Cylex Immuknow平衡同种异体移植物

1、平衡同种异体移植物平衡同种异体移植物和免疫系统功能和免疫系统功能上海健耕医药科技有限公司提纲提纲 免疫监控的原理 ImmuKnow 的测定原理 临床数据 免疫监控的益处 使用及解读数据的指导方针 问题及解答移植现状移植现状对大多数病人而言，排斥反应已经被控制住了 一年存活率一年存活率: 95% 五年存活率五年存活率: 70%大多数新移植患者的死亡是由器官功能引起的 主要的死因是心血管疾病，感染，中风和癌症主要的死因是心血管疾病，感染，中风和癌症 发病率和死亡率主要是和免疫抑制剂的长期治疗方案有关 大多数病人都可能存在免疫抑制过度大多数病人都可能存在免疫抑制过度药物代谢动力学和药效学已被证明具有

2、差异 病人存在特异性病人存在特异性 一个免疫抑制剂的用量不是对所有病人都是合适的一个免疫抑制剂的用量不是对所有病人都是合适的Adriana Zeevi, PhD, Professor of Surgery, University of Pittsburgh在儿童移植中由于感染和排斥而引起在儿童移植中由于感染和排斥而引起住院的比率住院的比率移植后6-24 个月移植年份0510152025303519871990199319961999% 住院率排斥感染Dharnidharka, Stablein, Harmon; A. J. Transplantation 2004(4): 384-9肾移植受体

3、的死因肾移植受体的死因感染感染 24%肿肿 瘤瘤9%心血管疾病心血管疾病40%其其 它它27%United States Renal Data System 1ST Kidney Transplants, 1994-2000 (N=67,874)ImmuKnow介绍介绍 ImmuKnow 提供给您: 能够客观定量地观察和调节病人的免疫系统 指导平衡免疫抑制过度和免疫抑制不足免疫抑制剂的目标免疫抑制剂的目标: 平衡平衡强有力的强有力的免疫抑制能够防止同种异体移植物排斥 免疫抑制足够低免疫抑制足够低从而使受体的免疫系统能够回应易感染的有机体并且能够对肿瘤细胞进行监控能够最优化的提高药效和降低药物毒

4、性的危险能够最优化的提高药效和降低药物毒性的危险 利用辅助的作用机理来使用免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂药物类别药物类别通用名通用名商品名商品名作用机理作用机理神经钙蛋白 抑制剂环孢霉素 A, 他克莫斯Neoral, 普乐可复抑制 T-细胞 因子的转录TOR 抑制剂西罗莫司, 依维莫司瑞帕明, Certican抑制T-细胞生长因子信号的转换抗代谢物硫唑嘌呤,环磷酰胺, 麦考酚脂吗乙脂,来氟米特 依木兰, Cytoxan, 骁悉, Rheumatrex, Arava通过干扰鸟嘌呤核苷酸的生物合成，从而抑制T淋巴细胞的增殖。皮质激素强的松,甲基氢化泼尼松, 地塞米松Oraone, Deltason

5、e, Solumedrol, A-methaPred, 美卓乐l, 地卡特隆抑制抗体生成、浆细胞的产生和T淋巴细胞的增殖。多克隆和单克隆抑制剂Anti-mature T-cells, anti-thymocytes, IL2 receptor antagonists, daclizumab, 巴利昔单抗OKT3, 即复宁, Xenapax, Simulect产生 T-细胞 抗体, 诱导 T-细胞 活性的消退Luminometer细胞溶解，释放出细胞溶解，释放出ATPATP 反应物探反应物探测测测量光强度测量光强度淋巴细胞刺激淋巴细胞刺激w/PHA洗液洗液孵化孵化 15-18 小时小时磁性分离出

6、磁性分离出CD4细胞细胞“In Vitro CMI: Rapid Assay for Measuring Cell-Mediated Immunity”, CRC Press, 2002ImmuKnow 检测检测 CD4 T-Cell功能功能010020030040050060070080090010000250500750100012501500175020002250250027503000CD4 数量 (Cells/uL)免疫应答 (ATP ng/mL)CD4 数量和免疫功能无关数量和免疫功能无关Kowalski R, Post D, Schneider MC, Britz JA, Th

7、omas J, Deierhoi M, Lobashevsky A, Redfield R, Schweitzer E, Heredia A, Reardon E, Davis C, Bentlejewski C, Fung J, Shapiro R, Zeevi A. IMMUNE CELL FUNCTION TESTING: AN ADJUNCT TO THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN TRANSPLANT PATIENT MANAGEMENT Clinical Transplantation, April 2003: 17:77-88. 鉴别病人的免疫风险鉴别

8、病人的免疫风险 客观地管理病人使其达到稳定状态客观地管理病人使其达到稳定状态 精密地，个性化地调整免疫抑制剂用量精密地，个性化地调整免疫抑制剂用量 监控病人的反应来调整治疗方案监控病人的反应来调整治疗方案 能够观测到亚临床的转折点能够观测到亚临床的转折点 优化治疗方案，到达最低用药量优化治疗方案，到达最低用药量FDA 临床实验结果临床实验结果 惟一经FDA批准的测量细胞免疫性的方法 所有的免疫抑制人群 FDA 临床实验 127例稳定的移植受体病例 肾, 肝脏 & 胰腺Kowalski R, Post D, Schneider MC, Britz JA, Thomas J, Deierh

9、oi M, Lobashevsky A, Redfield R, Schweitzer E, Heredia A, Reardon E, Davis C, Bentlejewski C, Fung J, Shapiro R, Zeevi A. IMMUNE CELL FUNCTION TESTING: AN ADJUNCT TO THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN TRANSPLANT PATIENT MANAGEMENT Clinical Transplantation, April 2003: 17:77-88.ImmuKnow 免疫应答的分层免疫应答的分层Kow

10、alski R, Post D, Schneider MC, Britz JA, Thomas J, Deierhoi M, Lobashevsky A, Redfield R, Schweitzer E, Heredia A, Reardon E, Davis C, Bentlejewski C, Fung J, Shapiro R, Zeevi A. IMMUNE CELL FUNCTION TESTING: AN ADJUNCT TO THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN TRANSPLANT PATIENT MANAGEMENT Clinical Transpl

11、antation, April 2003: 17:77-88.强强弱弱中中健康的成人稳定的移植受体免疫应答 (ATP ng/mL)0200400600800415258(n=155)(n=127)P 0.0001免疫强度和器官的种类不相关免疫强度和器官的种类不相关中中Kowalski R, Post D, Mannon R, Sebastian A, Wright H, Sigle G, Burdick J, Abu Elmagd K, Zeevi A, Lopez-Cepero M, Daller J, Gritsch, H, Reed E, Jonsson J, Hawkins D, Br

12、itz J. ASSESSING RELATIVE RISKS OF INFECTION AND REJECTION: A META-ANALYSIS USING AN IMMUNE FUNCTION ASSAY Transplantation, September 2006: 82: 663-668.强强免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)实验实验(n=127)肾肾 (n=162)肝脏肝脏(n=107)心脏心脏(n=86)肺脏肺脏(n=128)小肠小肠(n=22)0200400600275258275236185228免疫功能和临床结果有相关性免疫功能和临床结果有相关性 健康健康稳定稳定

13、 排斥排斥 感染感染免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)02004006008001000415249488111 (n=155)(n=39)(n=504)(n=66)P 0.001P 96%Kowalski R, Post D, Mannon R, Sebastian A, Wright H, Sigle G, Burdick J, Abu Elmagd K, Zeevi A, Lopez-Cepero M, Daller J, Gritsch, H, Reed E, Jonsson J, Hawkins D, Britz J. ASSESSING RELATIVE RISKS OF I

14、NFECTION AND REJECTION: A META-ANALYSIS USING AN IMMUNE FUNCTION ASSAY Transplantation, September 2006: 82: 663-668.30天内死亡的病人和504名稳定病人的ATP值对比23.00510152025死亡风险度死亡风险度 (相关的危险系数相关的危险系数)700免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)低免疫应答者有很明显的死亡危险的增加：低免疫应答者有很明显的死亡危险的增加： 27 例死例死亡亡/14 家机构家机构Abstracts

15、Submitted.ImmuKnow和常用的免疫抑和常用的免疫抑制剂的关系制剂的关系CNI 药物浓度和免疫功能不总存在相药物浓度和免疫功能不总存在相关性关性环抱霉素环抱霉素 药物浓度药物浓度l (ng/mL)免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL) 05010015020025030035040045050002004006008001000强强弱弱中中70001002003004005006000510152025他克莫司他克莫司 药物浓度药物浓度 (ng/mL)免疫应答免疫应答(ATP ng/mL)强强弱弱中中Kowalski R, Post D, Schneider MC, Britz

16、JA, Thomas J, Deierhoi M, Lobashevsky A, Redfield R, Schweitzer E, Heredia A, Reardon E, Davis C, Bentlejewski C, Fung J, Shapiro R, Zeevi A. IMMUNE CELL FUNCTION TESTING: AN ADJUNCT TO THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN TRANSPLANT PATIENT MANAGEMENT Clinical Transplantation, April 2003: 17:77-88.mTOR 抑

17、制剂的药物浓度和免疫功能不总存抑制剂的药物浓度和免疫功能不总存在相关性在相关性010020030040050060070080090010000510152025303540西罗莫司西罗莫司 (ng/mL)免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)MMF的药物浓度和免疫功能不总存在相关的药物浓度和免疫功能不总存在相关性性Liver Transplant Recipients: Cellcept and Other TherapiesSource: Data on file, Integris Baptist, Oklahoma05001000150020002500010020030040050

18、0600700免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)MMF 用量用量 (mg/Day)n=441N=61Data courtesy of UCLA and UTMBrATG免疫应答对诱导治疗免疫应答对诱导治疗移植后天数肌苷酸 (mg/dL)免疫应答 (ATP ng/mL)024681012100200300400500600Tac/MMF/Prednisone0210714 肌苷酸 ImmuKnow 移植后天数肌苷酸 (mg/dL)123456免疫应答 (ATP ng/mL)2004006008001000Tac/MMF/Prednisone02107142ACR Day 37应答者无应答者

19、rATGCourtesy: UCLA, UTMB, NIDDK, HAMrATG 诱导应答性诱导应答性诱导前的免疫应答诱导前的免疫应答 (ATP ng/mL)0200400600800-100010020030002004006008000200400600800% 免疫应答的转换比免疫应答的转换比-1000100200300-1000100200300Rejection无排斥排斥N=52无应答者应答者P 0.001Odds for Rejection = 18ImmuKnow 辅助进行药物辅助进行药物治疗的检测治疗的检测在肾移植方面有丰富经验在肾移植方面有丰富经验 BK 病毒血症和低免疫功能

20、有相关性病毒血症和低免疫功能有相关性强强 弱弱中中Data courtesy of NIDDK, INOVA, Rhode Island Hospital, Washington Hospital, UTMB, PRPT and UPMC 稳定的稳定的 BK病毒感染病毒感染免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)0200400600259155n=127n=58p1 point 稳定的状态必需达到 1 pointImmuKnow 适当的使用量适当的使用量 同步化同步化第一年第一年 移植前 第一周: 二次/周 2-6周: 一次/周 2-6月: 每月 7-12月: 每季期望测定量期望测定量: 12

21、-20次/第一年一年后一年后 根据门诊病人的随访同步进行 在发生并发症或AEs时多次测量 对每个住院病人要强烈推荐与其它临床数据联合使用与其它临床数据联合使用唯一FDA认可的免疫功能测定标准的血测合适的使用量 12-20次 第一年；一年以上, 与常规的血测同步, 所有的住院病人, 与AEs同步合理使用这项工具能够解决复杂的问题: 辨别出免疫水平/风险 Proactive Manage Patients to a Stable Immunological State 个性化制定免疫抑制疗法 在治疗方案转变时监控免疫系统应答 观测到亚临床的转折点 最优化治疗方案，到达最低用药量国家付款: 3rd

22、Party, 美国政府赔偿医疗保险, 医疗补助方案ImmuKnow 总结总结谢 谢问题?超过超过70家组织使用家组织使用 ImmuKnowA.I Dupont HospitalLoma Linda UniversityTexas Transplant InstituteARUP LaboratoriesMethodist - HoustonTulane Medical CenterAll Childrens HospitalNew Orleans Blood CenterUCLACarter Blood CenterNIDDK / NIHUCSDCedars Sinai HospitalOch

23、snerUHSC Texas TechChildrens Hospital LAOklahoma UniversityUniversity of ArizonaCleveland ClinicPiedmont HospitalUniversity of ArkansasCovenant HospitalPinnacle HealthUniversity of ChicagoDuke UniversityPitt County MemorialUniversity of ColoradoElliott Head Cancer ResearchQuest ChantillyUniversity o

24、f MiamiEsoterix LabsQuest HoustonUniversity of MinnesotaFairfax / Inova HospitalQuest PhiladelphiaUniversity of North CarolinaFlorida HospitalQuest San Juan CapistranoUniversity of Pittsburgh Med. Ctr.Geisinger Health Rhode Island HospitalUniversity of WashingtonGulf Coast Blood CenterSanta Rosa Hos

25、pitalUT - SouthwestHershey Medical CenterSharp Memorial HospitalUT - HoustonHospital Auxillio Mutuo P. RicoSt. Lukes HoustonUTMB - GalvestonIBT Labs Stanford UniversityViraCor Labs Immuno D LabsSUNY DownstateWashington Hospital CenterIndiana UniversityTampa Gen. / LifeLinkWestchester HospitalIntegri

26、s Baptist Medical CenterSt. Barnabas Med. Ctr.UCSFJohns Hopkins UniversityTexas ChildrensUAB 辅助说明Immediate Reference Lab Availability国家偿还国家偿还 医疗保险 医疗补助方案 Third-party insurance CPT 86353, 82397为什么要测量免疫功能为什么要测量免疫功能?1. 移植手术前的管理 / 诱导治疗终身的免疫抑制剂治疗受体对免疫抑制剂的顺应性排斥反应感染, co-infection (HCV, HIV)存活2. 任何情况都会影响免疫系

27、统的平衡或强度平衡免疫功能平衡免疫功能 = 提高健康水平提高健康水平 减少活检 减少不良反应 减少免疫抑制剂和抗生素的使用量 缩短住院病人的住院时间 减少门诊病人的随访次数Nazih Zuhdi Transplant Institute, Oklahoma City, OK79% 的顶尖的顶尖28家移植中心在使用家移植中心在使用ImmuKnow #CenterTx/YrStatus#CenterTx/YrStatus1U of Pittsburgh630Cust.15Tampa General352Cust.2UCLA622Cust.16Mayo Clinic 345Cust.3UCSF562

28、Cust.17Baylor Univ.342Eval.4Indiana Univ.532Cust.18Emory Univ.317Eval.5U of Wisconsin531-19U of Florida 311Eval.6U of Minn.431Cust.20U of Washington293Cust.7U of Miami 423Cust.21Mount Sinai NY289-8U of Penn409Eval.22Barnes-Jewish286Cust.9Northwestern 394Eval.23U of Maryland281Eval.10U of Michigan384

29、Eval.24Duke Univ.280Cust.11U of Alabama382Cust.25Ohio State Univ.279-12Cleveland Clinic382Cust.26Rush Pres. Univ.270-13NY Pres.380Eval.27St. Vincent CA269-14St. Lukes FL371-28Stanford Univ.267Cust.优势比和相对危险度优势比和相对危险度双方面的比较这两组的可能性。 例如： 泰坦尼克上乘客的存活率， 船上有 462名女乘客：名女乘客：308 存活存活 154 死亡。死亡。船上有851名男性乘客名男性乘客:

30、 142 存活存活 709 死亡死亡 (看以下表格)。显然, 泰坦尼克上的男乘客更有可能死亡但是多多少呢? 每一组的优势比和相对的死亡率的对比。 女性， 确切的比率是 2个里有个里有1个死亡个死亡 (154/308=0.5)。男性，比率大约为 5个里有一个存活个里有一个存活 (709/142=4.993)。优势比是 9.986 (4.993/0.5). 这说明男性死亡的概率是女性的10倍。相对危险度 (或危险比) 比较每一组的死亡可能性而不是比率。女性， 死亡率是 33% (154/462=0.3333). 男性， 死亡率是 83% (709/851=0.8331). 死亡的相对危险性是 2.

31、5 (0.8331/0.3333). 也就是男性死亡的概率比女性多 2.5倍。倍。Source: Steve Simon, PhD, Research Biostatistician, /stats/journal/oddsratio.asp Accessed February 13, 2007.存活死亡总计女性308154462男性142709851总计4508631,313移植后移植后6个月，个月，ImmuKnow 值非常低说明死亡的危险性最大值非常低说明死亡的危险性最大移植术后天数0-9090-180180-365365相关的危险

32、比例010203080100RR 50 ng/mL ATP稳定的和不稳定的小肠移植受体稳定的和不稳定的小肠移植受体免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)Patient 190M1M2M3M4M5M6M7M8M9M10M 11M 12M 13M 14M 15M 16M 17M 18M02004006008001000免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)Patient 02Time Post Transplant0M1M2M3M4M5M6M7M8M9M10M 11M 12M 13M 14M 15M 16M 17M 18M02004006008001000Rescue Therapy免疫应答免

33、疫应答 (ATP ng/mL)Time Post Transplant0M1M2M3M4M5M6M7M8M9M10M 11M 12M 13M 14M 15M 16M 17M 18M02004006008001000WeaningPatient 10Time Post Transplant免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)Patient 25Rescue TherapyTime Post Transplant0M1M2M3M4M5M6M7M8M9M10M 11M 12M 13M 14M 15M 16M 17M 18M02004006008001000A. Zeevi, C. Bentlej

34、ewski, K. Abu Elmagd et. al. (2003) Am. J. Transp. Supp. 5, Vol 3:192何时停药合适何时停药合适?治疗状态停药停药n=103不改变不改变n=242增加增加n=65高剂量高剂量n=11免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)020040060080010001200286290403664nsP=0.0003p= 0.006强强弱弱中中Zeevi A, Britz J, Bentlejewski C, Guaspari D, Tong W, Bond G, Murase N, Harris C, Zak M, Martin D,

35、Post D, Kowalski R, Abu Elmagd K. MONITORING IMMUNE FUNCTION DURING TACROLIMUS TAPERING IN SMALL BOWEL TRANSPLANT RECIPIENTS Transplant Immunology 15 (2005) 17-24. 胰腺胰腺: 免疫功能与临床结果相关免疫功能与临床结果相关移植前移植前排斥排斥稳定稳定感染感染免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)0200400600800100037455019448nsp 0.05p 0.001强强 弱弱中中 N=4N=51N=14N=69Thai

36、 NL, Blisard D, Tom K, Basu A, Smetanka C, Tan H, Bentlejewski C, Glidewell J, Britz J, Kowalski R, Shapiro R, Fung J, Marcos A, Zeevi A. PANCREAS TRANSPLANTATION UNDER ALEMTUZUMAB (CAMPATH-1H) AND TACROLIMUS:CORRELATION BETWEEN LOW T CELL RESPONSES AND INFECTION. Transplantation, 2006: 82 (12):1649

37、-1652228 ng/ml ATPMinimum Risk免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)0100200300400500600相关危险相关危险02468101214排斥 感染 minimum risk at 228 ng/mL ATPY = 1.86胰腺移植受体感染和排斥的优势比胰腺移植受体感染和排斥的优势比Thai NL, Blisard D, Tom K, Basu A, Smetanka C, Tan H, Bentlejewski C, Glidewell J, Britz J, Kowalski R, Shapiro R, Fung J, Marcos A, Zeevi

38、A. PANCREAS TRANSPLANTATION UNDER ALEMTUZUMAB (CAMPATH-1H) AND TACROLIMUS:CORRELATION BETWEEN LOW T CELL RESPONSES AND INFECTION. Transplantation, 2006: 82 (12):1649-1652肝移植受体感染和排斥的相关风险率肝移植受体感染和排斥的相关风险率Sebastian, A., et al., Manuscript in Preparation免疫应答免疫应答 (ATP ng/mL)0100200300400500600相关危险相关危险 0510152025感染感染 排斥排斥 最小风险值在最小风险值在 225 ng/mLMulticenter: UCLA, JHU, NIDDK, UTMB, INOVA肾移植受体感染和排斥的优势比肾移植受体感染和排斥的优势比肾脏移植受体数肾脏移植受体数 = 162280 ng/mL ATP最小风险值最小风险值012345678501002003004005006007