超敏C反应蛋白与D-二聚体的临床应用

1、CRP 的发现与结构的发现与结构19301930年由年由TilletTillet和和FrancisFrancis发现发现一种能在一种能在CaCa2+2+存在时存在时与肺炎链球与肺炎链球菌的荚膜菌的荚膜C C多糖结合多糖结合的蛋白质的蛋白质19411941年，年， AveryAvery等先后证实这是等先后证实这是一种急性感染时出现的蛋白质一种急性感染时出现的蛋白质（病情恢复后（病情恢复后/ /健康人血清中没健康人血清中没有这种物质）有这种物质）结构对称的盘状五聚体结构对称的盘状五聚体，归于五，归于五聚素家族聚素家族 由由5 5个完全相同的非糖基化单体个完全相同的非糖基化单体以非共价键联接形成以非

2、共价键联接形成 每个单体每个单体每个含每个含206206个氨基酸残个氨基酸残基（基（相对分子质量相对分子质量23017）C反应蛋白（ c-reactive protein ，CRP）CRP的合成及分布的合成及分布 合成：由肝细胞在IL-6、IL-2、TNF刺激下合成，炎症局部巨噬细胞也可少量产生 分布：不能通过胎盘，在体内分布甚广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出CRP 的动力学的动力学分子量约为115 KD在感染发生后46h开始升高，增加1倍/8h36-50 h达到高峰，比正常值可高100-1000% CRP的水平和持续时间与感染的程度呈正相关半衰期短(47h)，炎症消除后急速

3、下降， 3-7d可恢复正常ESR的升高和恢复滞后于CRP灵敏的急性时相反应蛋白灵敏的急性时相反应蛋白 Erythrocyte sedimentation rate (ESR)红细胞沉降率 （血沉） CRP的生理功能 阻滞过氧化物释放阻滞过氧化物释放激活补体激活补体增强增强NK细胞活力细胞活力促凝血促凝血IL-1r合成增加合成增加抗肿瘤效应抗肿瘤效应与与LDL结合结合清除染色质清除染色质抑制组织蛋白酶等抑制组织蛋白酶等趋向性趋向性血红素凝集增加血红素凝集增加抑制血小板聚集抑制血小板聚集阻滞巨噬细胞活性阻滞巨噬细胞活性对细菌对细菌/细胞的调理作用细胞的调理作用u结合磷酸胆碱结合磷酸胆碱u激活补体激

4、活补体u结合细胞受体结合细胞受体CRP与疾病的活动性及检测的临床意义与疾病的活动性及检测的临床意义CRP与疾病的活动性CRP检测的临床意义1. CRP升高见于感染、炎症、心梗、手术和创伤 当组织损伤或急性感染数小时后即可明显上升（100-1000%） 在细菌感染时显著性增高，而病毒感染时增高不明显（正常或轻度升高） 高敏C反应蛋白水平高的人患心血管病的风险较高，反之则低 2. 当感染得到控制、创伤消失时迅速下降 炎症恢复期，在24h内可下降约50%，此反应不受放疗、化疗、抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素治疗的影响 手术第2天达高峰，57d后恢复正常。恢复时间因手术部位、组织损伤程度而异3. CR

5、P水平和持续时间与病理状态呈正相关 不受病人的个体差异、机体状态、机体急性应激反应的影响1. 鉴别细菌或病毒感染（首选指标）2. 监测病情3. 监控感染4. 抗生素疗效观察，指导和监测治疗杨惠元，C反应蛋白检测的临床应用，检验医学与临床,2010,7（2）:193194临床意义临床意义 器质性疾病的筛选 急性或慢性炎症如伴有细菌感染。自身免疫或免疫复合物病。组织坏死和恶性肿瘤。临床意义临床意义感染的诊断与鉴别感染的诊断与鉴别CRP在细菌感染发生后68h即开始升高，2448h达到高峰，在感染消除后其含量急骤下降，一周内可恢复正常。CRP在病毒感染时无显著升高。革兰阴性感染：可发生最高水平的CRP

6、，有时高达 500 mgL。革兰阳性菌感染和寄生虫感染：通常引起中等程度的反应，典型的是在100 mgL 左右。病毒感染：引起的反应最轻，通常不超过50 mgL，极少超过 100 mgL。在细菌感染的急性期，CRP显著升高，寡聚腺苷合成酶正常；在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高，寡聚腺苷合酶水平升高。临床意义临床意义自身免疫或免疫复合物病。自身免疫或免疫复合物病。 系统性红斑狼疮、多肌炎、系统性硬化症CRP无明显改变，所以可用于与风湿性疾病鉴别。 若存在发热为并发感染而非疾病的恶化。临床意义临床意义-癌症癌症 已升高或正在升高的CRP预示着不良的预后及常提示转移。 结肠癌是导致死亡人数第二多

7、的癌症。 研究显示，血液C-反应蛋白含量最高的那些人患结直肠癌的危险，是C-反应蛋白含量最低者的两倍.临床意义临床意义-抗生素的治疗监测抗生素的治疗监测 系列血浆CRP的测定，可用来作为下列情况的治疗监测： 在许多感染时最有效使用抗生素治疗。 根据CRP水平的变化来决定抗炎药物的剂量。 在CRP下降至正常时，中 断抗菌素治疗。 在高危人群缺少微生物学诊断时，为抗生素治疗的指引。临床意义临床意义-外科外科 患者施行手术后2472h,血中CRP水平明显升 高,约在第57天恢复正常。 凡骤升后持续高水平多预示合并感染。 对中、大手术患者,在术前和术后37天各作 常规检测一次。 凡术后57天CRP仍持

8、续高水平者,理应怀疑 合并感染,并配合治疗作随访监测。临床意义临床意义-儿科儿科新生儿脓毒血症:出生3天CRP10mg/L表示感染.如果CRP在24h内没有超过10mg/L，多无新生儿感染.小儿发热 : 患病超过12h，CRP显著40mg/L，ESR显著30mm/h应关注为细菌性感染。脑膜炎 : CRP20mg/L提示为细菌感染的可能；100mg/L时具有细菌感染诊断价值。结脑CRP在20-60 mg/L。成功的治疗可使CRP在一周内降至正常。 细菌和病毒感染的鉴别诊断 一旦发生炎症，CRP水平即升高，而病毒性感染CRP大都正常。 CRP能快速有效地检测细菌性脑膜炎，其阳性率达99。CRP的临

9、床应用的临床应用CRP的临床应用的临床应用 当手术后伴有细菌感染，高当手术后伴有细菌感染，高值值CRP会持续存在。连续定会持续存在。连续定量地检测量地检测CRP比只在某一个比只在某一个时间点测定更有意义时间点测定更有意义 期望值：期望值： 术后术后2 23 3天：天：250250350mg/l350mg/l 术后术后5 57 7天：天：30mg/L100mg/l100mg/l白血病病人并发感染白血病病人并发感染CRP的临床应用的临床应用上呼吸道感染时的上呼吸道感染时的CRP变化变化正常人正常人普通感冒普通感冒急性中耳炎，血培养阳性急性中耳炎，血培养阳性急性中耳炎，血培养阴性急性中耳炎，血培养阴

10、性非细菌性鼻窦炎非细菌性鼻窦炎急性细菌性鼻窦炎急性细菌性鼻窦炎扁桃体炎扁桃体炎咽炎咽炎5. CRP 在呼吸道感染中的变化CRP的临床应用的临床应用下呼吸道感染时的下呼吸道感染时的CRP变化变化病毒性支气管炎病毒性支气管炎细菌性支气管炎细菌性支气管炎病毒性肺炎病毒性肺炎细菌性肺炎细菌性肺炎支原体肺炎支原体肺炎粟粒性结核粟粒性结核肺结核肺结核细菌性胸膜炎细菌性胸膜炎5. CRP 在呼吸道感染中的变化CRP的临床应用的临床应用部分病毒感染时的部分病毒感染时的CRP变化变化流感病毒流感病毒 A 或或 B 无并发症无并发症流感病毒流感病毒 A 或或 B 并发细菌感染并发细菌感染巨细胞病毒感染巨细胞病毒感

11、染单核细胞增多症单核细胞增多症单核细胞增多症并发细菌感染单核细胞增多症并发细菌感染5. CRP 在呼吸道感染中的变化CRP的临床应用的临床应用5. CRP 在呼吸道感染中的变化一般一般: 例外例外: :下呼吸道感染时下呼吸道感染时 CRP CRP 水平较上呼吸道感染水平较上呼吸道感染高高细菌性呼吸道感染细菌性呼吸道感染CRP CRP 较病毒性呼吸道感染较病毒性呼吸道感染高高, ,某些病毒感染时某些病毒感染时CRPCRP可较高可较高EBEB病毒病毒腺病毒腺病毒细小细小病毒病毒CRP的临床应用的临床应用CRP的临床应用的临床应用无症状膀胱炎有症状膀胱炎无症状肾盂肾炎有症状肾盂肾炎CRP的临床应用的

12、临床应用CRPCRP浓度浓度的解释的解释 在儿科感染疾病时在儿科感染疾病时 25mg/L 细菌感染细菌感染 新生儿感染分界值为新生儿感染分界值为2mg/L 浓度下降浓度下降 治疗有效，病情好转治疗有效，病情好转常用感染指标的比较常用感染指标的比较细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性：细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性：CRPCRPWBCWBCESRESRC-C-反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP）白细胞（白细胞（WBCWBC）血沉（血沉（ESRESR）对急性炎症的反应对急性炎症的反应出现升高、消退时出现升高、消退时间间CRPCRP浓度在炎症进程开始后浓度在炎症进程开始后 4 46h6h明显上升；明

13、显上升；36h36h50h50h达达高峰（可为正常值的高峰（可为正常值的100100倍倍10001000倍），当感染被控制后血倍），当感染被控制后血的的CRPCRP水平迅速下降水平迅速下降wbc升高较慢，升高较慢，在炎症早期在炎症早期WBCWBC不如不如CRPCRP出现的快；出现的快；治疗治疗后变化缓慢后变化缓慢* 一般一般2 23d3d才开始才开始升高升高, ,有效治疗后有效治疗后, ,血沉几周后仍不降血沉几周后仍不降至正常至正常影响因素影响因素不受病人的个体差异、机体状不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响态和治疗药物的影响易受年龄、日间变化、妊娠易受年龄、日间变化、妊娠与分娩、机体

14、抵抗力、药物与分娩、机体抵抗力、药物治疗等多种混杂因素的影响治疗等多种混杂因素的影响 , ,解热镇痛药、抗生素均可使解热镇痛药、抗生素均可使WBCWBC降低降低易受年龄、性别、易受年龄、性别、温度、贫血、血沉温度、贫血、血沉管位置、药物等因管位置、药物等因素影响素影响相关疾病的活动性相关疾病的活动性（细菌感染）（细菌感染）CRP量的动态变化能反应疾量的动态变化能反应疾病的活动性病的活动性* 在细菌感染时增高在细菌感染时增高, ,而病而病毒感染时不增高毒感染时不增高升高的幅度与细菌感染的升高的幅度与细菌感染的程度呈正相关程度呈正相关不受抗生素、免疫抑制剂不受抗生素、免疫抑制剂和激素的影响和激素的

15、影响, ,直到炎症直到炎症吸收吸收CRPCRP才恢复正常才恢复正常wbc量的变化不能反应疾病的量的变化不能反应疾病的活动性活动性* WBCWBC正常范围较宽，一些正常范围较宽，一些WBCWBC基数低的患儿，轻度基数低的患儿，轻度升高不会超过正常范围上升高不会超过正常范围上限；限；部分细菌感染时，患儿部分细菌感染时，患儿WBCWBC不能相应提高，不能相应提高，WBCWBC计计数及分类指数变化不显著数及分类指数变化不显著无相关性无相关性间接测量纤维蛋白间接测量纤维蛋白的水平的水平, ,但其变但其变化范围在病人化范围在病人与健康人之间与健康人之间交叉较大交叉较大, ,因而因而对其正常结果对其正常结果

16、的制定受到影的制定受到影响响细菌或病毒感染鉴细菌或病毒感染鉴别别能（显著性差异）能（显著性差异）不易（部分差异不显著）不易（部分差异不显著）不是可靠指标，尤其是小婴不是可靠指标，尤其是小婴儿儿不能（无显著差异）不能（无显著差异）血培养：至少需要血培养：至少需要48h48h，结果滞后，且阳性率低，标本易污染；血培养阴性也不能完全排除败血症，结果滞后，且阳性率低，标本易污染；血培养阴性也不能完全排除败血症*林晓.小儿感染性疾病血清crp测定的意义.中国实验诊断学，2005，1：78. 194与细菌感染相关指标的与细菌感染相关指标的ROC曲线曲线ROC for variables associate

17、d with bacterial infectionCRPWBCGRACRPCRP比比WBCWBC、GRAGRA在诊断细菌感染能力方面要高在诊断细菌感染能力方面要高单小鸥， 何时军， 钱彩，等. C反应蛋白在预测细菌感染中的作用. 中华急诊医学杂志, 2007，16(3):295298AUC诊断细菌诊断细菌感染能力感染能力参考线参考线RL中性粒细胞中性粒细胞(GRA)百分比百分比0.564意义不大意义不大白细胞计数白细胞计数(WBC)0.670低度低度c反应蛋白（反应蛋白（CRP）0.767中度中度 Hs-Hs-CRP的临床应用的临床应用Hs-Hs-CRP的临床应用的临床应用 中年中年未来心肌

18、梗死的相对发病率未来心肌梗死的相对发病率脂蛋白（脂蛋白（a）高半胱氨酸高半胱氨酸胆固醇总量胆固醇总量纤维蛋白原纤维蛋白原组织型纤溶酶原激活物抗原组织型纤溶酶原激活物抗原胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量胆固醇量超敏超敏C C反应蛋白反应蛋白超敏超敏C C反应蛋白反应蛋白+ +胆固醇总量胆固醇总量/ /高密度脂蛋白胆固醇量高密度脂蛋白胆固醇量未来心肌梗死的相对发病率未来心肌梗死的相对发病率Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937. 引发心血管疾病的危险因素：引发心血管疾病的危险因素：健康研究健康研究 脂蛋白脂蛋白a a高半胱氨酸高

19、半胱氨酸白细胞介素白细胞介素6 6胆固醇总量胆固醇总量低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇可溶性细胞间粘合分子可溶性细胞间粘合分子血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A A脂蛋白脂蛋白B BTC:HDL-C超敏超敏C C反应蛋白反应蛋白hsCRP+TC:HDL-C未来冠心病的发病率未来冠心病的发病率Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.联合联合hsCRP和和LDL-C预测心血管事件的生存率预测心血管事件的生存率Ridker PM et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565心血管事件的生存率心血管事件的生存率hsh

20、sCRP的临床应用的临床应用12340122334安慰剂安慰剂hsCRP 四个水平浓度四个水平浓度心肌梗死相对发生心肌梗死相对发生率率阿司匹林阿司匹林hshsCRP的临床应用的临床应用Hs-CRP的临床应用的临床应用Scirica BM, et al. Clinical Chemistry 2009;55:267-253.hs-CRP的临床应用的临床应用Hs-CRP的临床应用的临床应用Marsik C et al. Clin Chem 2008;54:343-349.hHS-CRP的临床应用的临床应用l美国心脏学会美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他关

21、于冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南更新版提出，对于动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南更新版提出，对于所有所有CHD以及其他动脉粥样硬化性疾病患者，应该将以及其他动脉粥样硬化性疾病患者，应该将LDL-C降至降至2.6 mmol/L(100 mg/dl)，并且将，并且将LDL-C水平进一步降水平进一步降至至1.8 mmol/L(70 mg/dl)最为理想最为理想 l美国疾病控制预防中心（美国疾病控制预防中心（CDC）与美国心脏协会（）与美国心脏协会（AHA）建）建议，可根据议，可根据hs-CRP水平对患者进行心血管病危险分类：即水平对患者进行心血管病危险分类：即3.0mg/L为高度

22、危险为高度危险Hs-CRP的临床应用的临床应用 提示局灶性细菌感染提示局灶性细菌感染新生儿感染新生儿感染心血管疾病：低危险性心血管疾病：低危险性心血管疾病：中度危险性，建议给予抗炎治疗心血管疾病：中度危险性，建议给予抗炎治疗间隔两周后再次检查，取平均值为观察基础间隔两周后再次检查，取平均值为观察基础心血管疾病：高危险性，建议给予抗炎与抗栓心血管疾病：高危险性，建议给予抗炎与抗栓同时治疗同时治疗提示细菌或者病毒感染提示细菌或者病毒感染常为细菌感染，病毒感染不常见常为细菌感染，病毒感染不常见提示细菌感染，可排除病毒感染提示细菌感染，可排除病毒感染病程大于病程大于6-12小时，小时，可基本排除细菌感

23、染或细菌可基本排除细菌感染或细菌已被清除已被清除提示病毒感染提示病毒感染抗生素治疗时抗生素治疗时CRPCRP应降至此水平以下应降至此水平以下如病程尚短，不能排除细菌感染，应数小时后复查如病程尚短，不能排除细菌感染，应数小时后复查全程全程CRP临床应用建议临床应用建议提示败血症提示败血症成人成人儿童儿童新生儿新生儿D-二聚体体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物 急性心肌梗死后复发的预测指标，监测溶栓疗效的一个特异性指标 疾病分期、判断预后和指导治疗的一项评判标志 纤溶系统及纤溶系统及D-D-二聚体的形成机理二聚体的形成机理 在纤溶激活酶的作用下溶解纤维蛋白和纤维蛋白原，部分血管内纤维蛋白的沉积和清

24、除已在血管内沉着的微量纤维蛋白。正常人纤溶酶和抑制酶之间保持了动态平衡，使血液循环能正常进行。 病理状态下，机体发生凝血时，凝血酶作用于纤维蛋白，转变为交联纤维蛋白，同时纤溶系统被激活，降解形成各种FDP碎片。r链能把二个含D片断的碎片连接起来形成D-二聚体。D二聚体的升高，表示纤溶活性增强，提示体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。自行聚合自行聚合凝血酶激活因子凝血酶激活因子交联交联交联纤维蛋白交联纤维蛋白体内发生凝血体内发生凝血DICDIC，深静脉血栓等，深静脉血栓等凝血酶作用于纤维蛋白凝血酶作用于纤维蛋白纤维蛋白链上裂解出链上裂解出FPAFPA，生成纤维蛋白，生成纤维蛋白I I链上裂解出链上

25、裂解出FPBFPB，生成纤维蛋白，生成纤维蛋白D-D-二聚体二聚体纤溶酶纤溶酶D-D-二聚体的形成二聚体的形成交联纤维蛋白降解产物中最小的交联片段D-二聚体的临床应用的临床应用1、深静脉血栓(DVT)与肺栓塞的筛查：D-二聚体0.5 mg/L作为诊断DIC(弥散性血管内凝血)的标准,阴性预测值分别为96.3%和97.9%，当D-二聚体0.2 mg/L可完全排除深部静脉栓塞（DVT），但不能作为DVT的阳性诊断指标。2、弥散性血管内凝血（DIC）诊断：早期诊断显得特别重要，D-二聚体和纤维蛋白原同时检测，可使DIC诊断的特异性和灵敏度达100% ，故被视为DIC诊断的首选分子标志物。D-二聚体的

26、临床应用的临床应用D-二聚体在急性心肌梗死、急性肺栓塞、肝脏疾病、急性上消化道出血、冠心病、脑血管疾病急性脑梗塞、以及外科手术等疾病,尤其是伴有微血栓时,其测定值有不同程度升高。结论 D-二聚体在急性心肌梗死、肺栓塞、肝脏疾病、冠心病、脑血管疾病、外科手术的诊治判断方面有重要的应用价值。D-二聚体低于医学决定水平,可以用阴性预示值排除血栓的可能。 D-二聚体的临床应用的临床应用冠心病研究发现冠心病患者D-D二聚体水平显著高于正常对照组，且不稳定心绞痛组明显高于稳定心绞痛组，这是由于不稳定心绞痛患者动脉粥样斑块破裂，血小板激活而使凝血过程强化，机体处于高凝状态;因此，测定D-D二聚体有助于了解冠

27、心病特别是急性冠脉综合征患者的病情变化和判断预后。对急性心梗患者在溶栓药物的作用下，血栓被迅速溶解，血浆中D-二聚体明显增高。因此，在溶栓过程中用药前、中、后动态检测D-二聚体浓度变化对监测溶栓药物的效果具有较大的临床价值。 D-二聚体的临床应用的临床应用慢性支气管炎急性发作期合并肺部感染 慢支患者肺泡毛细血管基底膜增厚，内皮细胞损伤血栓形成，管腔纤维化闭塞。肺部感染时引起肺泡毛细血管充血，内皮细胞的损伤，激活了凝血及纤溶系统，使D-二聚体产生增加 。通过监测血浆中D-二聚体的动态变化，有助于判断炎症的病理及病情变化，对判断慢支是否合并肺部感染有一定意义。 D-二聚体的临床应用的临床应用脑血栓

28、与短暂性脑缺血发作（TIA） D-D二聚体水平增高说明该类患者体内凝血与抗凝系统已失衡，继发纤溶系统亢进，有新鲜血栓形成，从而使纤维蛋白降解产物血浆D-D二聚体升高。可在超早期判断缺血期脑卒中发生的可能性。 D-二聚体的临床应用的临床应用肝脏疾病 常伴有多种出凝血异常，出血是肝脏疾病的常见临床症状，也是导致病人死亡的主要原因之一。肝病出血的原因极为复杂，除了抗凝血因子的合成减少，止凝血因子的消耗增多外，肝脏疾病患者的继发性纤溶亢进占重要地位。可能伴有一种隐匿性DIC过程，所以血浆D-二聚体测定对肝脏疾病的诊断、预后判定是较有价值的试验指标。 D-二聚体的临床应用的临床应用老年人由于血液凝固活性增高, 静脉壁纤维蛋白活性降低,静脉扩张而容易发生下肢血流淤滞。下肢骨折后卧床、患肢制动及骨折固定等均可使下肢静脉回流更加滞缓, DVT形成的机会增加。术后患者血浆D-二聚体水平均高于正常人，且增高水平明显。其中胸外科大手术高于其他手术，表明术后患者体内有微血栓形成，并有纤溶活性增强。因此，动态观察术后患者D-二聚体水平对患者预后的判定有重要意义。组织损伤时，D-二聚体水平增高，D-二聚体水平增高的幅度与损伤的时间与程度相关。 D-二聚体的临床