生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施

1、主炀芳刃?丝和討代劄力学時用中国协和医科大学生物等效性临床试验的设计*速释和常释制剂0开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计缓释释制剂0开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计0开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验的设计:可能出现的其它设计万案0 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计O在试验药物的半衰期过长时，应该进行平 行试验设计。5#受试者的数目0FSDA指导原则：18-24例0根据统计学的把握度进行计算#1.00.750.800.850.900.851.001.051.101151.20L25130Figure 2. Cross-over design:

2、power curves refer to the equivalence range (0-8,1 25). sample sizes (per sequence) of n = 10,20, 30. ot = 0 05, CVc = 0-275 (solid line)9 CVt? = 0325 (dashed line) and CVfc = 0 300 玄乂试验设计时湖巴握度曲线732 Cross-over DesignEor the cross-over design the power is given byPdnn2-na$clTwC22 cCTiT2<JImVU4j#an

3、d correlation coefficient By analogy, the calculation of the correspond!ng integrals can be performed as in the parallel group design. For details we refer to the Appendix.Restricting the general bivariate model to I he mixed model24 results in£汀J =+ £订“旨 + e-j2A（卜6）where bn is the effect

4、of the jth subject in the ith sequence and 知 denotes the within-subject error. Il is assumed that b;- and eijk are mutually independent and normally distributed with population means 0 and variances a； and a respectively. Consequently0.800.85000.95100 1.QS 1.101.151.201.25130Figure 1. Parallel group

5、 design: power curves refer to the equivalence range (0 8, b25)5 sample sizes (per group) of n = 10, 2Q 30, tx = 0.05, CVr = 0-20 (solid line) and CVP = 0-25 (dashed line)0'平行试验设计时的把握度曲线9(10)3丄 Parallel Group DesignIn the case of a parallel group design the probability of correctly accepting H1

6、is given byP 3 G.2j?-2“丁and Tz W .2w-2 1 << 日2、o:(10)(10)(II)-h can be shown that the vector T；) luis a bivariate non-central !-distribution with non-centrality parainelers Of. ©2：(12)/1 +dt=+ 携)(1 + 处)厂I he above expression for the power can be calculated from the difference of two integ

7、rals (see Appendix). We used the programming language SAS I ML2 2 lo create tfie tigu res and tables I hat follow.Expressing q as a pro portion of the reference mean, that is, q = CVp/iR> simplifies t he presentation of the non-centrality parameters:(13)!fl+dfVi= 12禅=_棘ri n t be ciAsc of n itvion

8、oc) to ii ttxi i n n po%rer of =0-05 and different CZV CCross-over cle-SLC;fi: so.Jixple sizes ( per eq ii i vci lejiee rtxne $ O 汛 1 :C n1 ctBLe I 1.2 17 9 61 2 3 5s'02G 181112 20523.斗57 斗斗 5 6 80 95C"VOR 5OQO7685 lOO 122 1 5026 182 2 3 36 7 8 9110 6 753 457 0111126 7 8 1411 L 2 20 013 451

9、202542 12582272497027S4 5 6 7QI L L L 12. 695 27 7 7 s QrllII3S2 2 2 2 22 2 7 9 73斗斗斗4o 1 SI R9 0 011L L L I56 7 0 34 44-5S6 7 8 0-122 2 2s116S51 2 3 5 s555 559 15U 72 3444 5 67Q<?>3-5 3 4 5 674 5 6 793 461 6 7 81111127 8011112 223 4 682 2 2 2 28 Qo2433斗斗47. 5 7 152.33 斗-4-"35 155*A 6 6 7

10、784 4 861 2353Q9312 C13578490 LOOI 14I 320 6 6 0 71-3斗 6 72871055 6 822222O” 200 40O 60O SO1 OOC 200 40O 60O SO1 OOO 20O- 40O 606 SO1 OOO 05O IO<>1 5O 20O 40O 60O SO1 OOO 20O SO1 OOC 20O 406 60O SCJ1 OOC XO 406 60O 801 OOO 20O 40O 60 o-xo1 (W>00:一 _如果试验药物是前药怎么办?0 原则上以原药为基础进行等效性研究O在原药代谢很快、药代

11、动力学参数变异 大导致血液浓度测定困难或受试者数目 过大时可以主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。:_如何确定标准参比药物?0 原则上以原生产厂家的同类产品为标准 参比药物。以市场上公认的主导产品为标准参比药 物。内没有国外市场上公认的主导产品作为标准参比药物时怎么办?入选标准:回男性健康受试者，1840周岁。回体重指数(体重(kg)/身高(m)2)在 正常范围(19一25)内。0签署知情同意书.015剔除标准：0 通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。0 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。0经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。0 正在服用或在服第一剂

12、研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处 方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。=0 在此研究给第一剂的口期前4个月内接受过任何试验性药物者。0 喝酒每周超过28单位酒精（1单位= 285ml啤酒或25ml烈酒或1 玻璃杯葡萄酒）者。0每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。0 有证据表明其为药物滥用者。0 在研究前个刀献过血.，或打算在研究期间或研究结束后一个月内 献血或血液成分者。* 一0血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝 炎，不论是急性或慢性者。0 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。生物等效性临床试验的设计:一 _为什么受试者尽量选择男性?0 消除性别间的差异

13、。0 避免受女性经期及妊娠的影响。为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性0 观察制剂的控释或缓释特性是否一致O单剂给药和重复剂量给药试验可否使用同一组 士遠如_ 一一=才取决于试验药物的半衰期，即试验周期 的长短。药代动力学试验的类别-0 药代动力学试验的归类：I期临床试验0有些II期临床试验和改变给药途径的新药需要做药代动力学试验0桥接试验21:钱性药代动力学研究00开放、随机、交叉、双盲、随机、单剂、交叉、单剂、单剂、多周期试验设计多周期试验设计多周期试验设计开放、随机、 " *平行、单剂、多周期试验设计230 开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计0 双盲、随机、平行、多剂、

14、两周期试验设计25药代动力学临床试验的设计f物对药彳弋动力学的影响0 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有4肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学29药代动力学临床试验的设计进行PK/PD Link研究的先决条件考虑法规是否有要求 是否有合适的PD评价指标特殊的软件药代动力学临床试验的设计:受试者的数目FSDA指导原则：至少8例0 不需要根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计试者的性别FSDA指导原则：男女各半线性药代动力学研究中尽量使用男性药代动力学临疣试验的设计受试者的入选剔除标准0根据FSDA指导原则因试验方案而异，例如Sildenafil 和FN126一33取血点的谟计（生物等效性试验的要求与此一致）0FSDA指导原则：至少9个点0避免第1个取血点是Cmax-0在消除相应至少有3个取血点取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至Cmax的l/10-l/20o拉丁方设计Day 1Day 8Day 15Group 1ABCGroup 2BCAGroup 3CAB存在：ABC, BCA5CAB 缺少：CBA5 ACB5 BAC试验设计不是很均衡2S双拉丁