轮状病毒感染发病机制的研究进展

1、轮状病毒感染发病机制的研究进展李彩芳(柳州市妇幼保健院 广西柳州545001)【摘要】轮状病毒(rv)为双链rna病毒，是小儿腹泻最常见的病原体。 rv感染不但能引起胃肠道症状，还能引起肠道外系统的病变。rv腹泻及rv血 症的发病机制与多种因素有关，但尚不完全明确。rv腹泻可能与肠道神经系统 紊乱、肠道吸收功能失调、非结构蛋白nsp4、热休克蛋白hsc70、细胞胞间结构 损害等有关，rv毒血症可能与rv通过血液或(和)淋巴播散或免疫因素有关。【关键词】轮状病毒；婴幼儿感染性腹泻；病毒血症；发病机制【中图分类号】r373【文献标识码】a【文章编号】1007-8231 (2015) 18-0001

2、-02轮状病毒(rv)是婴幼儿腹泻最常见的病毒，在全球，每年有近1.2亿患儿 感染rv,其中93%发生在5岁以下的小儿(尤其是624月婴幼儿)，每年有近 60万的患儿死于重症rv感染性胃肠炎，80%死亡患儿发生在发展中国家1。 rv腹泻己经成为发展中国家婴幼儿死亡率仅次于肺炎的疾病，排在患儿死亡原 因第二位2。rv不仅引起呕吐、腹泻等肠道反应，还能引起发热、脑炎、上 感及癫痫等肠道外症状，国外有研究表明在腹泻患儿小肠粘膜上端存在rv3, 此研究在rv感染患儿血液标木中发现rv抗原和rna,表明rv发病机制累及肠 外及抗原血症在rv发病机制中的重要作用。目前国内外对rv感染发病机制和 预防的研究

3、不断深入，并取得相应进展。本文就rv腹泻和rv血 症机制及预防 进展作一综述。1.rv引起肠道内症状的发病机制rv引起肠炎的机制尚未明确，过去观点认为rv感染破坏致小肠粘膜上皮细 胞、小肠绒毛成熟上皮细胞脱落、乳糖酶缺乏、乳糖吸收障碍、细菌对乳糖的分 解及肠腔内渗透压升高，最后引起水、电解质分泌及渗透性腹泻和功能失调性腹 泻。有研究认为破坏细胞间连接引起细胞旁渗漏是rv腹泻的重要机制4。另 有实验显示rv感染引起紧密连接相关蛋白分解是造成细胞旁渗漏的原因5 , 然而在rv感染幼鼠实验的电镜下未观察到有明显细胞间结构连接的损害，因此 rv腹泻与这种机制关系不大。近年来又有研究认为小肠组织损伤和疾

4、病症状并 没有绝对相关性6, halaihel等人7 通过新西兰兔等实验研究表明，临床出 现腹泻症状时小肠粘膜并没有损伤。mota-hemandez等8认为腹泻症状轻重 与病毒的vp4类型有关，而不同地区vp4类型也不相同，所以rv腹泻的机制可 能有以下几种：1.1 nsp4相关机制最新研究表明rv非结构蛋白nsp4是一种新型肠道毒素，有诱导肠道分泌 作用，nsp4与112-175位氨基酸肽段有等效作用，均可诱发小鼠腹泻，这与rv 引起的小儿腹泻类似。nsp4作用于肠道上皮细胞，能激活cl分泌，改变细胞完 整性和膜的通透性，或激活ca+通道使细胞分泌增加，从而引起腹泻。1.2热休克蛋白hsc7

5、0相关机制hsc70是rv进入易感细胞所需要的共同受体，rv结构蛋白vp4和vp6包含 的氨基酸序列均与hsc70有关，是病毒吸附和进入细胞的重要物质。rv感染小 肠上皮细胞后，激活细胞内的钙离子，促进肠腔内分泌引起腹泻，同吋hsc70还 能改变细胞内肌动蛋h分布和细胞间连接，加重腹泻。1.3肠道神经系统（ens）相关机制肠道绒毛上皮细胞下含有丰富的神经组织，容易受到外来物质的各种刺激, 包括rv感染后对肠道神经均产生刺激作用。比如lundgren等人9-10 用几种 不同的药物通过阻滞神经传导进行电生理研究，并获得可靠的实验数据，充分证 明了 ens在rv感染腹泻中起着重要作用。1.4其他相

6、关机制钙离子和氯离子通道的激活使肠道内分泌增加；肠道内糖类、脂类吸收功能 障碍引起肠道内渗透压升高；以及肠道动力学改变等均可能与rv感染性腹泻有 关。2.rv抗原血症发病机制（肠外机制）rv不仅能够引起肠内病变，很多报告及研究表明rv还能引起发热、肝炎、 肺炎、心肌炎及病毒血症等肠外病变，因为在rv感染小儿的血液中及肠外组织 如心脏、肾脏、神经组织、呼吸道细胞或分泌物和内皮细胞中均发现rv-rna及 相关蛋白质。其肠道外发病机制可能如下：2.1病毒血症或抗原血症途径在动物实验中，感染的鼠、兔、猪、牛等血中均能检测到rv蛋白，这表明 rv抗原血症不受宿主限制，此外blutt等11 通过小鼠、兔子

7、、牛等动物试验 和临床对照研究发现，rv可以经肠道屏障进入血液循环，从而引起病毒血症和 抗原血症，导致肠道外器官病变，这可以通过酶联免疫、免疫组化、原位杂交及 pcr技术等方法在感染患儿血液或尸检中检测到rv抗原及rv-rna得到论证12。 而chippini等13 通过对54例免疫功能正常患儿的临床研究认为，病毒血症在 rv感染早期很常见，极可能是肠外受累的表现。2.2经淋巴途径传播有研究表明在白细胞和单核细胞中可以检测到rv抗原14,因此不排除rv 感染与淋巴途径传播有关。rv基因在大鼠肺组织、血单核细胞15、小鼠肠系 膜淋巴结b细胞、巨噬细胞和树突状细胞16均有表达，这说明rv可以在淋巴

8、 细胞内进行复制。mossel等1刀通过口服接种制做的rv感染幼鼠动物模型， 认为肠道外发病可经淋巴管途径播散，经胃肠道向肠外播散的途径是：口服接种 后rv依次经胃、肠、集合淋巴结、肠系膜淋巴结、外周组织和器官，这个途径 和已阐明的呼吸道肠毒科病毒向肠道外扩散的途径一样。引起播散的病毒株是由 nsp3决定的17,其次还和rv的第6个基因片段编码的结构蛋白vp6有关onsp3 和vp6调节rv向肠道外扩散的具体机制还有待进一步研究。2.3免疫机制有研究发现免疫功能低下的患儿感染rv,其肠道外脏器内可以检测到病毒 抗原,这说明rv肠道外发病机制可能和机体的免疫功能低下有关。van cott等18

9、通过对口服接种不同的balb / c小鼠感染rv的研究发现，敲除t细胞和b细胞 受体基因的小鼠大便rv排放量明显多于只敲除t细胞受体基因的小鼠，且后者 病毒排放吋间缩短，实验表明rv感染与免疫机制相关，也表明b细胞可不依赖 t细胞而减少rv的排放，这可能是通过体液免疫产生lga等免疫球蛋白所致。 而由jiang等19 首次用流式细胞仪对患儿rv感染急性期血清中9种细胞因子 进行检测，结果其中7种细胞因子的中位数水平升高，有3种(白细胞介素6, 10和7干扰素)比对照组明显升高(p<0 05),且有些细胞因子水平和临床症状 明显相关，如发热患儿血清白细胞介素6比对照组明显升高；发热

10、伴有重度腹泻 的患儿血清中肿瘤坏死因子a水平比无热口为轻度腹泻患儿明显升高；呕吐患儿 血清干扰素水平比没有呕吐患儿明显降低。这些结果表明，rv感染的发病机制与某些因子有重要关系。这些研究也说明rv 感染后症状的轻重及是否向肠道外播散与机体免疫功能有一定关系。3 结语rv是小儿腹泻最常见的病原体，rv腹泻尤其是rv血症，其发病机制已有 很多研究和报道，但仍未完全明确。目前仅有证据证明rv感染可通过肠道到达 血液，引起全身感染，但rv是如何通过肠道到达血液、又通过哪种途径造成全 身感染、机体免疫细胞和淋巴系统能否阻止rv扩散、rv疫苗是否安全及能否阻 止全身感染等系列问题仍有待进一步研究。但是，随

11、着对rv研究的不断深入， 尤其是对rv生物分子及基因水平研究的不断深入，相信必定能够把rv发病机 制阐明清楚，为研制和开发更安全有效的疫苗提供依据。【参考文献】1 tate je, patel mm, steele ad, eta i. global impact of rotavirus vaccines.expert rev vaccines, 2010, 9(4);395-4072 black re, couse ns s, joh nson hl, et al. global, regi onal, and national causes of child mortality in 2

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