房颤抗凝治疗中几个问题PPT课件

1、房颤抗凝治疗中几个问题王磌2015-12-92 2 2 2 房颤治疗 1. 抗凝治疗 抗凝容易被忽视 没有特异症状体征 患者不抱怨 医生对其危害的了解参差不齐 但往往首发症状就是脑卒中 2. 转复病维持窦律 3. 控制心室率 3 3 3 3房颤是心源性卒中最常见高危因素1. CHEST, 2001, 119(1_suppl): 300S-320S.2. Stroke 1991;22:983-988. 3. Stroke 2009;40:260710 4. 2012心房颤动：目前的认识和治疗建议50%房颤其他心脏损害：二尖瓣狭窄机械性人工瓣膜近期心梗左室附壁血栓心房粘液瘤扩张型心肌病感染性心内膜

2、炎消耗性心内膜炎etc卒中是AF的主要并发症AF患者卒中总体发生风险增高5倍2AF患者每年卒中发生率约为343心源性栓子一半源于房颤1房颤显著增加卒中风险每6个卒中患者有1个房颤患者44 4 4 45 5 5 5房颤相关缺血性卒中的特点Stroke. 2010; 41: 2705-2713Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010; 8(10): 1405-1415Lancet Neurol. 2012; 11: 1066-1081致死率高致残率高复发率高6 6 6 6房颤相关卒中的复发风险显著增高达3.7倍已控制是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。X

3、u G, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:1171201.00.80.60.40.200100200300400卒中发生后时间（天）累积的卒中复发率未控制的房颤已控制的房颤无房颤HR=4.70 (2.967.46)HR=2.38 (1.394.08)HR=1.00n=1432例缺血性卒中患者组间比较：P=0.0003.7倍1.4倍南京卒中登记项目7 7 7 7房颤相关卒中的致残风险显著增高达74%McGrath ER, et al. Neurology. 2013;81(9):825-32.*严重残疾：mRankin评分为45分74%(n=7774)(n=2754

4、)OR:1.7495% CI 1.571.938 8 8 8房颤相关卒中的致死率升高近1倍Saposnik G, et al. Stroke. 2013; 44(1): 99-104P 0.0001P 6Annual risk of ischemic stroke (%)2.416.647.849.5611.5812.6913.18024681012141618012345611111111对于大多数房颤患者，您常给予：抗血小板治疗抗凝治疗？12121212抗血小板无法取代最有效的SPAF治疗抗凝治疗1.2012心房颤动：目前的认识和治疗建议2.Ann Intern Med. 2007;146

5、:857-867.3.Thromb Haemost. 2011; 106(1): 34-444.中华心血管病杂志.2003;(12):913-916血液淤集，内源性凝血系统激活，心房壁受损，外源性凝血系统，vWf升高等血栓栓塞并发症卒中全身性栓塞抗凝治疗房颤机制1循证实践中国住院房颤患者中57.9%使用阿司匹林4住院患者房颤卒中发生率仍然较高180岁住院患者阿司匹林用于SPAF疗效有限u 荟萃分析2显示ASA仅可降低NVAF卒中风险19%（95%CI 1%35%）u 真实世界数据3 :阿司匹林不能降低房颤患者的缺血性卒中风险（阿司匹林每治疗100例患者观察1年有4.5例发生卒中，与未治疗者一样

6、）13131313血栓形成与抗栓治疗高流速白血栓“动脉血栓”低流速红血栓“静脉血栓”ACS 冠脉血栓AF 心房血栓抗血小板+抗凝抗凝14141414抗凝与抗血小板治疗的靶点AT:抗凝血酶；ADP:二磷酸腺苷；GP b/a：血小板膜糖蛋白 b/a抗凝治疗抗血小板治疗氯吡咯雷替格瑞洛普拉格雷GP b/a抑制剂间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素AT直接凝血酶抑制剂达比加群组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原促凝血酶Xa凝血酶a纤维蛋白原纤维蛋白胶原阿司匹林血栓素A2ADPGP b/a构象激活血小板聚集血栓直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班AT华法林II, VII, IX, X151

7、5151516161616 64% Stroke Major bleeding: 1.3%/pt-yr ICH:0.3- 0.6%/pt-yr1.11.50.42.51.31.30123AFASAK-1SPAFBAATAFCAFASPINAFTotalMajor Bleeding %/patient/year17171717华法林可有效预防房颤相关的卒中和缺血性卒中Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146: 857-867 颅内出血作为卒中的一部分削弱了华法林预防缺血性卒中的效应华法林较安慰剂降低卒中事件的比例（%）全部卒中缺血性卒中一项汇总29项试验，2

8、8,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少卒中达64%，降低缺血性卒中达67%18181818华法林预防房颤相关性脑卒中的获益主要来自降低缺血性卒中缺血性卒中的发生率从1992年的48/1000患者年降低到2007年的17/1000患者年，降幅达到65%。而在此时间段内，出血性卒中的发生率则持续维持在2/1000患者年左右。与此同时，华法林的使用率从1992年的26.7%升高到2007年的63.1%。JAMA Intern Med. 2013; 173:159使用华法林的患者比例(%)卒中发生率/1000患者年缺血性卒中出血性卒中华法林使用1919191920202020药物-食物相

9、互作用药物-药物相互作用缓慢起效/失效华法林抵抗/禁忌抗凝疗效不可预测狭窄的治疗窗(INR 范围2.03.0)需要常规抗凝监测频繁的剂量调整华法林局限性传统口服抗凝药物华法林的局限性影响其临床应用21212121N=1,428CHA2DS2-VASC2Median TTR: 38.8%1st quartile: 56.2%Mean FU: 3.0 years22222222新型口服抗凝药在凝血级联反应中的治疗靶点 23232323新型口服抗凝药克服了华法林的局限性Sinnaeve PR, et al. J Intern Med. 2012 Jan;271(1):15-24. 在老年房颤患者中，

10、维生素K拮抗剂(VKA)可能遇到的问题以及新型口服抗凝药物的潜在优势VKA可能遇到的问题新型抗凝药物的优势治疗窗窄更宽的治疗窗不可预测的抗凝效果可预测并且更稳定的抗凝效果需要频繁监测无需常规监测起效/失效慢半衰期更短，失效更快食物相互作用无食物相互作用药物相互作用无药物相互作用24242424新型口服抗凝药具有更佳的风险/获益比Ruff CT, et al. Lancet. 2013 Dec 3. pii S0140-6736(13)62343-0. NOAC(事件数) 华法林(事件数)NOAC占优 华法林占优卒中和全身性栓塞大出血NOAC占优 华法林占优NOAC(事件数) 华法林(事件数)2

11、52525252012年ESC指南更新：抗凝选择Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253实线 ：最佳选择虚线 ：替代选择是房颤瓣膜性房颤*年龄65 岁、孤立性房颤 (包括女性)评估卒中风险（CHA2DS2-VASc评分）无抗栓治疗新型口服抗凝药VKA01否 (如：非瓣膜性)是否口服抗凝治疗评估出血风险 (HAS-BLED 评分) 结合患者的特征2ASA氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由于非出血原因而不耐受OAC治疗的患者。如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征，

12、可以考虑左心耳封堵或切除鉴于达比加群 150mg BID可同时显著降低缺血性和出血性卒中风险，因此正接受利伐沙班和阿哌沙班治疗的患者发生急性缺血性卒中，临床医生可考虑使用达比加群150 mg BID代替。26262626NOAC循证证据促进权威指南更新2014年AAN非瓣膜性房颤卒中预防指南2014年AHA/ACC/HRS房颤指南2013 ACCF/AHA房颤患者管理指南更新2014ESC/EHRA/EAPCI/EAACCA/HRS/APHRS ACS合并AF拟行PCI或瓣膜介入术患者的抗栓治疗管理2013年EHRA非瓣膜病房颤患者应用新型口服抗凝药的实践指南2012年ESC房颤管理指南美国美

13、国欧洲欧洲2014年达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议2015 心房颤动：目前的认识和治疗建议中国中国NOAC获I类推荐27272727RE-LY研究设计1. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009;157:80510.2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951.达比加群110 mg bidn=6015华法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) n=6022达比加群150 mg bidn=6076R非瓣膜性房颤患者伴有至少一项额外的危险因素*研究方法：P

14、ROBE设计(前瞻性、随机、开放标记、盲法终点评估)主要终点：卒中或全身性栓塞危险因素:1. 有卒中, TIA或全身性栓塞病史 2.左心室射血分数40% 3. 伴有症状的心力衰竭NYHA II级或以上 4. 75岁 5. 65岁且伴有以下附加高危因素中的一种: 糖尿病, 冠心病或高血压CHADS2评分235%CHADS2评分0-132%CHADS2评分3-633%平均平均TTR 64%平均平均CHADS2评分评分 2.128282828与控制良好的华法林相比，泰毕全显著降低卒中或全身性栓塞风险35% *数据来源：RE-LY研究，达比加群150mg BIDConnolly SJ, et al.

15、N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756.BID= 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性0.00.51.01.52.02.5年年0.010.020.030.050.04累积危险比0.00华法林达比加群 110 mg BID达比加群 150 mg BIDRR 0.90(95% CI: 0.741.10)P0.001 (NI)P=0.29 (Sup)RR 0.65(95% CI: 0.520.81)P0.

16、001 (NI)P0.001 (Sup)RRR 35%29292929与控制良好的华法林相比，泰毕全显著降低各种出血风险1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756.3. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2014; 371(15): 1464-1465P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P=0.41P=0.002P=0.0430303030卒中/全身性栓塞的年发

17、生率(%)HR 0.45,95% CI 0.28-0.72.亚洲房颤患者，泰毕全显著降低卒中和全身性栓塞风险高达55%，且不增加心梗风险*数据来源：RE-LY研究，亚洲亚组人群，达比加群150mg BIDHori M, et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):1891-6.55%（n=926）（n=933）心肌梗死的年发生率(%)HR 0.87, 95% CI 0.35-2.13（n=926）（n=933）未增加31313131亚洲房颤患者，泰毕全显著降低颅内出血风险高达60%,大出血风险43%*，且不增加胃肠道出血风险*数据来源：RE-LY研究，亚洲亚组人群，达比加群15

18、0mg BIDHori M, et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):1891-6.HR:0.60,95%CI: 0.51-0.70HR:0.40，95%CI: 0.18-0.92HR 0.57, 95% CI 0.38-0.84达比加群 150mg BID vs. 华法林胃肠道出血的年发生率(%)HR 0.69,95% CI 0.37-1.27（n=926）（n=933）未增加32323232真实世界数据全面印证了RE-LY研究结果证实了泰毕全在房颤卒中预防中的有效和安全性Graham DJ, et al. Circulation. 2015 Jan 13;131(2):

19、157-64. FDA：通过最大的真实世界数据分析证实了泰毕全是安全和有效的 超过134,000 新用药房颤患者(年龄65岁) 超过37,000房颤患者-年的随访 平均随访时间超过2年经FDA证实，与华法林相比，泰毕全：缺血性卒中20%（HR=0.80，95%CI: 0.67-0.96）颅内出血66%（HR=0.34，95%CI: 0.26-0.46）死亡14%（HR=0.86，95%CI: 0.77-0.96）急性心肌梗死风险未增加（HR=0.92，95%CI: 0.78-1.08）33333333多个国际权威指南推荐泰毕全(达比加群) 作为预防房颤相关缺血性脑卒中的重要手段January

20、CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47. You JY, et al. Chest. 2012; 141: e531Se575S*目标范围是国际标准化比：2.03.02014年ACCF/AHA/HRS房颤指南1：对于具有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或CHA2DSA-VASc评分2的非瓣膜性房颤患者，推荐口服抗凝药物治疗（如达比加群）2012年ESC房颤管理指南2：口服抗凝要适用时，基于大多数非瓣膜性房颤患者的临床净获

21、益，推荐给予新型口服抗凝药物（如达比加群）鉴于达比加群 150mg BID可同时显著降低缺血性和出血性卒中风险，因此正接受利伐沙班和阿哌沙班治疗的患者发生急性缺血性卒中，临床医生可考虑使用达比加群150 mg BID代替。2012年ACCP-9抗栓治疗指南：缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗3口服抗凝药适用时，推荐达比加群（150mg BID）优于维生素K拮抗剂34343434对于大多数房颤患者，预防缺血性卒中时您常处方泰毕全的剂量：110 mg 150 mg？35353535150mg与110mg剂型选择基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据 150

22、mg剂量较华法林更显著地预防卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者110mg剂量提供与华法林同等的卒中预防，而且大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如：-老年患者，年龄80岁 -合并使用具有相互作用的药物-出血风险高（HAS-BLED 评分3）-中度肾功能不全（CrCl 3049 mL/min）3536363636与控制良好的华法林相比泰毕全150 mg同时显著降低缺血性卒中和出血性卒中的风险BID = 一日两次; RR = 相对危险; RRR =相对危险减低; Sup =优效性Connoll

23、y SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2014; 371(15): 1464-1465卒中的年发生率(%)HR 0.76, 95% CI 0.59-0.97P=0.03 (Sup)HR 0.26, 95% CI 0.14-0.49P0.001 (Sup)24%74%（n=6022）（n=6076）37373737药代动力学患者体内起效时间为0.52小时, 2h内达最大血药浓度（Cmax）半衰期12-14h 以原形经尿液排泄（85） 不经肝脏P450代谢，较少药物相互作用，但它是外流转运体P-gP的底物，与强效P-gP抑制剂的联合应用会致达比加群血药浓度升高,- 随着药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长38383838禁忌症本药成分或赋形剂过敏者重度肾功能不全（CrCl 30ml/min）患者临床上显著的活动性出血有大出血显著风险的病变或状况联合应用任何其他抗凝药物有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病联合使用全