丙型肝炎防治指南李欣晴

1、丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南姓名：李欣晴姓名：李欣晴专业：消化内科专业：消化内科 2015-4-8 2015-4-8丙型肝炎防治指南病原学病原学1流行病学流行病学23自然史自然史4 诊断诊断5抗病毒治疗抗病毒治疗6传播及预防传播及预防丙型肝炎防治指南病原学病原学1流行病学流行病学23自然史自然史4 诊断诊断5抗病毒治疗抗病毒治疗6传播及预防传播及预防丙肝病毒丙肝病毒 u 黄病毒科黄病毒科u病毒体呈球形，直径小于病毒体呈球形，直径小于80nm80nm，为为单股正链单股正链rnarna病毒病毒 ，u核衣壳外包绕含脂质囊膜，囊膜核衣壳外包绕含脂质囊膜，囊膜外有刺突外有刺突丙肝病毒基因分型丙肝病毒

2、基因分型 根据核苷酸序列同源程度，根据核苷酸序列同源程度，可将可将hcvhcv分为若干个基因分为若干个基因型和亚型型和亚型l hcv1hcv16 6基因型基因型l 可再分亚型（如可再分亚型（如1a1a、1b1b、1c1c、2a2a、2b2b、2c2c、) )l 基因基因1 1型全球性分布型全球性分布, ,占所有占所有感染的感染的70%70%以上。以上。hcvhcv基因组结构特点基因组结构特点编码区：编码区：开放读框：开放读框：5-c-e1-e2-p7-ns2-ns3-ns4-ns5-3 结构蛋白结构蛋白非结构蛋白非结构蛋白参与病毒组装参与病毒组装功能性蛋白功能性蛋白ns3:ns3:具有蛋白酶活

3、性，参与病毒多聚蛋白前体的切割。具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切割。 有螺旋酶活性，参与解旋有螺旋酶活性，参与解旋hcv-rnahcv-rna分子，以协助分子，以协助rnarna复制复制ns5b:ns5b:具有具有rnarna依赖的依赖的rnarna聚合酶活性，参与聚合酶活性，参与hcvhcv基因组复制。基因组复制。hcvhcv灭活方法灭活方法l对于一般化学消毒剂敏感；对于一般化学消毒剂敏感；l100 5min100 5min或或60 10h60 10h；l 高压蒸气和甲醛熏蒸等高压蒸气和甲醛熏蒸等 均可灭活病毒均可灭活病毒丙型肝炎防治指南病原学病原学1流行病学流行病学23自然史自然史

4、4 诊断诊断5抗病毒治疗抗病毒治疗6传播及预防传播及预防u丙丙型肝炎呈全球性流行型肝炎呈全球性流行u是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因uw whoho统计统计: :全全球球hcvhcv的感染率约为的感染率约为3 3% %，估计约估计约1 1.7.7亿人感染亿人感染了了hcvhcv，每年新发丙型肝炎病例约每年新发丙型肝炎病例约 3 3.5.5万例万例世界丙型肝炎流行状况世界丙型肝炎流行状况世界丙型肝炎流行状况世界丙型肝炎流行状况国丙型肝炎流行状况国丙型肝炎流行状况我国一般人群抗我国一般人群抗-hcv-hcv阳性率为阳性率为3.2%3.2%国丙型肝炎流

5、行状况国丙型肝炎流行状况我国丙型肝炎流行状况我国丙型肝炎流行状况u随年龄增长逐渐上升，随年龄增长逐渐上升，1 1岁组：岁组：2.0%2.0% 50 505959岁组：岁组：3.9%3.9%uhcv1bhcv1b和和2a2a基因型在我国较为常见，基因型在我国较为常见，1b1b型为主，某些地区有型为主，某些地区有1a1a、2b2b、3b3b型报道型报道 6 6型主要见于香港和澳门，南方边境也有此报道型主要见于香港和澳门，南方边境也有此报道 丙型肝炎防治指南病原学病原学1流行病学流行病学23自然史自然史4 诊断诊断5抗病毒治疗抗病毒治疗6传播及预防传播及预防血液传播血液传播母婴传播母婴传播性传播性传

6、播hcvhcv传播传播传播传播血液传播血液传播性传播性传播母婴传播母婴传播预防预防 血液传播血液传播母婴传播母婴传播严格筛选献血人员严格筛选献血人员严格消毒医疗器严格消毒医疗器械、理发、穿刺械、理发、穿刺用具，不共用剃用具，不共用剃须刀、牙具须刀、牙具避免母婴传播、避免母婴传播、避免羊膜腔穿刺避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，缩短分娩时间，保证胎盘完整，保证胎盘完整正确的性教育正确的性教育1 2 4 切断传播途径切断传播途径3丙型肝炎防治指南病原学病原学1流行病学流行病学23自然史自然史4 诊断诊断5抗病毒治疗抗病毒治疗6传播及预防传播及预防自然史自然史急性感染急性感染出现症状出现症状3 3个月后

7、个月后90%90%阳转阳转慢性感染（慢生化率慢性感染（慢生化率50%-85%）中年输血感中年输血感染染20%-30%一般一般人群人群10%-15%儿童、女性肝硬化儿童、女性肝硬化（2%-4%2%-4%）2020年后年后40岁，岁，男性男性合并感染合并感染促进进展促进进展hcvhcv相关的相关的hcchcc（2%-4%2%-4%）3030年后年后hcvhcv肝硬化肝硬化1010年存活率年存活率80%80%失代偿期失代偿期1010年存活率年存活率25%25%30%-70%抗抗-hcv阳性阳性40岁，岁，女性女性自发病毒清除自发病毒清除可能性更大可能性更大丙型肝炎防治指南病原学病原学1流行病学流行病

8、学23自然史自然史4 诊断诊断5抗病毒治疗抗病毒治疗6传播及预防传播及预防病理诊断病理诊断实验室诊断实验室诊断临床诊断临床诊断病理诊断病理诊断（组织学特征）（组织学特征）1 1、单核细胞增多症样单核细胞增多症样病变病变, ,即单个核细胞浸润于肝窦中即单个核细胞浸润于肝窦中, ,形成串珠状形成串珠状2 2、肝细胞、肝细胞大泡性脂肪变性大泡性脂肪变性3 3、胆管损伤胆管损伤伴伴汇管区大量汇管区大量淋巴细胞浸润淋巴细胞浸润, ,甚至有淋巴滤泡形成，胆管细胞甚至有淋巴滤泡形成，胆管细胞损毁损毁, ,小叶间胆管数量减少小叶间胆管数量减少4 4、常见界面性炎症、常见界面性炎症急急性性丙丙肝肝慢慢性性丙丙肝

9、肝汇管区淋巴滤泡形成汇管区淋巴滤泡形成胆胆 管损伤管损伤 小叶内肝细胞脂肪变性小叶内肝细胞脂肪变性小小 叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集实验室诊断实验室诊断1 1、血清生化学检测、血清生化学检测 u altalt、astast水平变化可反映肝细胞损害程度水平变化可反映肝细胞损害程度, ,但与感染引起的肝组织炎症分度和但与感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行。病情的严重程度不一定平行。u altalt水平下降水平下降是抗病毒治疗出现应答的重要指标之一是抗病毒治疗出现应答的重要指标之一u血清白蛋白、凝血酶原活度和胆碱酯酶活性血清白蛋白、凝血酶原活度和胆碱酯酶活

10、性：急性丙型肝炎患者的降低较少，：急性丙型肝炎患者的降低较少，慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低u凝血酶原时间凝血酶原时间可作为慢性丙型肝患者病情进展的监测指标。可作为慢性丙型肝患者病情进展的监测指标。实验室诊断实验室诊断2 2、抗、抗-hcv-hcv检测检测抗体检测用抗体检测用酶免疫测定法（酶免疫测定法（eiaeia）-第三或第四代第三或第四代 敏感性及特异性敏感性及特异性99%99%在血液透析、免疫功能缺陷或自身免疫性疾病可能出现抗在血液透析、免疫功能缺陷或自身免疫性疾病可能出现抗-hcv-hcv假阳性假阳性3 3、分子生物学的检测分子生物学的检测

11、 定性试验：定性试验：检测血清中是否有检测血清中是否有hcv-rnahcv-rna的存在的存在 特异度特异度98%98% 定量定量hcv-rnahcv-rna测定测定：估计患者血清中估计患者血清中hcv-rnahcv-rna含量含量 可作为抗病毒疗效评估的观察指标可作为抗病毒疗效评估的观察指标 hcv-rnahcv-rna基因分型：基因分型：确定确定hcv-rnahcv-rna基因性质基因性质 判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案临床诊断临床诊断（急性丙型肝炎） 输血史输血史、 应用血液制品史、明确的暴露史应用血液制品史、明确的暴露史流流

12、行病行病学史学史 全身乏力全身乏力、食欲减退、恶心和右季、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等肋部疼痛等，少数伴低，少数伴低热、黄疸，热、黄疸，轻度肝肿大轻度肝肿大, ,部分患者可出现脾肿大部分患者可出现脾肿大临床表现临床表现实验室检查实验室检查altalt多呈轻度和中度升高多呈轻度和中度升高, ,抗抗-hcv-hcv和和hcv-rnahcv-rna阳性阳性有上述有上述1+2+31+2+3或或2+32+3者可诊断者可诊断临床诊断（慢性丙型肝炎）1 1、诊断依据、诊断依据 ： 感染超过感染超过6 6个月个月, ,或发病日期不明无肝炎史或发病日期不明无肝炎史 , ,但肝脏组织病理学检查符合慢性但肝脏组织

13、病理学检查符合慢性肝炎肝炎, ,或综合分析或综合分析, ,亦可诊断亦可诊断2 2、病变程度判定：、病变程度判定：病毒性肝炎防治方案病毒性肝炎防治方案 hcvhcv单独单独感染极少引起重型肝炎；感染极少引起重型肝炎；hcvhcv重叠重叠hivhiv、hbvhbv等病毒感染、过量饮酒或等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。3 3、肝外表现、肝外表现 ： 风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、血症、b b细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等细胞淋巴瘤和

14、迟发性皮肤卟啉症等肝硬肝硬化化hcchcchcv混合感染混合感染临床诊断临床诊断（其它）（其它）hcvhcv感染的最严重结果感染的最严重结果与与hbvhbv或或hivhiv多见多见肝脏移植后复发肝脏移植后复发 复发，病程进展加快复发，病程进展加快丙型肝炎防治指南病原学病原学1流行病学流行病学23自然史自然史4 诊断诊断5抗病毒治疗抗病毒治疗6传播及预防传播及预防抗病毒治目的及药物抗病毒治目的及药物1、抗病毒治疗的目的、抗病毒治疗的目的：清除或持续抑制体内的清除或持续抑制体内的hcvhcv2 2、抗病毒治疗的有效药物、抗病毒治疗的有效药物：ifnaifna、复合、复合ifnifn、peg-ifn

15、apeg-ifna、利巴韦林、利巴韦林 54%-56%44%-47%25%-39%12%-19%a:peg-ifna-2a+利巴韦林 b:普通ifna+利巴韦林 c:单用 peg-ifna-2a peg-ifna-2b+利巴韦林 d：单用普通ifna 国外临床试验结果国外临床试验结果： 抗病毒治疗适应证抗病毒治疗适应证（一般丙型肝炎）（一般丙型肝炎）急性丙型肝炎ifna3mu qod ih/im利巴韦林利巴韦林800-1000mg/d疗程疗程24周周一般丙型肝炎患者hcv-rna 阳性慢性丙型肝炎alt/astg2/s 2alt正常s2s3轻微炎症坏死且s0s1alt正常hcv-rna 阳性丙

16、型肝炎肝硬化代代偿偿期期失失代代偿偿期期肝移植后丙型肝炎复发严密观察指导下给予抗病毒治疗治疗治疗治疗治疗也治疗也治疗治疗治疗有条件者肝移植有条件者肝移植 抗病毒治疗适应证抗病毒治疗适应证（特殊丙型肝炎）（特殊丙型肝炎）儿儿 童童 和和 老年人老年人合并合并 hbv/hiv感染者感染者.儿儿 童童:svr率率成人成人,耐受性好耐受性好60/70岁岁， ，耐受性差，全面平衡以决耐受性差，全面平衡以决定定促进促进hcv复制，加剧肝损害复制，加剧肝损害 依从性、耐受性和依从性、耐受性和svr率均较低率均较低1、hcv rna+/hbv dna -：抗：抗hcv2、 hcv rna+/hbv dna +

17、：ifn+利巴韦林，利巴韦林，再抗再抗hbv3、hiv中免疫功能正常者：先抗中免疫功能正常者：先抗hcv4、haarti治疗、治疗、s2/s3:同时抗同时抗hcv5、严重免疫抑制者：先抗、严重免疫抑制者：先抗hiv1、未接受透析者：不治疗未接受透析者：不治疗2、已透析且无肝硬化的患者：单用、已透析且无肝硬化的患者：单用ifna酗酗 酒及酒及 吸吸 毒毒 者者慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭抗病毒治疗禁忌证抗病毒治疗禁忌证抗病毒治疗抗病毒治疗应答的类型应答的类型类型类型特点特点生化学生化学alt、ast 恢复正常病病毒毒学学1、早期病毒学应答（evr）:12周，hcv rna阴性，定量降低两个对数级

18、以上2、治疗结束时病毒学应答（etvr）： 结束，hcv rna阴性3、svr: 结束至少随访24周,hcv rna阴性4、无应答:从未获得evr、 etvr、 svr5、复发：结束，hcv rna阴性，停药，阳性6、治疗中反弹：期间， hcv rna阴性/ 未停药，阳性/组织学组织学肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况评分系统：ishak、metavir抗病毒治疗应答的抗病毒治疗应答的影响因素影响因素有利获得有利获得svr1、h2、h3型型2、病毒水平病毒水平2106 拷拷 贝贝 3、年龄、年龄40 岁岁4、女性、女性 5、无明显肥胖者、无明显肥胖者6、感染时间短、感染时间短7、肝脏纤维化

19、程度轻、肝脏纤维化程度轻 8、无合并及感染者、无合并及感染者9、对治疗的依从性好对治疗的依从性好 10、治治 疗方法：疗方法：peg-ifna与利巴韦林联合治疗最佳与利巴韦林联合治疗最佳抗病毒抗病毒治疗方案治疗方案1 1、h1h1或（和）或（和）病毒水平病毒水平2 210106 6 拷贝拷贝 方案一：方案一：peg-ifna-2a180ug(每周一次） 利巴韦林1000mg/天12周检测检测hcv rna下降下降2对数级对数级停药未转阴未转阴下降下降2对数级对数级持续治疗24周仍未转阴仍未转阴停药观察转阴转阴持续治疗48周转阴转阴持续治疗48周方案二：方案二：ifna3mu qod ih/im

20、ifna3mu qod ih/im；利巴韦林；利巴韦林1000mg/d 1000mg/d ，治疗，治疗4848周周方案三（不能耐受利巴韦林）：可单用方案三（不能耐受利巴韦林）：可单用-ifna-ifna、复合、复合-ifna-ifna、 peg-ifna-2apeg-ifna-2a抗病毒治疗抗病毒治疗治疗方案治疗方案2 2、非、非h1h1或（和）病毒水平或（和）病毒水平2 210106 6 拷贝拷贝方案一：方案一：peg-ifna-2a,peg-ifna-2a,180ug 180ug 每周一次，每周一次，ihih；利巴韦林（；利巴韦林（800-1000800-1000）mg/d mg/d ，治

21、疗，治疗2424周周方案二：方案二：ifna3muifna3mu，每周，每周3 3次，次，ih/imih/im；利巴韦林（；利巴韦林（800-1000800-1000） mg/d mg/d ，治疗，治疗24-4824-48周周方案三（不能耐受利巴韦林）：可单用方案三（不能耐受利巴韦林）：可单用普通普通ifnaifna、peg-ifna-2apeg-ifna-2a抗病毒治疗抗病毒治疗治疗方案治疗方案3 3、治疗后复发或无应答、治疗后复发或无应答方案一（初次单用方案一（初次单用ifnaifna治疗后复发）：治疗后复发）： peg-ifna-2a peg-ifna-2a或普通或普通ifnaifna联

22、合利巴韦林，联合利巴韦林，svrsvr（47%-60%47%-60%）方案二（初次单用案二（初次单用ifnaifna治疗后无应答）：治疗后无应答）： peg-ifna-2a peg-ifna-2a或普通或普通ifnaifna联合利巴韦林，联合利巴韦林，svrsvr（12%-15%12%-15%；34%-40%34%-40%）方案三（初次方案三（初次普通普通ifnaifna联合利巴韦林复发或无应答联合利巴韦林复发或无应答）：）： peg-ifna-2a peg-ifna-2a联合利巴韦林联合利巴韦林抗病毒治疗的不良反应及处理方法抗病毒治疗的不良反应及处理方法发热、寒战、头发热、寒战、头痛、肌肉痛

23、、肌肉 酸痛酸痛流流感感样样抑郁、妄想症、抑郁、妄想症、重度焦虑、重度焦虑、 精神病精神病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体包括抗甲状腺抗体、抗核抗体 和和 抗胰岛素抗体抗胰岛素抗体出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、类风出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、类风湿性关节炎湿性关节炎 、系统性红斑狼疮样综合征等、系统性红斑狼疮样综合征等 睡前注射睡前注射ifnaifna或同服非甾体抗炎药或同服非甾体抗炎药骨骨髓髓抑抑制制中性粒细胞中性粒细胞0.790.7910109 9/l,/l,血小板血小板505010109 9/l /l 降低降低 ifnaifna剂量剂量中性粒细胞中性粒细胞0.500.501010

24、9 9/l,/l,血小板血小板303010109 9/l /l 停药停药 明显降低明显降低 可用可用g-csf/gm-csfg-csf/gm-csf精精神神异异常常使用前应评估患者的精神状况使用前应评估患者的精神状况抗抑郁药可缓解此类不良反应抗抑郁药可缓解此类不良反应诱诱导导抗抗体体严重者应停药严重者应停药ifna抗病毒治疗的不良反应及处理方法抗病毒治疗的不良反应及处理方法及时发现溶血性贫血及时发现溶血性贫血 定期做血液学检测定期做血液学检测hb100g/l hb100g/l 减量减量hb 80g/l hb 80g/l 停药停药肾功能不全者肾功能不全者 禁用禁用男女患者在治疗期间及停药后男女患者在治疗期间及停药后6 6个月内均应采取避个月内均应采取避孕措施孕措施利巴韦林利巴韦林丙型肝炎丙型肝炎患患者的监测和随访者的监测和随访对接受抗病毒对接受