色体异常1.更换二代TKI，例如尼洛替尼2.SCT评估3.临床试验有效： 3 月：获得完全血液学反应 6 月：至少获得微小细胞遗传学反应12月：至少获得部分细胞遗传学反应18月：至少获得完全细胞遗传学反应1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mg QD治疗CML加速期CML-AP&BC初始治疗推荐1. 继续应用伊马替尼治疗2.

7、干细胞移植（如可行）伊马替尼600mg QD病情回复至慢性期干细胞移植（如可行）临床研究（如可行）CML急变期1. 干细胞移植（如可行）2. 无移植条件者继续伊马替尼或化疗伊马替尼600mg QD病情回复至慢性期临床研究（如可行）二代TKI的选择尼洛替尼与达沙替尼的选择综合考虑参照BCR-ABL激酶突变类型均可引起QT间期的延长胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼达沙替尼易引起浆膜腔积液、 骨髓抑制，出血及感染事件T315IE255V/KF317L ,Q252HY253H,F359C/V 联合用药二者均耐药两药标准剂量疗效均不佳，须提高治疗剂量尼洛替尼有效达沙替尼有效有文献报道2代TKI与诱发二次

8、突变相关，选药时亦应考虑二种TKIs均应避免合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂达沙替尼使用过程中应避免长期合并使用脂质泵抑制剂及H2受体阻断剂尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的竞争性抑制剂nCML诊断分期及预后评估nCML疗效评估、监测及治疗推荐nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录CML慢性期患者伊马替尼血液学慢性期患者伊马替尼血液学不良反应的处理不良反应的处理CML慢性期伊马替尼初始剂量400mg/dANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,000/m

9、m3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或PLTs75,000/mm3继续停用伊马替尼继续伊马替尼400mg/d治疗伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于300mg/d）停用伊马替尼ANC 1,000/mm3或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数2周内超过2周3-4级贫血输注红细胞超过2周n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432伊马替尼非血液学不良反应的处理伊马替尼非血液学不良反

10、应的处理腹泻支持治疗水肿利尿，支持治疗浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应餐中服药并饮一大杯水送下肌肉痉挛补钙，运动饮料皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药2级肝脏不良反应暂停用药直至症状恢复至1级，减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验尼洛替尼血液学不良反应的处理尼洛替尼血液学不良反应的处理ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*继续停用尼洛替尼恢复原有

11、剂量治疗尼洛替尼剂量减少至400mg/d停用尼洛替尼ANC 1,000/mm3或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板2周内超过2周3-4级贫血输注红细胞超过2周ANC1,500/mm3或PLTs50,000/mm3n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用nCML诊断分期及预后评估nCML疗效评估、监测及治疗推荐疗效评估、监测及治疗推荐nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录异基因造血干细胞移植适应症异基因造血干细胞移植适应症n 新诊断的CM

12、L儿童和青年患者n 慢性期患者，如果Sokal评分高危而移植EBMT风险积分2n 对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者3个月时未达到血液学缓解6个月时未达到任何细胞遗传学反应12个月时未达到部分细胞遗传学缓解18个月时未达到完全细胞遗传学反应或治疗过程的任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应n 在伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者n 对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者n 加速期或急变期的患者 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432移植后的监测移植后的监测CCyRRQ-PCR监测，监测，每每3个月个月1次，共次，共2年，年，随后每随后每6个月个月1次

13、，维持次，维持3年年未缓解或复发未缓解或复发检测BCR-ABL，选择TKI治疗停用免疫抑制剂供者淋巴细胞输注（DLI）干扰素（IFN）治疗临床试验停止免疫抑制治疗并监测，停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：可考虑：化疗或二次移植SCT移植后移植后3月起月起，TKI治疗治疗1年，年，预防复发预防复发检测结果检测结果阳性阳性nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录干扰素治疗适应症及方案干扰素治疗适应症及方案适应症：n TKI耐药、不耐受且不适合SCT的CML-CP患

14、者n 由于经济原因无法承担TKI治疗的，包括一线选择和TKI治疗后二线选择方案：n 干扰素- 35106Um-2d-1阿糖胞苷1520mgm-2d-1，每月710天或者羟基脲或高三尖杉酯碱2.5mg/m2/天7-14/月治疗干扰素治疗监测干扰素治疗监测干扰素治疗6个月评价12个月评价达到血液学反应未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受原方案治疗换用TKI或allo-HSCT（如可行）达到CCyR 达到PCyR原方案治疗原方案，3年后可考虑停药原方案治疗，6个月评价一次达到CCyR ，或换用TKI未达到PCyR细胞遗传学复发nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不

15、良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录妊娠期间确诊妊娠期间确诊CML的患者的患者妊娠期间确诊CML加速期/急变期慢性期终止妊娠，立即开始TKI和/或化疗WBC100109/L和/或PLT500109/L避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物WBC100109/L并且PLT500109/ L可不予治疗白细胞分离术白细胞分离术控制血小板计数不满意阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或疗效不佳妊娠后6个月内加用干扰素CML患者妊娠管理n 女性患者n在伊马替尼治疗期间应避孕并避免哺乳n意外妊娠患者应立即中断服用伊马替尼，

16、严密监测母亲疾病状况，必要时采取白细胞分离术（适用于妊娠全程）和/或干扰素（妊娠3个月后）等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的显著异常则终止妊娠n 男性患者n对于有生育意向的男性患者，可在开始TKI治疗前冻存精子n计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病n男性患者使配偶受孕，可无需停药。感谢以下参与讨论专家中国医学科学院血液病研究所（王建祥,韩明哲），上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥），北京大学人民医院血液病研究所（黄晓军，陈珊珊），四川大学华西医院（刘霆），第二军医大学附属长海医院（王健民），哈尔滨血液病研究所（马军），浙江大学医学院附属第一医院（金洁，黄河），苏州大学附属第一医院血研所（吴德沛），福建医科大学附属协和医院（胡建达），华中科技大学同济医学院附属协和医院（邹萍），中国医学科学院北京协和医院（沈悌，赵永强），河南省肿瘤医院（宋永平），贵州医学院附属医院（王季石），上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿