结核病诊治全球现状与前景展望

1、结核病诊治全球现状与前景展望2014-09-12 17:14来源：丁香园作者：步步非烟字体大小-|+虽然现如今结核病治愈率接近 100%，但仍是威胁公共卫生的一个重大问题。随着耐药结核菌的日益常见，目前结核成为全球范围因感染性疾病死亡的第二大原因。美国疾病预防与控制中心（CDC）Frieden 博士等就此对全球结核患病情况、诊治进展和前景展望做一归纳，指出抗结核工作持之以恒的重要性。该文章于 2014 年 9 月 4 日在线发表在 JAMA 上，现将主要内容编译如下。全球结核患病现状据估计，2012 年世界范围内有 860 万人患结核病，全球结核发病比例为 122 人 /10 万人口，130

2、万人因病死亡。不同国家发病率差异很大，发病率高者如非洲南部（莫桑比克和津巴布韦 550 人 /10 万人口、南非国家平均 1000 人 /10 万人口），发病率低者如美国、加拿大、西欧多数国家等（10 人 /10 万人口）。多重耐药结核菌发病率虽然估计占全球新诊断病例的 3.6、之前治疗病例的 20.2%，但在俄罗斯联邦及其他一些前苏联国家中，这两个数据却远高于世界平均水平，分别为 20-35和 50-69。在撒哈拉沙漠以南非洲地区，HIV 感染促进了结核的流行蔓延：HIV 既可以使潜伏期结核感染再激活者增加，又可因 HIV 引起的免疫缺陷使患者暴露结核分枝杆菌后不久，快速进展发病的风险提高。

3、亚洲结核发病率相对较低，但那是因为亚洲人口基数庞大、超过非洲所致（分别为40 亿、约 10 亿）。22 个结核负担最重的国家里、500 万例结核病例中有 75% 分布在亚洲。在这些国家中，导致感染流行的主要原因包括拥挤、贫穷和结核病疗程完成率不足。尽管统计数据显示结核现状依然严峻，但自从 20 年前世界卫生组织（WHO）宣布结核成为全球公共卫生问题以来，抗结核斗争也取得了不少成绩。1995 年，不到 200 万患者通过使用“WHO 直接观察治疗短疗程策略（DOTS）” 成功治愈疾病，尚不足全球整体预计的四分之一；而截至 2011 年，将近 500 万患者使用 DOTS 成功治疗，自 1995

4、年以来约有 560 万患者康复，同时避免了 2200 万患者死亡。然而，卫生系统每年遗漏了约 300 万例结核患者。全球整体结核病死亡率平稳下降，尽管下降速度缓慢。自 1990 年以来，结核相关死亡率已下降 45%，从 25 人 /10 万人口降至 14 人 /10 万人口。不同国家数据差异很大。防控结核的最大风险在于缺少行之有效的、目前可用的应对策略和措施。总结控制结核基本原则可归纳为以下 3 点：及时准确的诊断、基于诊断立即开始有效治疗并监督完成疗程、切断继续传播途径。结核病的诊断目前，痰涂片找抗酸结核菌的微生物学检查法仍是确诊的主要方法，但使用有一定局限性；新型确诊方法具有较高的敏感性，

5、特别是在儿童和 HIV 合并感染人群中敏感性高（这两个人群痰液涂片结果通常为阴性），同时新方法还可识别出利福平耐药菌。这些新检验方法可以在合适的基础卫生条件下（如费用、需求情况、稳定的电力供应），加强涂片显微镜镜检效能，但尚不能替代痰涂片方法诊断结核。早期而准确的诊断方法便于及早开始治疗并降低结核人群播散。快速而彻底地治疗结核所有结核确诊患者都应立即接受完整而有效的治疗。然而在临床实践中，高达 10%-30% 的实验室痰找结核菌确诊患者没有及时开始治疗。究其原因，可能是因为实验室、治疗机构和患者间缺乏良好的沟通联系导致的。痰标本结果阳性（通过显微镜镜检或分子诊断法确诊）确定时间点，与启动治疗时

6、间点之间不应超过 24 小时。目前，诊断机构和治疗机构间仍存在沟通问题，一旦患者检查结果阳性，及时联系患者的责任落实情况在许多医疗机构中仍不明确。应每季度定期、常规对每个医疗机构进行结核诊断和治疗流程的监督评价，但在实际临床实践中，很少有治疗单位知晓有多少比例的确诊患者，在转诊至治疗机构后，实际开始接受了治疗，或者清楚这些确诊患者的预后信息（如治愈、死亡、失访、痰涂片结果持续阳性或培养结果持续阳性）。对结核诊治医疗机构和患者实行有效而规范的监管，同时联合治疗方案疗效管理和评估措施，对结核病控制工作具有十分重要的意义。其中，监管有助于明确患者为何不寻求医疗救治、如何改善接诊服务以及教会工作人员怎

7、样开展关键工作并准确记录患者诊治信息。每季度进行队列分析，并反省回答 2 个简单问题：一是有多少例确诊结核的患者，二是这些患者后续诊疗情况是怎样的。这两个问题是有效控制结核及构建慢性病治疗评价模型的标志性问题。支持性监督有利于协助卫生工作者改进诊疗水平，这需要组织员工培训提高专业技能，由高级别医疗机构或诊疗中心派遣专家对一线卫生工作者实行监督。定期、有计划地对诊所进行实地考察，有助于监管人员审查患者登记信息、治疗病例记录和抽访医患人员，这对提高诊疗水平具有重要意义。由一个专业中心单位实施领导、培训、监督、数据分析、评估、报告并准确估测药品储备量（便于任何诊所都不会出现药品脱销的情形），这对于保

8、证疗程完成率尽可能接近 100% 有所助益。因为中心机构负责全国结核防控工作，所以不能直接称这样一个体系是低效或不恰当的“垂直化”模式。虽然全球主要在结核防控工作中投入资金量增加，但在治疗方案疗效管理和监督方面的财政支持往往是不足的。一直以来流传着关于是否有必要直接观察疗效的争论。虽然正式规定往往要求实施治疗观察，但是实际情况常常并不执行，具体实施起来也很困难。随机化临床试验是评价不同治疗方案疗效的金标准，可对各种方案设计提供重要信息反馈，但也许并不能准确评估观察疗效。2007 年一项涉及 5 个临床随机试验的荟萃分析显示，自我管理的治疗与直接监督下的治疗效果相当，但没有临床试验为患者远期预后

9、情况提供数据支持，如复发、结核播散或出现耐药性传播等，所有这些都是重要的预后评估指标。此外，也无法评估与扩大国家计划的相关性。有效的治疗观察是一项构建、维系和强化医患间关系的活动，用以确保患者成为治疗方案管理的中心，从而提高患者治愈的可能性。这是治疗管理责任化落实的具体表现形式，如果患者中断治疗，该治疗项目则需动用有关资源重新构建联系完成治疗。控制感染在低资源配置但 HIV 感染负担重、开放性拥挤的医院病房中，存在结核大量播散的可能性。南非地区已出现了大范围的耐药性结核病疫情。在医院中，实施最简单的减少结核播散的方法，往往是最有效且最经济的，但实际上很少有机构能真正落实使用。这些措施包括警惕疑

10、似病例，确保结核可能感染者同其他人隔离开来，并快速进行检测确诊；将疑似耐药性结核患者同其他结核患者分开；确保开窗通风，增添窗户和天窗，有条件时可构建室外等候区。医务人员是发生感染的高危人群，但在结核发病率高的地区很少设立卫生体系，用来监控工作人员的结核发病情况，且即使这样做了，后续随访工作也很不完善。耐药性结核病近年来耐药性结核病患者比例有所增加，分析出现该类患者的原因可归纳为以下两点：其一，在人群聚集的空间缺乏感染控制措施，如医疗机构和监狱等，这导致出现原发性耐药；其二，治疗不彻底，特别是对痰涂片阳性患者，导致患者获得性耐药。对耐药性结核病患者及时诊断、有效治疗十分关键，尤其是在 HIV 高

11、发病率地区。分子检测可提高诊断率，但有效治疗取决于药敏实验。理想情况下，所有的结核病患者或那些对先前治疗方案无反应的患者，都应该进行菌株分离耐药性检测。治疗耐药性结核病是势在必行的，但需要培训医疗工作人员、对患者治疗实施监督管理。二线药物是指不包括氟喹诺酮类在内的、疗效略逊、毒性稍强于一线药物且花费较高的药物。增加诊疗资源是有必要的，但不必挪用现有资源用于结核病防控工作。结语“遗忘”是结核病防控工作中面临的主要挑战：政治领袖们“遗忘”了那些贫穷的、被剥夺人权的而最有可能感染并死于结核的群体；卫生部门领导者们“遗忘”了那些简单且技术含量要求不高的防病干预措施，因而忽略了疗效观察、实地监督、队列监

12、控与评估工作的核心价值所在；患者“遗忘”了他们是如何患病的，因而有可能在症状好转时擅自停用药物。防控结核病任重道远，贵在持之以恒：结核分枝杆菌在多数感染人群中可以存活很长时间，可在治疗初期数周时间内持续繁殖更多的细菌。因此，相应地要持续遵守防控结核基本原则，且并不只是停留在计划层面，而是要确切落实行动。结核病防控计划创新十分重要，可以采用并合理使用新技术手段，但必须伴随有效的关键公共卫生实践。结核病诊断技术研发现状与未能满足的临床需求2012-12-12 13:21来源：中华传染病杂志作者：张 文宏字体大小-|+自 2000 年中国开始加大发现新结核病患者力度，并实施免费的

13、直接督导下短程治疗（DOTS）方案。经过十余年的努力，结核病的发病率与现患率出现下降趋势，但与期望值仍有差距。据世界卫生组织（WH0）2010年发布的统计数据显示，全球新发结核患者 880 万，现患病例 1100 万，中国分别为 100 万和 150 万病例，无论是新发还是现患病比例均超过 10%。分析当前结核病防控困境的原因，普遍认为有三大因素：一是中国结核病现患基数较大，每年通过免费 DOTS 方案治愈的患者数与新发患者数大致相等，若希望更有效地控制结核病，必需进一步提高新患者的发

14、现率，治愈更多的潜在患者；二是我国社会经济条件尚好，社会经济活跃度上升，造成结核病传播风险增加，提示最大程度地发现潜在的传染源是降低传染性结核病的重中之重；三是耐药结核病治愈率低，耐药结核菌作为传染源治疗难度在于，发现新患者后不能及时提供有效的一线和二线药物敏感试验结果，造成治疗失败和继发性多重耐药甚至于广泛耐药结核病的发生。因此，提高实验室诊断水平是问题的核心。当前在诊断领域，新技术的开发无外乎结核菌的微生物学检测（增加涂片或者培养敏感性并缩短检测时间）、分子生物学检测和免疫学检测 3 种。结核菌的微生物学检测仍是确诊结核病的核心技术。目前我国大多数基层医院仍依赖

15、0;125 年前由 Koch 提出的痰涂片技术作为发现病例的标准和唯一方法。WHO 推荐 LED 荧光显微镜检测技术，则可将直接检出结核菌的敏感性提高 10%。但在痰涂片作为唯一诊断技术的医院中，尚无法检测出结核菌的耐药性，仍需要依靠培养技术或一系列耐药表型检测的替代技术，如噬菌体技术、显微镜观察药物敏感度（MODS）检测技术等。这些技术快速旦成本低廉，其敏感性一般并不优于直接镜检与培养，因此虽可作为很好的耐药表型检测补充技术，但不能替代传统的培养和镜检方法。本期刊登的关于 MODS 技术的文献即是

16、60;WHO 推荐的替代方法之一，可供参考。但各种替代性的表型检测技术操作繁琐，又受到生物安全的限制，难以替代传统培养与药物敏感检测。传统培养方法和药物敏感检测仍是确诊结核病的金标准，但需 812 周，有一定的滞后性。如有条件则建议使用自动化液体培养系统，不仅有更高的敏感度，且可将培养时间缩短至 12 周，由于费用较昂贵，临床推广尚有难度，因此仍需研发价格较低廉的快速培养兼药物敏感检出技术。分子检测技术可以快速检测结核菌核酸并发现耐药基因，是结核菌及其耐药性检测技术的突破性进展。发达国家和我国部分结核病专科医院已经普遍使用核酸扩增技术，既能检测

17、结核分枝杆菌，又能辨别与耐药相关的标志性变异位点，操作只需数小时。目前已经有许多商品化的线性探针技术被用于临床，WHO 也提倡在多耐药和广泛耐药结核高发地区使用这些技术诊断耐药结核菌。以线性探针杂交技术为基础的快速分子药物敏感检测技术，可在数小时至数天内检测出对某种抗结核药物耐药的特定基因突变，且敏感度较传统方法大大提高。新近推出的 Xpert 快速检测系统，以全自动化痰液提取、菌种鉴定以及同时检测利福平耐药基因，得到 WHO 的青睐与推荐。尽管如此，仍有许多抗结核药物耐药相应突变基因未能发现，特别是二线药物耐药相关基因检测结果和基于培养方法的

18、金标准药物敏感检测技术相比，敏感性较低，尚有较大的改进空间。免疫学诊断技术也有较大的进展。结核菌素皮肤试验是最常用也是最古老的检测方法，但人们逐渐认识到其局限性。首先是特异性较低，我国实施卡介苗普遍接种策略，且人群中非结核分枝杆菌感染率较高，这些因素造成结核菌素皮肤试验的假阳性较高，特异性较低。其次，结核菌素试验对于近期免疫受抑制患者、近期感染者、年幼儿童及营养不良者，缺乏足够的灵敏度，即使在证实有肺结核并排除免疫抑制的患者中，也有10%20% 的假阴性率。这使得结核菌素试验在潜伏性结核感染（LTBI）诊断应用中受到限制。血清学结核抗体检测方法的敏感性与特异性也较差，未被权威机构认可

19、。为克服传统免疫学检测方法的不足，近年来发展的以 T 淋巴细胞为基础的干扰素释放实验，作为新一代检测 LTBI 的免疫血清学诊断技术，比结核菌素试验有更高的敏感性与特异性，逐渐受到全球范围的认可。总之，结核病仍是威胁全球健康的一个主要问题，在这场战役中，迫切需要新的抗结核药物和用于快速发现结核病以及诊断耐药结核病的新型诊断技术，才能最终攻克这个顽疾。老年结核病的临床特征2012-05-23 11:00来源：中国社区医师作者：马 艳字体大小-|+目前，全球老年人正在以前所未有的速度增长，预计 2040 年全球65 岁的老年人口将13 亿，占届时人口的 14

20、%。未来 10 年内，65 岁的老年人口将超过5 岁的儿童人口。我国是世界上老年人口最多的国家，自 2000 年以后我国已进入老龄化社会。老年人作为社会的脆弱人群，也是结核病的高发人群。我国是全球 22 个结核病高负担国家之一，在全球结核病疫情下降的同时，老年结核病 (是指年龄65 岁的老年人结核病，包括 65 岁以后患结核病和 60 岁以前患结核病未愈而延续到 65 岁以后) 却呈明显增多趋势，2000 年全国第 4 次结核病流行病学抽样调查中，65 岁的结核病患者占 8%，是各年龄组平均涂阳患病率的 3.6 倍，其中老年涂阳病例数占涂阳病例总数的 28.6%。由此可以看出，老年结核病疫情严

21、重，已经成为最主要的传染源，但却是一个容易被忽视的人群，如果发现不充分，可成为家庭最主要和最隐蔽的传染源，同时也成为影响结核病发现率及控制指标的最主要的人群。因此，关注老年结核病人群，是当前结核病防治工作的重点。临床症状不典型老年人抵抗力低下，反应迟钝，结核病症状不典型或无症状，加之对结核病防治相关知识认知的缺陷，导致忽略就医或不能准确提供有关病史。有研究表明，67.2% 的老年肺结核发病隐匿，约 1/4 的老年肺结核无症状，容易漏诊。即使有症状者也不典型，因对诊断无特异性，易导致诊断延误。美国疾控中心一项报告表明，19851988 年期间诊断的 86 292 例结核病，65 岁老年患者中生前

22、诊断的仅占 26%，死后诊断的占 60%。延误诊断的主要原因是医生对结核病缺乏了解和应有的警惕，对很多老年人即使出现呼吸道症状也没有首先考虑此病。另外，由于老年人常伴存多种慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心血管疾病等，这些疾病的存在往往会掩盖结核病的症状或将结核病的症状归于这些疾病。胸部 X 线表现不典型因老年人细胞免疫反应改变等，胸部 X 线较多表现为分布在肺基底部、前部、肺门的浸润性病灶及纵隔淋巴结肿大、渗出性胸膜积液等，如果不细致读片或在短期内不能复查胸片，容易导致漏诊、误诊。因老年患者免疫力低下，结核菌素试验可呈阴性或弱阳性，进一步加剧了漏诊、误诊。患病率及死亡率高2000 年流

23、调结果表明，老年结核病 (65 岁年龄组) 的患病率为 440/10 万，是各年龄组平均涂阳患病率的 3.6 倍。我国的第 24 次 (分别在 19841985 年、1990 年和 2000 年) 全国流调结果均显示，肺结核发病率随年龄增加而上升。不同年龄活动性肺结核患病率在 20 岁以后均随年龄增长而呈上升趋势，1979、1990 和 2000 年的高峰分别出现在 60、70 和 75 岁组，患病率高峰每隔 10 年年龄向后推移 5 岁。2000 年全国结核病流调结果表明，上海市老年肺结核死亡率高达 12.34/10 万(全人口为 1.89/10 万)，化疗 1 年后死亡率达到了 17.0%

24、 (118/694)。结核病患者平均死亡年龄为 55.2 岁，而且死亡率随年龄增长而增加。复发率及耐药率高老年人由于机体衰弱，常合并多种慢性疾病和危重疾病，易使潜伏感染再燃或重新感染。相比其他年龄组复治率下降的状况，我国老年结核病的复治率仍在 29.5% 的高水平。另外，耐药患者较多，其中住院患者的耐药率可高达 93.8%，可能由于多数患者曾患过结核病，进行过抗结核药物治疗。病灶大多为广泛性纤维干酪样病变或混合型，空洞及排菌较多，对抗结核药物已有耐药性或是耐多药。另外，2000 年流调结果显示，在老年人中非结核分枝杆菌检出率高达 11%，有文献报道指出，因非结核性疾病而发生老年肺结核的误诊率高

25、达 19% 80%。抗结核药物不良反应多，治疗依从性较差老年人年老体衰，肝脏功能较弱，药物耐受性较差，且常伴有其他合并症，对抗结核药物的毒副作用也非常敏感，从而增大了药物不良反应，导致患者治疗依从性较差。老年人作为结核病的易感人群，特别是在经济不发达地区，对本病的知晓率低且临床表现不典型，导致患者不能及时发现而延误诊治。另外，老年患者耐受性差，治疗效果不好，可引起广泛性耐多药结核病。因此，应进一步加强对老年结核病知识的宣传力度与深度，加强管理工作，重视老年结核病的早期发现和治疗，制定发现及控制措施，对于结核病的流行、控制和消灭都具有非常重要的意义。好者：选择抗结核药品的剂量要低于常规剂量。选择

26、以肝脏代谢为主的药品。适当减量以肾脏代谢为主要途径的药品，禁用对肾脏有损害药品。可选异烟肼、利福喷汀、左氧氟沙星或乙胺丁醇。但氧氟沙星和乙胺丁醇要适当减量，因这两种药物主要经过肾脏代谢或可根据患者的肌酐清除率计算药量。1. 白细胞和血小板数量低者：可选用乙胺丁醇、吡嗪酰胺。同时口服升白药治疗。动态观察白细胞、血小板变化情况，注意排查有无合并血液系统疾病。使白细胞维持在 3.0 ×109/L，血小板5.0×109/L。2. 体弱者及免疫功能低下，各脏器功能尚正常者：可选异烟肼、乙胺丁醇、利福喷汀和 (或) 左氧氟沙星，同时给予营养支持, 如患者不能进食和药物，可采取鼻饲 (如利福喷汀) 和静脉输液相结合的方式；异烟肼和氧氟沙星可静脉给药，待病情好转后改口服。3. 贫血、低蛋白血症、营养不良者：注意所选药品的剂量要偏低，必须同时采取其他积极治疗的措施以纠正贫血和营养不良。营养不良患者更容易发生药物不良反应，因此，有条件者要监测抗结核药物的血药浓度。4. 合并糖尿病者：注意有无糖尿病并