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文档简介
1、微生物制药微生物制药第六章第六章 其他抗生素其他抗生素第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素概述:概述: 氨基糖苷氨基糖苷( (aminoglycosidesaminoglycosides) )又称氨基环醇又称氨基环醇( (aminocyclitolsaminocyclitols) ),是分子中含有氨基糖并与氨基环,是分子中含有氨基糖并与氨基环醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷键相连接的一类广谱醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷键相连接的一类广谱抗生素。由于含有多个氨基和许多羟基,故这类物质抗生素。由于含有多个氨基和许多羟基,故这类物质有较好的有较好的水溶性水溶性,且水溶液呈,且水溶液呈碱性碱性。 这
2、类抗生素对革兰氏阳性和阴性细菌以及抗酸菌都有这类抗生素对革兰氏阳性和阴性细菌以及抗酸菌都有杀菌作用,但对杀菌作用,但对厌氧菌无效厌氧菌无效。 氨基糖苷类抗生素口服不吸收,胃肠道外给药后经肾、氨基糖苷类抗生素口服不吸收,胃肠道外给药后经肾、尿排泄。尿排泄。 这类抗生素有较强的肾毒性与耳神经毒性,这类抗生素有较强的肾毒性与耳神经毒性,故婴幼儿故婴幼儿忌用忌用。天然品种及生产菌种:天然品种及生产菌种:通用名通用名汉译名汉译名产生菌产生菌发现年发现年给药途径给药途径streptomycin链霉素链霉素streptomyces griseus1944肌注肌注kanamycin卡那霉素卡那霉素 s. ka
3、namyceticus1957肌注肌注bekanamycin卡那霉素卡那霉素bs. kanamyceticus1957肌注肌注tobramycin妥布霉素妥布霉素 s. tenebrarius1967肌注或静滴肌注或静滴fradiomycin*新霉素新霉素s. fradiae1948口服口服ribostamycin核糖霉素核糖霉素 s. ribosidificus1970肌注肌注spectinomycin大观霉素大观霉素 s. spectabilis1961肌注肌注第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素半合成品种:半合成品种:通用名通用名汉译名汉译名来源来源发现年发现年给药途径给药途径di
4、bekacin地贝卡星地贝卡星卡那霉素卡那霉素1944肌注或静滴肌注或静滴amikacin阿米卡星阿米卡星卡那霉素卡那霉素1957肌注或静滴肌注或静滴arbekacin阿贝卡星阿贝卡星卡那霉素卡那霉素1957肌注或静滴肌注或静滴isepamicin异帕米星异帕米星庆大米星庆大米星1967肌注或静滴肌注或静滴netilmixin奈替米星奈替米星庆大米星庆大米星1948肌注或静滴肌注或静滴*我国江苏微生物研究所学者独创品种第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的化学结构氨基糖苷抗生素的化学结构链霉素链霉素ooooohohohohohohnhnhnhch3ohch3nhnh2nh2
5、nhoh链霉素链霉素streptomycinstreptomycin链霉胍链霉胍链霉糖链霉糖l-l-葡糖胺葡糖胺第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的化学结构氨基糖苷抗生素的化学结构新霉素新霉素第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素oooohohoohonh2nh2nh2nh2ohoohnh2ohohnh2第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/ /链霉素的生物合成链霉素的生物合成( (一)一)第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/ /链霉素的生物合成链霉素的生物合成( (二)二)第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/ /链霉素的生物合成链霉素的生物合成
6、( (三)三)第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/ /链霉素的生物合成链霉素的生物合成( (四)四)氨基糖苷抗生素的生产氨基糖苷抗生素的生产链霉素的生产链霉素的生产v 生产菌种:灰色链霉菌(生产菌种:灰色链霉菌(streptomyces griseus)streptomyces griseus)v 培养基:碳培养基:碳- -能源能源葡萄糖;氮源葡萄糖;氮源豆饼粉;其它豆饼粉;其它磷磷酸盐、微量元素酸盐、微量元素v 发酵:控制磷酸盐浓度发酵:控制磷酸盐浓度维持一定的糖代谢速度并减少链霉维持一定的糖代谢速度并减少链霉素磷酸酯生成;控制葡萄糖浓度素磷酸酯生成;控制葡萄糖浓度减少甘露糖苷链霉素
7、生成;减少甘露糖苷链霉素生成;补料补料葡萄糖,氨,硫酸铵葡萄糖,氨,硫酸铵v 提取:发酵液提取:发酵液酸化酸化过滤过滤edtaedta络合色素络合色素离子交换离子交换浓缩浓缩脱色脱色盐酸链霉素盐酸链霉素- -氯化钙复合物氯化钙复合物离子交换离子交换提纯提纯硫酸硫酸链霉素工业盐链霉素工业盐无菌过滤无菌过滤浓缩浓缩干燥干燥链霉素硫酸盐无菌注链霉素硫酸盐无菌注射粉射粉v 硫酸链霉素硫酸链霉素催化加氢催化加氢双氢链霉素双氢链霉素第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的主要临床应用氨基糖苷抗生素的主要临床应用应用类型应用类型品种品种抗结核抗结核链霉素,卡那霉素链霉素,卡那霉素抗一般抗一
8、般g(+)g(+)和和g(g() )菌菌卡那霉素卡那霉素b b,核糖霉素,异帕米星,核糖霉素,异帕米星* *,阿斯米星,阿斯米星抗铜绿假单孢菌抗铜绿假单孢菌 ( (绿脓杆菌绿脓杆菌) )庆大米星,小诺米星,妥布霉素,地贝卡星,阿米卡星庆大米星,小诺米星,妥布霉素,地贝卡星,阿米卡星* *,紫苏米星,奈替米星,衣替米星,紫苏米星,奈替米星,衣替米星抗抗mrsamrsa阿贝卡星阿贝卡星抗淋病球菌抗淋病球菌大观霉素大观霉素口服或外用口服或外用新霉素新霉素* *对庆大米星耐药菌有效对庆大米星耐药菌有效第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素v 大环内酯抗生素
9、大环内酯抗生素(macrolides)(macrolides)是由作为配糖体是由作为配糖体(aglycone)(aglycone)的多元环内酯与脱氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷键相联的多元环内酯与脱氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷键相联接的一类抗菌化合物总称。接的一类抗菌化合物总称。v 这类化合物通过与细菌核蛋白体这类化合物通过与细菌核蛋白体50s50s亚基的亚基的23s rrna23s rrna结合,结合,抑制肽酰基转移酶,从而导致对革兰氏阳性、阴性细菌、抑制肽酰基转移酶,从而导致对革兰氏阳性、阴性细菌、枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性,属于抑菌型抗生素。枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性,属于抑菌
10、型抗生素。v 大环内酯抗生素的脂肪酸酯对胃酸稳定,并能改善在肠道大环内酯抗生素的脂肪酸酯对胃酸稳定,并能改善在肠道内的吸收,提高口服给药后的血药浓度。内的吸收,提高口服给药后的血药浓度。v 这类抗生素的毒副作用较低,主要有过敏、消化道障碍和这类抗生素的毒副作用较低,主要有过敏、消化道障碍和肝障碍等,但红霉素的代谢产物对位于肝微体上的药物代肝障碍等,但红霉素的代谢产物对位于肝微体上的药物代谢酶谢酶细胞色素细胞色素p450-3a4p450-3a4有抑制作用,从而增强其肝脏有抑制作用,从而增强其肝脏副作用。副作用。v 大环内酯抗生素之间有交叉耐药性大环内酯抗生素之间有交叉耐药性概述概述天然大环内酯抗
11、生素天然大环内酯抗生素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素化学类型化学类型抗生素名称抗生素名称 产生菌产生菌 发现年发现年1414元环元环红霉素红霉素(erythromycin)(erythromycin) sccharopolyspora erythraeasccharopolyspora erythraea 19521952竹桃霉素竹桃霉素(oleandomycin)(oleandomycin) streptomyces antibioticusstreptomyces antibioticus 195419541616元环元环北里霉素北里霉素(kitasamycin)(kitasa
12、mycin)* * s. kitasatoensiss. kitasatoensis 19531953交沙霉素交沙霉素(josamycin)(josamycin)* * *s. narboensiss. narboensis subsp. subsp. josamyceticusjosamyceticus 19571957麦迪霉素麦迪霉素(midecamycin) (midecamycin) s. mycarofacienss. mycarofaciens 19711971螺旋霉素螺旋霉素(spiramycin) (spiramycin) s. ambofacienss. ambofacien
13、s 19541954* *又称柱晶白霉素,简称白霉素又称柱晶白霉素,简称白霉素( (leucomycinleucomycin) ),有,有a a1 1、a a3939、a a1313等多组分;等多组分;* * *又称白霉素又称白霉素a a3 3(leucomycin a(leucomycin a3 3 ) )。第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素半合成大环内酯抗生素半合成大环内酯抗生素化学类型化学类型抗生素名称抗生素名称 来源来源 发现年发现年1414元环元环克拉霉素克拉霉素(clarithromycin) (clarithromycin) 红霉素红霉素 19811981罗红霉素罗红霉素
14、(roxithromycin) (roxithromycin) 红霉素红霉素19811981地红霉素地红霉素(dirithromycin)(dirithromycin) 红霉素红霉素19771977氟红霉素氟红霉素(florithromycin)(florithromycin) 红霉素红霉素三乙酰竹桃霉素三乙酰竹桃霉素(troleandomycin)(troleandomycin) 竹桃霉素竹桃霉素195819581515员环员环 阿齐霉素阿齐霉素(azithromycin)(azithromycin) 红霉素红霉素198219821616员环员环 罗他霉素罗他霉素 (rokitamycin(
15、rokitamycin,丙酰白霉素,丙酰白霉素) ) 白霉素白霉素19791979三冈霉素三冈霉素(miokamycin)(miokamycin) 麦迪霉素麦迪霉素 19741974乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)(acetylspiramycin) 螺旋霉素螺旋霉素 19701970特点特点抗菌谱:抗菌谱:较窄较窄天然:抗菌谱略广于青霉素,主要作用于天然:抗菌谱略广于青霉素,主要作用于需氧需氧g g+ +菌及菌及g g- -菌等菌等半合成:抗菌谱扩大,对某些半合成:抗菌谱扩大,对某些g g- -菌如流感菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效;增强对厌氧菌、杆菌、卡他莫拉菌
16、等有效;增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用支原体等的作用作用机制作用机制抑菌剂抑菌剂 与细菌核糖体与细菌核糖体50s50s亚单位的亚单位的23s-rrna23s-rrna的特殊靶位的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合,通过阻断转肽作用并干及某些核糖体蛋白质结合,通过阻断转肽作用并干扰扰mrnamrna位移,选择性位移,选择性抑制细菌蛋白质合成,抑制细菌蛋白质合成,对哺乳对哺乳动物核糖体无影响。动物核糖体无影响。 半合成:穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强,半合成:穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强,能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏
17、支能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层,影响胞浆膜完整,产生溶菌作用原体胞壁层,影响胞浆膜完整,产生溶菌作用治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。 体内过程体内过程 天然大环内酯类药代动力学特点:天然大环内酯类药代动力学特点:碱性抗生素,不耐酸,服用其肠衣片或酯化物碱性抗生素,不耐酸,服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低,组织中浓度相对较高血中药物浓度低,组织中浓度相对较高经胆汁排泄经胆汁排泄血浆血浆t t1/21/2不够长,多在不够长,多在2 h2 h内内治疗尿路感染常需碱化尿液治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特
18、点:半合成大环内酯类药代动力学特点:n对胃酸稳定,口服生物利用度高对胃酸稳定,口服生物利用度高n血液、体液及组织细胞内药物浓度高,(罗红血液、体液及组织细胞内药物浓度高,(罗红霉素血药浓度最高)霉素血药浓度最高) n血浆血浆t t1/21/2长(阿奇霉素长(阿奇霉素t t1/21/2可达可达48 h48 h)n治疗尿路感染不必碱化尿液治疗尿路感染不必碱化尿液 临床应用临床应用用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染治疗衣原体及支原体感染治疗衣原体及支原体感染治疗军团菌病,白喉,百日咳等治疗军团菌病,白喉,百日咳等 多数还有其他作用,如免疫抑制作用多数还有其他
19、作用,如免疫抑制作用不良反应不良反应n胃肠道反应,半合成的胃肠反应轻微胃肠道反应,半合成的胃肠反应轻微n耳毒性:耳毒性:4.0 g/d4.0 g/d,耳聋,前庭功能受损,耳聋,前庭功能受损,老年及肾功能不良者慎用老年及肾功能不良者慎用n心脏毒性:心脏毒性:lqtslqts,静滴过快时易发生,静滴过快时易发生n肝损害:胆汁淤积,肝功能不良者禁用红肝损害:胆汁淤积,肝功能不良者禁用红霉素霉素n变态反应变态反应n局部刺激:不宜肌内注射,静滴引起静脉局部刺激:不宜肌内注射,静滴引起静脉炎炎 慢!慢!红霉素(红霉素(erythromycin)抗菌谱类似青霉素,耐药菌株较多抗菌谱类似青霉素,耐药菌株较多不
20、耐酸,口服制剂为肠溶片不耐酸,口服制剂为肠溶片能扩散入前列腺,聚积在肝脏和巨噬细胞,脑膜能扩散入前列腺,聚积在肝脏和巨噬细胞,脑膜有炎症时,可进入脑脊液有炎症时,可进入脑脊液抑制肝药酶活性,影响多种药物氧化过程抑制肝药酶活性,影响多种药物氧化过程首选首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎,妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体败血症或肠炎,妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药感染的一线药阿奇霉素(阿奇霉素(azithromycin) 半合成抗生素,抗菌谱广,抗菌活
21、性强,对某些细半合成抗生素,抗菌谱广,抗菌活性强,对某些细菌有杀菌作用,对菌有杀菌作用,对g+菌,菌,g-菌、厌氧菌、支原体、菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强,对肺炎支原体衣原体、螺旋体、弓形体等作用强,对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的的作用是大环内酯类中最强的 组织穿透力强,组织穿透力强, t1/2可达可达35-48 h 用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染 肝功能不良者,孕妇及哺乳妇女慎用,过敏者禁用肝功能不良者,孕妇及哺乳妇女慎用,过敏者禁用交沙霉素(交沙霉素(josamycin) 抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似,
22、对抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似,对g+菌和厌菌和厌氧菌有较好抗菌作用氧菌有较好抗菌作用 用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染肤、软组织感染 有消化道反应,对肝脏几乎无影响有消化道反应,对肝脏几乎无影响吞服,吞服,以免嚼碎后药物被胃酸破坏以免嚼碎后药物被胃酸破坏乙酰螺旋霉素(乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)耐酸,体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素耐酸,体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素 抗菌谱与红霉素相似,体内抗菌活性强抗菌谱与红霉素相似,体内抗菌活性强 胆汁,尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中胆汁,尿液、支气管分泌物、肺组
23、织及前列腺中药物浓度高,可透过胎盘药物浓度高,可透过胎盘 用于呼吸道和皮肤、软组织感染,亦可用于军团用于呼吸道和皮肤、软组织感染,亦可用于军团菌病、弓形体病菌病、弓形体病罗红霉素(罗红霉素(roxithromycin,罗力得),罗力得) 抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似,对肺炎支原抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似,对肺炎支原体、衣原体作用较强体、衣原体作用较强 血药浓度是大环内酯类中最高血药浓度是大环内酯类中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系统感染,五官科感用于敏感菌所致急性呼吸系统感染,五官科感染及儿科各种感染,也用于支原体肺炎,衣原染及儿科各种感染,也用于支原体肺炎,衣原体引起的泌尿道感染等体引起的泌
24、尿道感染等克拉霉素(克拉霉素(clarithromycin) 罗红霉素甲基衍生物,抗菌谱相似,对需氧罗红霉素甲基衍生物,抗菌谱相似,对需氧g+球菌、嗜肺军团菌,肺炎衣原体抗菌活性最强球菌、嗜肺军团菌,肺炎衣原体抗菌活性最强 血药浓度与血药浓度与t1/2具有剂量依赖性,无给药蓄积具有剂量依赖性,无给药蓄积 临床适应证同罗红霉素,对衣原体或不明原因临床适应证同罗红霉素,对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效,可的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效,可防治幽门螺杆菌感染,治疗消化性溃疡防治幽门螺杆菌感染,治疗消化性溃疡 不良反应少,耐受性好不良反应少,耐受性好第二节第二节 大环内酯抗
25、生素大环内酯抗生素化学结构化学结构红霉素红霉素,克拉霉素克拉霉素,罗红霉素罗红霉素,氟红霉素氟红霉素 o c h 3 c h 3 c h 3 o h o o h o c h 3 c h 3 c h 3 o r1 r2 o c h 3 o c h 3 o h n c h 3 c h 3 o c h 3 c h 3 o h o c h 3 r3 红霉素a 克拉霉素 罗红霉素 氟红霉素 r1 h ch3 h hr2 o o noch2o(ch2)2och3 or3 h h h f化学结构化学结构阿奇霉素阿奇霉素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素noch3ch3ch3ohoohoch3ch3c
26、h3ohoch3och3ohnch3ch3och3ch3ohoch3ch3化学结构化学结构地红霉素地红霉素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素och3ch3ch3ooohoch3ch3ch3ohnhoch3och3ohnch3ch3och3ch3ohoch3ooch3r1 r2 r3 北里霉素a5 coch3 coch2ch(ch3)2 h 丙酰北里霉素a5 coch3 coch2ch(ch3)2 coch2ch3 交沙霉素 coch3 coch2ch2ch3 h 化学结构化学结构北里霉素北里霉素、交沙霉素交沙霉素与与麦迪霉素麦迪霉素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素 o h o
27、 o r1 o c h 3 o h n c h 3 c h 3 o c h3 c h3 or2 or3 o o c h 3 o c h3 o o ch c h 3 3 化学结构化学结构螺旋霉素螺旋霉素与与乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素 o o o n c h 3 c h 3 c h 3 o o c h 3 c h 3 c h 3 c h 3 o r1 o o o h c h 3 n c h 3 c h 3 o o o h o r2 c h 3 c h 3 r1 = coch3或或coch2ch3 r2 = h (螺旋霉素螺旋霉素)或或 coch3 (乙酰螺旋
28、霉素乙酰螺旋霉素) 红霉素的发酵生产红霉素的发酵生产第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素v产生菌:红色糖多孢菌产生菌:红色糖多孢菌(saccharopolyspora erythraea)v菌种选育:重组和表达透明颤菌菌种选育:重组和表达透明颤菌(vitreoscilla sp.)血红蛋白血红蛋白(vhb)基因的工程菌可减少氧的需要,大幅度提高红霉素发酵产基因的工程菌可减少氧的需要,大幅度提高红霉素发酵产量。量。v发酵培养基:碳源发酵培养基:碳源淀粉,蔗糖,葡萄糖,植物油;氮源淀粉,蔗糖,葡萄糖,植物油;氮源豆饼粉,花生饼粉,棉籽饼粉,硫酸铵;前体豆饼粉,花生饼粉,棉籽饼粉,硫酸铵;前体
29、丙酸或丙醇;丙酸或丙醇;无机盐无机盐磷酸盐,硫酸镁等。磷酸盐,硫酸镁等。v发酵过程控制:碳发酵过程控制:碳/氮比,磷酸根和氨氮浓度,前体浓度氮比,磷酸根和氨氮浓度,前体浓度通过流加方法控制。通过流加方法控制。v红霉素的提取:溶剂萃取法红霉素的提取:溶剂萃取法发酵滤液发酵滤液调节调节ph 9.810.2 醋酸丁酯萃取醋酸丁酯萃取ph 4.04.2缓冲液反萃缓冲液反萃调节调节ph 9.810.2醋醋酸丁酯二次萃取酸丁酯二次萃取冷却至冷却至5加入丙酮结晶加入丙酮结晶过滤过滤干燥干燥红霉素成品。红霉素成品。第三节第三节 四环素类抗生素四环素类抗生素v四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracyclin
30、es)是分子中含有四个骈联环(其中一是分子中含有四个骈联环(其中一个是苯环)并带有黄颜色的一类广谱抗生素的总称,对各种个是苯环)并带有黄颜色的一类广谱抗生素的总称,对各种g(+)细菌、细菌、除铜绿色假单胞菌以外的除铜绿色假单胞菌以外的g()细菌、螺旋体、支原体、立克次氏体细菌、螺旋体、支原体、立克次氏体和衣原体都有很好的抗菌活性。和衣原体都有很好的抗菌活性。v这类抗生素可与敏感菌的这类抗生素可与敏感菌的70s核蛋白体的核蛋白体的30s亚基结合,从而抑制其亚基结合,从而抑制其蛋白质合成。蛋白质合成。v长期使用四环素类抗生素容易诱发细菌产生抗药性,目前绝大多数长期使用四环素类抗生素容易诱发细菌产生
31、抗药性,目前绝大多数大肠杆菌和痢疾杆菌,半数以上的金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球大肠杆菌和痢疾杆菌,半数以上的金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等均呈现抗药性,因而主要用于支原体、立克次氏体和衣原体感染菌等均呈现抗药性,因而主要用于支原体、立克次氏体和衣原体感染症。症。v四环素类抗生素的急性毒性很低,但副作用较多,有胃肠道障碍、四环素类抗生素的急性毒性很低,但副作用较多,有胃肠道障碍、过敏、诱发机会感染、诱发维生素缺乏、肝障碍、粒状白细胞减少等。过敏、诱发机会感染、诱发维生素缺乏、肝障碍、粒状白细胞减少等。另外,对胎儿有致畸作用,对幼儿可致骨发育障碍和齿色素沉积,故另外,对胎儿有致畸作用,对幼儿
32、可致骨发育障碍和齿色素沉积,故孕妇和婴幼儿禁用。孕妇和婴幼儿禁用。v含含ca、mg、al、fe的食物和药物可与四环素类抗生素形成鳌合物,的食物和药物可与四环素类抗生素形成鳌合物,从而降低其口服吸收率。从而降低其口服吸收率。四环素类抗生素的化学结构四环素类抗生素的化学结构第三节第三节 四环素类抗生素四环素类抗生素 r3 n h h o h o h o o h o r2 o h n hr5 o c h 3 c h 3 r4 r1 临床应用的主要四环素类抗生素临床应用的主要四环素类抗生素第三节第三节 四环素类抗生素四环素类抗生素通用名通用名r1r2r3r4产生菌或合产生菌或合成起始物成起始物发现发现
33、年年给药给药途径途径天然金霉素(chlortetracycline)clohch3hstreptomyces aureofaciens 1948 外用土霉素(oxytetracycline)hohch3oh s. rimosus 1950 外用四环素(tetracycline)hohch3hs. viridofaciens 1953 口服去甲基金霉素(demethylchlor-tetracycline)clohhhs. aureofaciens 1957 口服半合成多西环素* (doxycycline) hhch3oh 土霉素1966 口服美他环素(甲烯土霉素)(metacycline) h
34、=choh 土霉素1961 口服*又称脱氧土霉素,*又称二甲胺四环素。r5 除美他环素为ch2(nh)ch(cooh)(ch2)4nh2 外,其余均为 h。四环素类抗生素的生物合成四环素类抗生素的生物合成(一)(一)四环素类抗生素的生物合成(二)四环素类抗生素的生物合成(二)四环素类抗生素的生物合成四环素类抗生素的生物合成(三)(三)土霉素的发酵生产土霉素的发酵生产第三节第三节 四环素类抗生素四环素类抗生素v产生菌:龟裂链霉菌产生菌:龟裂链霉菌( (streptomyces rimosusstreptomyces rimosus) )v发酵培养基:主要成分为淀粉、黄豆饼粉、玉米浆、硫酸发酵培养
35、基:主要成分为淀粉、黄豆饼粉、玉米浆、硫酸铵、磷酸二氢钾、碳酸钙、玉米油。铵、磷酸二氢钾、碳酸钙、玉米油。v发酵过程补料:酶水解淀粉,硫酸铵,氨水,消沫剂等。发酵过程补料:酶水解淀粉,硫酸铵,氨水,消沫剂等。v发酵控制要点:磷酸盐、铵氮、菌丝、消沫剂浓度。发酵控制要点:磷酸盐、铵氮、菌丝、消沫剂浓度。v对氧的需求:土霉素产生菌能量代谢强度较低,故不需要对氧的需求:土霉素产生菌能量代谢强度较低,故不需要太强的搅拌和通气。太强的搅拌和通气。其他四环素类抗生素的发酵生产其他四环素类抗生素的发酵生产v四环素发酵培养基中避免含四环素发酵培养基中避免含氯离子氯离子,金霉素发酵中需要足,金霉素发酵中需要足够
36、的氯离子,其余同土霉素发酵。够的氯离子,其余同土霉素发酵。v去甲基金霉素由金霉素产生菌的突变株产生。去甲基金霉素由金霉素产生菌的突变株产生。概述概述第四节第四节 肽类抗生素肽类抗生素v肽类抗生素是由多个氨基酸由肽键相连组成的肽类抗生素是由多个氨基酸由肽键相连组成的抗生素,分子中一般具有环状结构。抗生素,分子中一般具有环状结构。v不同的成员具有完全不同的作用机制,一般抗不同的成员具有完全不同的作用机制,一般抗菌谱较窄。菌谱较窄。v口服不吸收,只能外用或注射给药。口服不吸收,只能外用或注射给药。v有的毒性较强,故只能外用。有的毒性较强,故只能外用。主要肽类抗生素的化学结构主要肽类抗生素的化学结构杆
37、菌肽杆菌肽和和短杆菌肽短杆菌肽s s第四节第四节 肽类抗生素肽类抗生素主要肽类抗生素的化学结构主要肽类抗生素的化学结构多粘菌素多粘菌素和和粘杆菌素粘杆菌素第四节第四节 肽类抗生素肽类抗生素主要肽类抗生素的化学结构主要肽类抗生素的化学结构卷曲霉素卷曲霉素第四节第四节 肽类抗生素肽类抗生素n h n h o n h n h o n h n h h n h o n h 2 o n h 2 n h o o n h h n h 2 n h 2 o h r 卷曲霉素ia (r=oh) 和卷曲霉素ib (r=h) 主要肽类抗生素的化学结构主要肽类抗生素的化学结构恩维霉素恩维霉素 n h n h 2 n h
38、n h o n h o h n h o n h n h n h o n h 2 n h 2 r o o o n h o h n h h o h 第四节第四节 肽类抗生素肽类抗生素r = oh(恩维霉素n)或 h(恩维霉素o)杆菌肽的理化性质杆菌肽的理化性质第四节第四节 肽类抗生素肽类抗生素 杆菌肽杆菌肽( (bacitracinbacitracin) ) 为浅灰白色粉末,味极苦,溶于为浅灰白色粉末,味极苦,溶于水和醇,几乎不溶于醚、氯仿和丙酮。水溶液在酸性条件水和醇,几乎不溶于醚、氯仿和丙酮。水溶液在酸性条件下稳定,在碱性下不稳定。工业生产的杆菌肽为至少下稳定,在碱性下不稳定。工业生产的杆菌肽
39、为至少9 9种成种成分组成的复合物,其中杆菌肽分组成的复合物,其中杆菌肽a a、b b、c c是主要组分。在碱性是主要组分。在碱性溶液中,杆菌肽溶液中,杆菌肽a a极易转化为杆菌肽极易转化为杆菌肽f f而使效价下降。杆菌而使效价下降。杆菌肽肽a a的分子式的分子式=c=c6666h h103103n n1717o o1616s, s, 分子量分子量=1422.695.=1422.695.杆菌肽的发酵生产杆菌肽的发酵生产第四节第四节 肽类抗生素肽类抗生素v产生菌:产生菌:地衣芽孢杆菌(地衣芽孢杆菌(bacillus licheniformisbacillus licheniformis as-
40、as-15201520) v培养基成分:培养基成分:淀粉,玉米粉,黄豆饼粉,玉米浆,硫酸铵,淀粉,玉米粉,黄豆饼粉,玉米浆,硫酸铵,碳酸钙,微量元素。碳酸钙,微量元素。v发酵:发酵:在连续搅拌和通气条件下于在连续搅拌和通气条件下于3030发酵发酵45 h45 h左右。效价左右。效价800900 u/ml800900 u/ml,约合,约合1315 mg/ml1315 mg/ml。v提取:提取:发酵液发酵液酸化酸化(ph 2.5)(ph 2.5)过滤过滤正丁醇萃取正丁醇萃取(ph (ph 7.0)7.0)磷酸缓冲液反萃磷酸缓冲液反萃(ph 2.0)(ph 2.0)氢氧化钙沉淀氢氧化钙沉淀(ph 6
41、.5)(ph 6.5)锌络合锌络合浓缩浓缩沉淀沉淀杆菌肽锌。杆菌肽锌。 概述(一)概述(一)第五节第五节 糖肽类抗生素糖肽类抗生素v 糖肽类抗生素是由糖肽类抗生素是由7 7个氨基酸组成的环肽母核与个氨基酸组成的环肽母核与2727个糖个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽n n端的第端的第2 2个和个和第第4 4个芳香族氨基酸以及第个芳香族氨基酸以及第4 4个和第个和第6 6个芳香族氨基酸的芳基个芳香族氨基酸的芳基以以c-o-cc-o-c键相连接,第键相连接,第5 5个和第个和第7 7个芳香族氨基酸的芳基以个芳香族氨基酸的芳基以c-c-c c键或键或c-
42、o-cc-o-c键相连接。键相连接。v 这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体n n- -乙乙酰葡糖胺酰葡糖胺- -n n- -乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸(-(-五肽五肽)-)-焦磷酸脂类中的焦磷酸脂类中的d-d-丙氨酰丙氨酰-d-d-丙氨酸结合,从而抑制肽聚糖转糖基反应(聚合反应)丙氨酸结合,从而抑制肽聚糖转糖基反应(聚合反应)和转肽反应(交联或架桥反应)。和转肽反应(交联或架桥反应)。概述(二)概述(二)第五节第五节 糖肽类抗生素糖肽类抗生素v糖肽类抗生素呈杀菌作用,但抗菌谱较窄,仅对金黄色葡萄糖肽类抗生素呈杀菌作用,但抗菌谱较窄,仅对金黄色葡萄球菌、链
43、球菌等球菌、链球菌等g(+)细菌和梭菌一类厌氧菌有效,重点用于细菌和梭菌一类厌氧菌有效,重点用于mrsa感染,一般为三线用药。感染,一般为三线用药。v 这类抗生素口服不吸收,静脉点滴用于由这类抗生素口服不吸收,静脉点滴用于由mrsa引起的败血引起的败血症,但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、症,但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、mrsa引起的引起的肠炎和艰难梭菌肠炎和艰难梭菌(clostridium difficile)引起的伪膜性大肠炎。引起的伪膜性大肠炎。v 糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第8脑神经障碍、过脑神经障碍、过敏样症状等副作用。敏样症
44、状等副作用。v 目前临床上使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素目前临床上使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素、去甲万古霉素(n-demethylvancomycin)和替考和替考拉宁拉宁(teicoplanin)。主要糖主要糖肽类抗肽类抗生素的生素的化学结化学结构构万古霉万古霉素素(r= ch3)与与去甲万去甲万古霉素古霉素(r=h)第五节第五节 糖肽类抗生素糖肽类抗生素oonhnhnh2+roohnhonhnhoohhhohonhhohohohhhooohoho-oclclonh2ch3ch3hohhooch3ohch3nh2oh主要主要糖肽糖肽类抗类抗生素生素
45、的化的化学结学结构构替替考拉考拉宁宁a2系列系列第五节第五节 糖肽类抗生素糖肽类抗生素a a2 2-1-1r=(z)-4-r=(z)-4-癸酸癸酸 a a2 2-2-2r=8-r=8-甲基壬酸甲基壬酸 a a2 2-3-3r=r=正癸酸正癸酸 a a2 2-4-4r=8-r=8-甲基癸酸甲基癸酸 a a2 2-5-5r=9-r=9-甲基癸酸甲基癸酸 oonhnhnh2ooohohohnhonhnhoohhhooohohohnhch3oonhoohohohooohohohohhhcloclonhrohohoh第六节第六节 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 1947年发现委内瑞拉链霉菌产生的一种对革兰
46、阳性菌、革兰年发现委内瑞拉链霉菌产生的一种对革兰阳性菌、革兰阴性菌、立克次体等有作用的广谱抗生素阴性菌、立克次体等有作用的广谱抗生素-氯霉素,氯霉素,1948年用年用于临床,于临床,l 949年确定化学结构为年确定化学结构为d-() threo-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基二氯乙酰氨基-l,3-丙二醇,分子中有两个不对称碳,有丙二醇,分子中有两个不对称碳,有4种异构体其中两个种异构体其中两个erthro异构体无活性,而异构体无活性,而l(-)threo体的抗体的抗菌活性不到天然菌活性不到天然d-() threo体的体的0.5. 氯霉素分子中丙二醇部分的氯霉素分子中丙二醇部分的立体
47、结构至关重要,任何立体结构至关重要,任何ohoh基转基转变成变成h h,或酪化、醚化均导致抗,或酪化、醚化均导致抗苗作用完全丧失,但苗作用完全丧失,但c-3c-3位羟基位羟基转变成氟的氟氯霉素具有较好的转变成氟的氟氯霉素具有较好的抗茵活性,而且对产生乙酰化酶抗茵活性,而且对产生乙酰化酶的氯霉素耐药茵也同样有作用。的氯霉素耐药茵也同样有作用。c1c1仲醇变成酮基的去氢氯霉素有仲醇变成酮基的去氢氯霉素有抗霉菌活性。抗霉菌活性。氯霉素分子氯霉素分子构效关系构效关系 酰胺部分的氯原子不是表现抗菌活性所必需,酰胺部分的氯原子不是表现抗菌活性所必需,而与取代基的大小和电负性有关。除去二氯乙而与取代基的大小
48、和电负性有关。除去二氯乙酰氨基的化合物活性只相当于氯霉素的酰氨基的化合物活性只相当于氯霉素的1.81.8。 苯环上的硝基并非必要,被多种其他取代基苯环上的硝基并非必要,被多种其他取代基置换的化合物仍保持抗菌活性。将硝基改变成置换的化合物仍保持抗菌活性。将硝基改变成甲砜基的甲砜霉素抗菌谱广,抗革兰阴性杆菌甲砜基的甲砜霉素抗菌谱广,抗革兰阴性杆菌的活性稍有下降,尿中排泄浓度颇高,多用于的活性稍有下降,尿中排泄浓度颇高,多用于尿路感染。尿路感染。概述概述第七节第七节 化学合成的抗细菌抗生素化学合成的抗细菌抗生素 合成抗生素可分为四大类,第一类是抗生素发合成抗生素可分为四大类,第一类是抗生素发现之前就
49、有的磺胺类药物;第二类是原由微生物发现之前就有的磺胺类药物;第二类是原由微生物发酵生产,后改为合成的;第三类是近二十余年发展酵生产,后改为合成的;第三类是近二十余年发展起来并在临床上广泛应用的合成喹诺酮类抗生素;起来并在临床上广泛应用的合成喹诺酮类抗生素;第四类是近十年来开发的噁唑烷二酮类和酮内酯类第四类是近十年来开发的噁唑烷二酮类和酮内酯类新型合成抗生素。新型合成抗生素。 临床应用的主要磺胺类抗生素(一)临床应用的主要磺胺类抗生素(一)第七节第七节 化学合成的抗细菌抗生素化学合成的抗细菌抗生素通用名通用名r r剂型剂型适应症适应症磺胺异噁唑磺胺异噁唑(sulfisoxazo(sulfisox
50、azole)le)点眼液点眼液 沙眼,结膜炎,角膜溃疡,角沙眼,结膜炎,角膜溃疡,角膜炎,泪囊炎膜炎,泪囊炎磺胺甲唑磺胺甲唑(sulfamethox(sulfamethox-azole)-azole)粉剂粉剂丹毒,猩红热,大肠杆菌肾盂丹毒,猩红热,大肠杆菌肾盂肾炎,膀胱炎,溶血性链球菌肾炎,膀胱炎,溶血性链球菌扁桃体炎,咽喉炎扁桃体炎,咽喉炎磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶(sulfamono-(sulfamono-methoxine)methoxine)颗粒剂,颗粒剂,糖浆糖浆大肠杆菌肾盂肾炎,膀胱炎,大肠杆菌肾盂肾炎,膀胱炎,溶血性链球菌扁桃体炎,咽喉溶血性链球菌扁桃体炎,咽喉炎炎注射剂注射剂 大
51、肠杆菌肾盂肾炎,膀胱炎大肠杆菌肾盂肾炎,膀胱炎snnh2oorhonch3ch3hnnoch3honhch3临床应用的主要磺胺类抗生素(二)临床应用的主要磺胺类抗生素(二)第七节第七节 化学合成的抗细菌抗生素化学合成的抗细菌抗生素通用名通用名r r剂型剂型 适应症适应症磺胺二甲氧磺胺二甲氧哒嗪哒嗪(sulfadi-(sulfadi-methoxine)methoxine)粉剂粉剂, ,糖浆糖浆软性下疳,髓膜炎,大肠杆菌肾软性下疳,髓膜炎,大肠杆菌肾盂肾炎,膀胱炎,溶血性链球菌盂肾炎,膀胱炎,溶血性链球菌扁桃体炎,咽喉炎扁桃体炎,咽喉炎注射注射剂剂髓膜炎,大肠杆菌肾盂肾炎,膀髓膜炎,大肠杆菌肾盂
52、肾炎,膀胱炎胱炎磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑/ /甲氧苄啶甲氧苄啶(5151)(sulfameth(sulfameth- -oxazole/troxazole/tri-i-methoprim)methoprim)片剂片剂, ,颗粒颗粒剂剂大肠杆菌、柠檬杆菌、克雷伯氏大肠杆菌、柠檬杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、变形杆菌、肠球菌、菌、肠杆菌、变形杆菌、肠球菌、流感杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、流感杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌等引起的慢性支气管副伤寒杆菌等引起的慢性支气管炎、肺炎、慢性肾盂肾炎,慢性炎、肺炎、慢性肾盂肾炎,慢性膀胱炎,细菌性痢疾,肠伤寒、膀胱炎,细菌性痢疾,肠伤寒、副伤寒等副伤寒等snnh2
53、oorhonhch3nnoch3hch3onnnh2nh2och3ch3och3o概述概述第七节第七节 化学合成的抗细菌抗生素化学合成的抗细菌抗生素 喹诺酮类抗生素是分子中含有吡啶酮羧酸的一类合成喹诺酮类抗生素是分子中含有吡啶酮羧酸的一类合成抗菌化合物总称。按化学结构可分为四类:抗菌化合物总称。按化学结构可分为四类:(1)(1)1 1位和位和8 8位含位含氮的萘啶类;氮的萘啶类;(2)1, 6, 8(2)1, 6, 8位含氮的吡啶并嘧啶类;位含氮的吡啶并嘧啶类;(3)1, 2(3)1, 2位含氮的邻二氮杂萘类;位含氮的邻二氮杂萘类;(4)1(4)1位含氮的喹啉类。位含氮的喹啉类。 喹诺酮类抗生
54、素作用于细菌喹诺酮类抗生素作用于细菌dnadna促旋酶和拓扑异构酶促旋酶和拓扑异构酶,从而抑制从而抑制dnadna合成。合成。 这类抗生素有诱发痉挛、光线过敏、跟腱炎、横纹肌这类抗生素有诱发痉挛、光线过敏、跟腱炎、横纹肌溶解、伪模型大肠炎、肾功能障碍等副作用。溶解、伪模型大肠炎、肾功能障碍等副作用。nhoco2hnnhnnhnh吡啶酮酸 萘啶 吡啶并嘧啶 邻二氮杂萘 喹啉(pyridone- (naphthyridine) (pyridopyrimidine) (cinnoline) (quinoline) carboxylic acid) (噌林)nnnh临床应用的主要喹诺酮类抗生素(一)临
55、床应用的主要喹诺酮类抗生素(一)第七节第七节 化学合成的抗细菌抗生素化学合成的抗细菌抗生素用于消化链用于消化链球菌、麻风球菌、麻风分支杆菌、分支杆菌、肠伤寒和副肠伤寒和副伤寒感染伤寒感染氧氟沙星氧氟沙星(ofloxaci(ofloxacin)n)禁与非甾体解热禁与非甾体解热消炎药芬布芬、消炎药芬布芬、氟布洛芬合用氟布洛芬合用(诱发痉挛)(诱发痉挛)g(+)g(+)细菌感细菌感染染诺氟沙星诺氟沙星(nor-(nor-floxacin) floxacin) 禁与消炎镇痛药禁与消炎镇痛药酮洛芬合用(诱酮洛芬合用(诱发痉挛)发痉挛)含铜绿色假含铜绿色假单胞菌的单胞菌的g g (-)(-)菌感染菌感染环
56、丙沙星环丙沙星( (cipro-cipro-floxacin)floxacin) 副作用及禁忌副作用及禁忌适应症适应症化学结构化学结构药品名药品名临床应用的主要喹诺酮类抗生素临床应用的主要喹诺酮类抗生素第七节第七节 化学合成的抗细菌抗生素化学合成的抗细菌抗生素药品名药品名化学结构化学结构适应症适应症副作用及禁忌副作用及禁忌伊诺沙星伊诺沙星(enoxacin) (enoxacin) 禁与非甾体解热禁与非甾体解热消炎药芬布芬、消炎药芬布芬、氟布洛芬合用氟布洛芬合用(诱发痉挛)(诱发痉挛)洛美沙星洛美沙星( (lome-lome-floxacinfloxacin) ) 禁与非甾体解热禁与非甾体解热消
57、炎药芬布芬、消炎药芬布芬、氟布洛芬合用氟布洛芬合用(诱发痉挛)(诱发痉挛)由生物合成改为化学合成的抗生素由生物合成改为化学合成的抗生素第十节第十节 化学合成的抗细菌抗生素化学合成的抗细菌抗生素通用名通用名产生菌产生菌化学结构化学结构适应症适应症副作用副作用氯霉素氯霉素(chlora(chloram-m-phenicophenicol)l) streptomyces streptomyces venezuelaevenezuelae 肠伤寒肠伤寒再生障碍贫再生障碍贫血血, ,肝障碍肝障碍, ,末梢神经炎末梢神经炎环丝氨环丝氨酸酸(cyclo-(cyclo-serine)serine) strep
58、tomyces streptomyces orchidaceus, orchidaceus, s. garyhaluss. garyhalus等等 结核病结核病中枢神经障中枢神经障碍,精神错碍,精神错乱,癫痫,乱,癫痫,痉挛痉挛磷霉素磷霉素(fosfo-(fosfo-mycin)mycin) s. fradiaes. fradiae绿脓杆菌、绿脓杆菌、沙雷氏菌、沙雷氏菌、大肠杆菌、大肠杆菌、变形杆菌变形杆菌伪膜性大肠伪膜性大肠炎,肝功能炎,肝功能障碍障碍ohnhcochcl2ch2oho2nonhonh2och3po3h2概述概述第八节第八节 多烯类抗真菌抗生素多烯类抗真菌抗生素类别类别 通用
59、名通用名产生菌产生菌 剂型剂型副作用副作用四烯四烯 制霉菌素制霉菌素(nystatin)(nystatin) streptomyces streptomyces nourseinoursei 片剂,片剂,软膏软膏皮肤粘膜眼综合征皮肤粘膜眼综合征匹马菌素匹马菌素(pimaricin)(pimaricin) s. natalensiss. natalensis 软膏软膏皮肤刺激性,局部发红、肿胀、皮肤刺激性,局部发红、肿胀、接触性皮炎等皮肤症状。接触性皮炎等皮肤症状。七烯七烯 两性霉素两性霉素b b (amphotericin b)(amphotericin b) s. nodosuss. nod
60、osus 注射,注射,片剂片剂肾障碍,皮肤粘膜眼综合征,肾障碍,皮肤粘膜眼综合征,中毒性表皮坏死,过敏。中毒性表皮坏死,过敏。v多烯类抗生素多烯类抗生素(polyene antibiotics)(polyene antibiotics)又称多烯大环内酯类抗又称多烯大环内酯类抗生素生素(polyene macrolides)(polyene macrolides),能与真菌细胞膜中的麦角固醇,能与真菌细胞膜中的麦角固醇(ergosterol)(ergosterol)结合而破坏细胞膜的功能,具有杀菌效果。结合而破坏细胞膜的功能,具有杀菌效果。v多烯类抗生素口服不吸收,其中两性霉素多烯类抗生素口服不
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