更适合国情的乙肝规范治疗

1、更适合国情的乙肝规范治疗宁波大学医学院附属医院肝病科教授、主任医师王德扬我国自2005年发布首部乙肝防治指南以来，慢性乙肝的规范治疗逐步推进, 特别自2010年更新版问世，以及期间欧美及亚太先后发布或更新相关指南，使 得近几年的慢性乙肝治疗更不断与吋俱进。最近，世界卫生组织（who）发布 了有史以來首个慢性乙肝治疗指南（全称为2015 who慢性乙型肝炎感染患者 的预防，护理和治疗指南下简称指南），而且又明确是主耍面向中低收入 国家的指南，因此更难能可贵。通过认真学习，深感这部指南全面反映 了全球乙肝防治的主要研究成果和实践经验，融科学性、权威性、实用性为一体, 特别对发展中国家具有非常重要的

2、实际指导意义。与以前的国内外指南相比较， 有一些独特z处和新的亮点，可谓是更适合我们国情的乙肝规范治疗指导。现将 其中部分重要内容解读如下。一、关于治疗对象指南进一步明确哪些需要治疗，哪些不需要治疗。需要治疗的患者：首先是具有慢性乙型肝炎（chb）和代偿期或失代偿期 肝硬化临床证据（或成人肝硬化apri积分>2）的成人、青少年和儿童，不论 其alt浓度、hbeag状态或hbvdna水平如何，均应该优先进行抗病毒治疗。 因为这些患者已进入肝病晚期，对生命具有重大威胁，而抗病毒治疗可使疾病进 展，包括肝失代偿、肝癌或肝相关死亡的风险减半，也可能使肝纤维化和肝硬化 逆转。所以指南将其列为治疗重

3、点。其次是推荐临床上没有肝硬化证据（或apri积分w2的成人）、年令超过 30岁、alt水平持续异常、乙肝病毒（hbv）复制率较高（hbvdna>20000iu） 的慢性乙型肝炎患者，不论hbeag状态如何，也需进行抗病毒治疗。这主耍因 为上述人群得肝癌和发展为肝硬化的风险增加。此外，在暂无条件对慢性乙型肝炎患者进行hbvdna检测的地区，也可仅 依据alt水平持续异常，而不论hbeag状态如何，便考虑进行抗病毒治疗。 但必须排除糖耐量损害、血脂异常和脂肪肝等其他常见原因所引起的alt水平 异常。暂不需要治疗而应持续监测的患者：临床上没有肝硬化的证据（或apri 积分w2的成人）、同时a

4、lt浓度持续正常、hbv复制率较低（hbvdna< 20000iu）的患者，无论hbeag如何或年龄大小，均不推荐进行抗病毒治疗， 或可以向后推迟治疗。在不能检测hbvdna的情况下，hbeag阳性、年龄w 30岁、alt浓度持续正常的患者，治疗也可以向后推迟。因为这些患者的肝病 或肝纤维化程度很轻微，进展至肝硬化和肝癌的风险较低，而实施长期抗病毒治 疗的潜在危害可以大于收益。所有慢性乙型肝炎患者都需要持续监测，特别对目前暂不符合上述适合或 不适合治疗标准的患者更为重要，以便判断未来是否需要通过抗病毒治疗来阻 止疾疾进展。这些患者包括：（1）未出现肝硬化、年龄w30岁、hbvdna 20

5、000iu / ml但alt浓度持续正常的患者；（2） hbeag阴性、无肝硬化、年 龄w30岁、hbvdna浓度在2000-20000iu / ml之间或alt浓度间断异常的 患者；（3）不能检测hbvdna的情况下，无肝硬化、年龄w30岁、alt浓度 持续正常的患者，无论hbeag壮态如何。总之，指南充分考虑到chb不同阶段启动抗病毒疗治疗的整休利益与 危害，平衡了长期治疗临床效果的潜在益处与可能发牛药物耐药或毒性所致的潜 在风险，强调对生命有威胁的肝病（失代偿肝硬化）和代偿期肝硬化（包括有临 床证据和apri积分2）优先紧急治疗。这无论对医生或病人都是必须掌握的 治疗准则。既要对急需治疗

6、的病人及时规范治疗，又要防止避免过早治疗、过度 治疗。二、关于治疗方法指南慎重推荐了一线抗病毒治疗与二线抗病毒治疗药物。 一线抗病毒治疗：所有有抗病毒治疗适应证的成人、青少年或年龄$12岁 的儿童，都推荐应用高耐药屏障的核昔酸类似物（替诺福韦或恩替卡韦）。年 龄211岁的儿童推荐应用恩替卡韦。低耐药屏障的核昔酸类似物（拉米夫定、 阿德福韦或替比夫定）可以导致耐药抵抗，不推荐使用。指南作出上述推荐的理由是基于对现有抗病毒药物（包括6种核昔酸类 似物拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦、恩曲他滨，以及 标准干扰素和2种聚乙二醇干扰素）的全面评估。平衡核昔酸类似物（nas）与 干扰素类（

7、ifn）使用利弊，nas胜于ifn的主要优势是用药方便（1天1次， 可口服）、耐受性好和可负担得起。nas的缺点则是大多数病人需要终身治疗, 并由此带来的较高累积成本以及耐药的风险。nas中，替诺福韦和恩替卡韦是hbv的强抑制剂，是初治chb病人最有效的抗病毒治疗（实现hbvdna测不 到和alt复常）且长期治疗耐药率很低，故被推荐为一线抗病毒治疗药物。此 外这二种药的不良反应更少，故可减少毒性监测需求，有利于减轻负担。指南未推荐ifn的应用。虽然它也有某些优点，如有限疗程，可能有 较高hbsag转阴率，但有更多缺点，如需注射给药应用不便、价昂贵、不好耐 受和需要仔细监测。因而只建议限定在某些

8、具体情况下使用，例如要有条件检测 病毒载量和基因型分型，要有药并用得起，或合併hdv感染，以提供有限的短 程治疗机会。但必须考虑到ifn的绝对和相对禁忌证，包括失代偿肝硬化和脾 功能亢进，甲状腺疾病，自身免疫疾病，严重冠心病，肾移植，妊娠，癫痫和精 神病，同时用某些药物，视网膜病，血小板减少，白细胞减少。小于1岁的婴儿 不能用ifno二线抗病毒治疗用于（一线治疗）治疗失败的处理。确认或怀疑患者对抗病毒药物（拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦或替比夫定） 耐药（例如以前应用过或原发无应答）的，均推荐改用替诺福韦进行治疗。治疗失败可以是原发或继发。原发抗病毒治疗失败是指启动治疗3个月后 hbvdna浓度

9、下降小于ilog；继发抗病毒治疗失败是指在初治抗病毒治疗有效 的最低点上出现hbvdna反弹大于1 logo指南仅推荐替诺福韦用于作为二线抗病毒治疗选择，主要针对日前广泛 应用的拉米夫定耐药。有可靠证据显示，所有的抗病毒药物中，唯有替诺福韦在 1年内使拉米夫定耐药患者实现hbvdna浓度降低或测不到的概率最高。对所 有耐药（拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦或替比夫定）患者均改用替诺福韦单药 治疗，还可简化临床管理和药物供应。在中低收入国家，通过一系列机制减低药 价，替诺福韦有潜力成为更广泛的可用的和负担得起的乙肝抗病毒药物。上述治疗方法和一、二线治疗药物的推荐，简单明确，易于掌握，特别对患 者有利

10、。但对我国患者来说，目前替诺福韦还未列入医保目录，且市价昂贵，期 待国家层而的干预。三、关于治疗期限终生nas治疗：所有临床上有肝硬化证据（或apri评分>2的成人）患者需要终生应用核 背酸类似物治疗，因为有病毒再次激活的风险，所以不应停用抗病毒治疗。病 毒再次激活可以导致严重的慢加急肝损伤（衰竭）。指南强烈推荐肝硬化患者绝不能停止抗病毒治疗，是基于对患者整体利 益与停药风险的充分考虑。因为肝硬化患者的肝储备功能不足，中止治疗有引发 己被控制的疾病再激活的风险，导致难以预测的疾病恶化，可能发展为暴发型肝 炎和慢加急肝衰竭，以及带来重新治疗（stop-start therapy）的耐药风险

11、。所以 终生治疗显然优于有限治疗。停药指征：临床上没有肝硬化证据的患者（或apri积分w2的成人）；可以对病毒再激活情况进行长期随访者;阳性慢性乙型肝炎患者达到hbeag转阴和抗hbe转阳后至少已巩固治疗1 年；alt浓度持续正常、hbvdna持续检测不到的患者;在不能检测的情况下，当有证据显示hbsag持续转阴并己巩固治疗至少1 年的患者。再次治疗：停用nas后可能会复发。如出现hbvdna可测到，hbsag、 hbeag转阳性等提示hbv再激活，推荐再次治疗。四、关于监测方法在治疗前、中、后均应定期监测alt、ast、hbsag> hbeag、hbvdna等。指南还特别推荐2种简便的非侵袭性检测方法来评估疾病分期：apri 积分，即 ast/血小板比例指数。apri = * （ast/uln） x 100） / platelet count （109/l） apri积分2提示肝硬化（有较高特异性，很少假阳性）； apri积分v2提示无肝硬化（有较高敏感性，很少假阴性）瞬时弹性成像（fibroscan） , 7-8.5 kpa,提示肝纤维化，11-14 kpa提 示肝硬化。指南认为，在中低收入国家