抗结核药(ZHT)

1、1 1第四十五章第四十五章抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药南华大学药学系南华大学药学系 张海涛张海涛Email:Email:2 2第一节第一节 抗结核病药抗结核病药3 3 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905for his investigations and discoveries in relation to tuberculosis4 4结核病：是由结核杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏结核病：是由结核杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见。器，以肺部受累形成肺结核最为常见。又称痨病，又称痨病

2、，“白色瘟疫白色瘟疫”，“累年积月，渐就顿滞，以至累年积月，渐就顿滞，以至于死，死后复转旁人，乃至灭门于死，死后复转旁人，乃至灭门”。2020世纪世纪3030年代以前，营养疗法，年代以前，营养疗法，25%25%治愈率治愈率2020世纪世纪30-5030-50年代，营养疗法年代，营养疗法+ +物理方法，物理方法，40%40%治愈率治愈率19431943年，瓦克斯曼发现链霉素年，瓦克斯曼发现链霉素2020世纪世纪5050年代，异烟肼出现，抗结核新时代年代，异烟肼出现，抗结核新时代2020世纪世纪7070年代，利福平的使用，短程化疗年代，利福平的使用，短程化疗2020世纪世纪8080年代，异烟肼年代

3、，异烟肼+ +利福平的使用，短程化疗利福平的使用，短程化疗5 5目前全球总疫情：目前全球总疫情：v 2020亿人口感染结核菌亿人口感染结核菌v 现症结核病人现症结核病人20002000万万v 每年新发病人数每年新发病人数10001000万万v 每年还有每年还有300300万人死于结核病，导致万人死于结核病，导致3030万儿童死亡万儿童死亡v 至少有至少有2 23 3以上处于发生多种以上处于发生多种MDRMDR（多药耐受性，（多药耐受性，multidrug resistant)multidrug resistant)危险中危险中q WHOWHO报道：传染病中首要杀手报道：传染病中首要杀手6 6n

4、我国结核病疫情我国结核病疫情: :“六多六多”一、感染人数多：感染率一、感染人数多：感染率44.5%44.5%（全球（全球33.3%33.3%）二、患病人数多：二、患病人数多：600600万（全球万（全球20002000万）万）三、新发患者多：三、新发患者多：145145万（全球万（全球900900万）万）四、死亡人数多：四、死亡人数多：2525万（全球万（全球200200万）万）五、农村患者多：五、农村患者多：8080患者集中在农村，而且主患者集中在农村，而且主 要在中西部地区要在中西部地区六、耐药患者多：全球每年新发生的耐药结核病六、耐药患者多：全球每年新发生的耐药结核病 人中，有人中，有

5、1 14 4在我国在我国7 7功夫结核8 8结核的致病菌及主要病理特点l 结核分枝杆菌结核分枝杆菌 分枝杆菌属的细菌细胞壁脂质含量较高，约占分枝杆菌属的细菌细胞壁脂质含量较高，约占干重的干重的60%60%，特别是有大量，特别是有大量分枝菌酸分枝菌酸包围在肽聚糖包围在肽聚糖层的外面，可影响药物的穿入。层的外面，可影响药物的穿入。近年发现结核分枝杆菌在细胞壁近年发现结核分枝杆菌在细胞壁外外尚有一层荚膜尚有一层荚膜对结核分枝杆菌对结核分枝杆菌有一定的保护作用。有一定的保护作用。 9 9结核分枝杆菌l 生长特点：生长特点：慢慢快快不断繁殖不断繁殖(A群群)细胞内菌细胞内菌(B群群)偶尔繁殖菌偶尔繁殖菌

6、（C群）群）休眠菌休眠菌（D群）群）耐药及复耐药及复发根源发根源易被巨噬细胞吞噬易被巨噬细胞吞噬1010结核的病理特点l 基本病变：基本病变：以以渗出渗出为主的病变，出现于结核性炎症的早期或为主的病变，出现于结核性炎症的早期或机体抵抗力低下、菌量多，毒力强或变态反应较机体抵抗力低下、菌量多，毒力强或变态反应较强时，表现为浆液性或浆液纤维素性炎；强时，表现为浆液性或浆液纤维素性炎；以以增生增生为主的病变，当细菌量少，毒力较低或人为主的病变，当细菌量少，毒力较低或人体免疫反应较强时，可以形成一定诊断特征的体免疫反应较强时，可以形成一定诊断特征的结结核结节核结节( (结核性肉芽肿结核性肉芽肿) )；

7、以以坏死坏死为主的病变，当细菌量多，毒力强，机体为主的病变，当细菌量多，毒力强，机体 抵抗力低或变态反应强烈时，上述以渗出为主或抵抗力低或变态反应强烈时，上述以渗出为主或以增生为主的病变可继发以增生为主的病变可继发干酪样坏死干酪样坏死1111结核治疗难点：结核治疗难点：1.1.TBTB生长缓慢，甚至可处于对药物不敏感的休眠生长缓慢，甚至可处于对药物不敏感的休眠状态状态2.2.TBTB细胞壁富含脂质，很多药物不易穿透细胞壁富含脂质，很多药物不易穿透3.3.TBTB多位于巨噬细胞、结核纤维化、干酪化及厚多位于巨噬细胞、结核纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内，药物难以接近壁空洞病灶内，药物难以接近4.4

8、.化疗反应缓慢，治疗需数月到数年化疗反应缓慢，治疗需数月到数年5.5.单药易产生耐药性，需联合用药单药易产生耐药性，需联合用药1212理想的抗结核药l对结核分枝杆菌有较好的杀灭作用；对结核分枝杆菌有较好的杀灭作用；l不良反应要少、轻；不良反应要少、轻；l不易产生耐药不易产生耐药l价格便宜价格便宜1313l一线药：异烟肼(杀) 利福平(杀)链霉素(杀，碱) 吡嗪酰胺(杀，酸) 乙胺丁醇(不易耐药)l二线药： 氨硫脲氨硫脲, ,卷曲霉素卷曲霉素, ,对氨水杨酸对氨水杨酸, ,乙硫异烟胺乙硫异烟胺, ,卡那霉素卡那霉素 前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较前者疗效较高、不良反应较少；后者

9、毒性较大、疗效较差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。生耐药性或不能使用一线药的患者。l近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻的抗的抗TBTB药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。目前临床常用抗结核药1414抗结核药靶点l 生长特点：慢慢快快不断繁殖不断繁殖(A群群)细胞内菌细胞内菌(B群群)偶尔繁殖菌偶尔繁殖菌（C群）群）休眠菌休眠菌（D群）群）易被巨噬细胞吞噬易被巨噬细胞吞噬异烟肼、利福平异烟肼、利福平链霉素链霉素PZ

10、A1515抗结核药物分类抗结核药物分类按作用机制按作用机制l 抑制细胞壁合成：环丝氨酸l 干扰核酸代谢：PASl 抑制RNA合成：RFPl 抑制蛋白质合成：链霉素、卷曲霉素、紫霉素 l 多种作用：异烟肼、乙胺丁醇1616一、第一线抗结核病药1717异烟肼（isoniazid，INH）l 抗菌机制：抗菌机制：（尚未完全阐明（尚未完全阐明）1. 活化后活化后抑制结核杆菌细胞壁结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成：合成：2. 抑制结核杆菌抑制结核杆菌DNA的合成的合成3. 通过阻断去饱和酶的作用，抑制通过阻断去饱和酶的作用，抑制C24和和C26饱和饱和脂肪酸转换成不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸极有脂肪酸转换成不饱

11、和脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分一种关键成分1818异烟肼的作用特点l 窄谱，仅对结核分枝杆菌有效窄谱，仅对结核分枝杆菌有效l 作用强大，强度与药物浓度正相关：低浓度抑菌，高浓作用强大，强度与药物浓度正相关：低浓度抑菌，高浓度杀菌度杀菌l 对活动期菌有杀灭作用，而对静止期菌仅为抑制作用对活动期菌有杀灭作用，而对静止期菌仅为抑制作用l 体内分布广，脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、淋巴结、体内分布广，脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、淋巴结、纤维化或干酪样病灶中药物浓度高纤维化或干酪样病灶中药物浓度高l 单用易耐药，但

12、与其它药物间无交叉耐药，联合用药可单用易耐药，但与其它药物间无交叉耐药，联合用药可延缓耐药的产生延缓耐药的产生z 是抗结核治疗的首选用药是抗结核治疗的首选用药1919l 吸收：口服易吸收， F为90，给药途径广l 分布：广泛而均匀，穿透性强可进入脑、胸腹腔、关节腔、肾、淋巴结、骨易穿透细胞膜，杀死巨噬细胞内TB菌能渗入纤维化或干酪化病灶内l 代谢：肝脏内乙酰化（快、慢代谢型）快代谢型(黄种人占50%):易致肝损害。每日给药慢代谢型(黄种人占26%):易致神经毒性。间歇给药中间型（黄种人占24%）l 排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿 排泄体 内 过 程体 内 过 程2020各种类型

13、的结核病各种类型的结核病首选药首选药 单用：早期轻症结核病的治疗或预防给药单用：早期轻症结核病的治疗或预防给药 联用：其他类型的结核病联用：其他类型的结核病急粟、结脑：大剂量（急粟、结脑：大剂量（1020mg/kg/d）口服或静滴）口服或静滴普通结核：普通结核：1次次/d，晨起空腹顿服（，晨起空腹顿服（0.20.3g/d）；）；23次次/w ，较大剂量间歇疗法适于巩固期，较大剂量间歇疗法适于巩固期临床应用2121少、轻。长期应用有少、轻。长期应用有1.1.神经系统症状神经系统症状外周神经炎：常见外周神经炎：常见 手脚麻木，肌肉震颤，步态不稳手脚麻木，肌肉震颤，步态不稳CNSCNS症状：大剂量（

14、症状：大剂量（ 500 mg/d） 头痛、头晕、兴奋、中毒性脑病头痛、头晕、兴奋、中毒性脑病机制：结构与机制：结构与VitBVitB6 6相似，致相似，致VitBVitB6 6排泄排泄体内体内 VitB VitB6 6GABAGABA中枢兴奋中枢兴奋 慢乙酰化多见，用慢乙酰化多见，用VitBVitB6 6 少量预防少量预防 不良反应不良反应2222不良反应不良反应2.2.肝损害肝损害 可能与异烟肼在肝脏乙酰化代谢有关可能与异烟肼在肝脏乙酰化代谢有关 快乙酰化多见，定期复查肝功能快乙酰化多见，定期复查肝功能3.3.其他：皮疹、发热、粒细胞减少、血小板减少、口干、其他：皮疹、发热、粒细胞减少、血小

15、板减少、口干、 上消化道不适等上消化道不适等4.4.肝药酶抑制剂：肝药酶抑制剂： 可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量 服用时饮酒或与利福平合用均可增加对肝的毒性作用服用时饮酒或与利福平合用均可增加对肝的毒性作用 与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加用则毒性增加2323【抗菌作用抗菌作用】G+/ G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎球菌球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎球菌TB：与：与INH相近相近麻风杆菌麻风

16、杆菌 G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌杆菌：变形、大肠、流感杆菌衣原体、支原体衣原体、支原体某些病毒某些病毒抗菌谱广，抗菌谱广，对静止期和繁殖期细菌均有作用。对静止期和繁殖期细菌均有作用。强强敏敏感感利福平（利福平（rifampicin，RFP）（甲哌利福霉素，）（甲哌利福霉素，rifampin）OCH3OCH3OHCH3OHCH3OCH3MeOCOCH3OHOHCH3OHNHOCH3CHNNNCH3O2424利福平（利福平（RFP）【耐药性】l易产生，不宜单用。可能是RNA多聚酶亚单位突变，结合减少2525利福平（利福平（RFP）【体内过程体内过程】l 吸收：口服吸收好，吸收：口服吸收好，F为

17、为9095%，维持，维持12h；不宜餐；不宜餐后服或同时服后服或同时服PAS，主张晨顿服，若必须与，主张晨顿服，若必须与PAS联合用联合用应间隔应间隔6hl 分布：同异烟肼，分布均匀分布：同异烟肼，分布均匀l 代谢：肝乙酰化，代谢产物仍有活性，是肝药酶诱导剂代谢：肝乙酰化，代谢产物仍有活性，是肝药酶诱导剂 l 排泄：主要为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液排泄：主要为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈呈橘红色橘红色；巩膜、皮肤可黄染；巩膜、皮肤可黄染2626利福平（利福平（RFP）【临床应用临床应用】l 结核结核 适于各型结核，联合其他一线药用药适于各型结核，联合其他一线药用药l 麻风麻

18、风 为联合用药的必要组分，作用快、强为联合用药的必要组分，作用快、强l 耐药金葡菌及其他敏感菌感染耐药金葡菌及其他敏感菌感染l 严重的胆道感染严重的胆道感染l 局部用药：沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎局部用药：沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎2727利福平（利福平（RFP）【不良反应不良反应】l 胃肠道反应胃肠道反应 l 过敏反应：多见于大剂量间歇疗法（过敏反应：多见于大剂量间歇疗法（12次次/w）皮疹、药热、皮疹、药热、BPC及及WBC减少或减少或“流感综合征流感综合征”（大大剂量间隔给药发生。发热、寒战、头痛）剂量间隔给药发生。发热、寒战、头痛）l 肝毒性肝毒性 ：黄疸、肝肿大、肝功能减退：

19、黄疸、肝肿大、肝功能减退l 致畸：孕妇禁用致畸：孕妇禁用l 神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。l 诱导肝药酶诱导肝药酶 自身诱导，可致耐受性。自身诱导，可致耐受性。加速药物代谢：加速药物代谢：GC、雌激素、口服避孕药、双香豆、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等2828乙胺丁醇（ethambutol）l 机制：与二价金属离子如机制：与二价金属离子如Mg2+Mg2+结合，干扰菌体结合，干扰菌体RNARNA合成合成l 抗菌作用：较异烟肼、利福平弱；细胞内、外抗菌；仅抗菌作用：较异烟肼、利福平

20、弱；细胞内、外抗菌；仅作用于结核杆菌，对繁殖期菌有较强的抑制作用；作用于结核杆菌，对繁殖期菌有较强的抑制作用；l 耐药性：产生慢，与其它药无交叉耐药；耐药性：产生慢，与其它药无交叉耐药；l 临床应用：临床应用：各型肺结核和肺外结核。各型肺结核和肺外结核。 特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效者特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效者l 不良反应：治疗剂量下相对较安全不良反应：治疗剂量下相对较安全大量、长期用药除胃肠道反应、过敏反应外可出现视神大量、长期用药除胃肠道反应、过敏反应外可出现视神经炎（弱视、红绿色盲、视野缩小，定期作眼科检查，经炎（弱视、红绿色盲、视野缩小，定期作眼科检查，VitB6Vit

21、B6对抗）、高尿酸血症、肾损伤对抗）、高尿酸血症、肾损伤CNHCH2OHHC2H5CH2CH2NHCC2H5CH2OHH2929链霉素治疗TB的第一个药物l 对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）l 穿透力差：难进入细胞纤维化、干酪化、厚壁空洞骨结核 结脑l 易产生耐药性，须联合用药l 毒性大，有耳毒性，1g/d为宜，或23次/w，疗程23月疗效差3030吡嗪酰胺吡嗪酰胺l 抗结核作用中等（酸性环境杀菌）；抗结核作用中等（酸性环境杀菌）；l 口服易吸收，穿透性好，无交叉耐药；口服易吸收，穿透性好，无交叉耐药；l 抗菌机制：阻断结核杆菌叶酸合成。抗菌机制：阻断结核杆菌叶酸合成。l 联合用药于结

22、核病的复治患者。联合用药于结核病的复治患者。对处于酸性环境中对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药物。物。 l 毒性较大毒性较大肝毒性：转氨酶肝毒性：转氨酶 、黄疸；、黄疸；诱发痛风、关节痛等诱发痛风、关节痛等l 现改为低剂量、短程疗法现改为低剂量、短程疗法3131二、第二线抗结核病药二、第二线抗结核病药3232对氨水杨酸（PAS）l作用机制：作用机制：与磺胺类药物相似，抑制二氢叶酸的与磺胺类药物相似，抑制二氢叶酸的合成合成l仅对细胞外结核有抑菌作用，疗效差仅对细胞外结核有抑菌作用，疗效差l产生耐药性相对较慢产生耐药性相对较慢l

23、不宜与利福平合用（影响其吸收）不宜与利福平合用（影响其吸收）l不良反应（主要见于高剂量长期应用）：胃肠道不良反应（主要见于高剂量长期应用）：胃肠道反应、过敏反应、肝毒性、肾损伤作用等反应、过敏反应、肝毒性、肾损伤作用等l水溶液不稳定，需水溶液不稳定，需临时配制、避光下使用临时配制、避光下使用3333l 乙硫异烟胺 仅用于一线药无效患者l 卷曲霉素 抑制细菌蛋白质合成，用于 复治结核病人l 环丝氨酸 阻碍细胞壁合成，对多种细菌有效。 不易耐药，用于复治的耐药结核患者3434三、新一代抗结核药l 利利福定福定 抗菌强大，抗菌谱广，抗结核、麻风强于利福平 抗菌、耐药机制、不良反应同利福平，与利福平有

24、交叉耐药 稳定性差，复发率高，现已少用l 司帕沙星司帕沙星 第三代喹诺酮类 对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌均杀灭。对多种耐药菌株有效35351. 早期用药早期用药 一旦确诊，立即用药一旦确诊，立即用药早期活动性病灶处于渗出性阶段，结核菌早期活动性病灶处于渗出性阶段，结核菌生长旺盛，对药敏感；机体抵抗力强，病生长旺盛，对药敏感；机体抵抗力强，病灶血运丰富，药浓度高，促进吸收灶血运丰富，药浓度高，促进吸收晚期病灶纤维化、干酪化或空洞形成，血晚期病灶纤维化、干酪化或空洞形成，血液循环不良，药物渗透差，疗效不佳液循环不良，药物渗透差，疗效不佳早期，联合，适量，全程早期，联合，适量，全程

25、/ /规律规律36362. 2. 联合用药联合用药 根据病情和药物特点联合两种或两种以上药根据病情和药物特点联合两种或两种以上药目的目的：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性利福平异烟肼吡嗪酰胺（利福平异烟肼吡嗪酰胺（2HRZ/4HR2HRZ/4HR）利福平异烟肼吡嗪酰胺链霉素乙胺丁醇利福平异烟肼吡嗪酰胺链霉素乙胺丁醇（2SHRZ/4HRE)2SHRZ/4HRE)37373.3.适量适量 药量不足，组织难以达到有效浓度，易耐药药量不足，组织难以达到有效浓度，易耐药药量过大，易产生不良反应。药量过大，易产生不良反应。4.4.坚持全程规律用药坚持全程规律用药不能随意改变药

26、物剂量或品种。不能随意改变药物剂量或品种。结核病易复发，过早停药，使已被抑制的菌再结核病易复发，过早停药，使已被抑制的菌再度繁殖或迁徙度繁殖或迁徙3838短程疗法l 6-96-9月强化治疗月强化治疗l 利福平异烟肼吡嗪酰胺（利福平异烟肼吡嗪酰胺（2HRZ/4HR2HRZ/4HR）l 利福平异烟肼吡嗪酰胺链霉素乙胺丁醇（2SHRZ/4HRE)2SHRZ/4HRE)l 营养不良、免疫功能低下者延长到营养不良、免疫功能低下者延长到1212月月l 怀疑产生耐药的患者加用二线用药怀疑产生耐药的患者加用二线用药l 复发而有合并症者复发而有合并症者18-2418-24月方案月方案3939药物药物 五种抗结核

27、病药的比较五种抗结核病药的比较抗菌谱抗菌谱抗菌力抗菌力穿透力穿透力 作用机制作用机制不良反应不良反应异烟肼异烟肼TBTB+强强* *抑制分枝抑制分枝菌酸合成菌酸合成神经系统毒神经系统毒性、肝损害性、肝损害利福平利福平广谱广谱:G:G,G,G- -TB,TB,衣原体衣原体+强强抑制抑制mRNAmRNA合成合成肝损害、过肝损害、过敏、致畸等敏、致畸等链霉素链霉素 G G- -杆菌杆菌,TB,TB+弱弱抑制抑制PrPr合成合成耳肾毒性、耳肾毒性、过敏、肌松过敏、肌松吡嗪酰胺吡嗪酰胺TBTB+强强肝损害、肝损害、诱发痛风诱发痛风乙胺丁醇乙胺丁醇TBTB抑制抑制RNARNA合成合成中中+视神经炎等视神经

28、炎等阻断叶酸合成阻断叶酸合成* *：口服易吸收、分布广（脑脊液浓度高）、入细胞内杀菌：口服易吸收、分布广（脑脊液浓度高）、入细胞内杀菌4040MDR结核病的治疗结核病的治疗耐多药肺结核五联化疗方案：耐多药肺结核五联化疗方案：l 1个敏感的一线药物：个敏感的一线药物：EMB/PZA/RFP/IHNl 1个注射剂：个注射剂：SM/阿米卡星阿米卡星/卷曲霉素卷曲霉素/卡那霉素卡那霉素l 1个喹诺酮：氧氟沙星个喹诺酮：氧氟沙星/环丙环丙/司帕沙星司帕沙星l 尽可能多的二线药物：乙硫异烟胺和环丝氨酸、对氨水尽可能多的二线药物：乙硫异烟胺和环丝氨酸、对氨水杨酸杨酸l 其他药物：如阿莫西林其他药物：如阿莫西林/克拉维酸克拉维酸/氯法齐明氯法齐明 4141第二节第二节 抗麻风病药抗麻风病药 4242麻风是由麻风分支杆菌感染所引起的一种慢性传染病，主要侵犯皮肤和周围神经，严重者可累及深部组织和内脏器官。麻风虽然很少引起死亡，但可导致肢体残废和