临床用药中的药效学问题

1、第3章 临床用药中的药效学问题 临床药物效应动力学临床药物效应动力学, ,简称简称药效学。药效学。 是研究药物对机体作用、作用机制、是研究药物对机体作用、作用机制、作用规律及体内外因素对药效的影响。作用规律及体内外因素对药效的影响。注意作用性质和量。注意作用性质和量。 药物作用的性质药物作用的性质 药物作用的性质可分为特异性作用药物作用的性质可分为特异性作用和非特异性作用。和非特异性作用。 非特异性作用：非特异性作用：一部分药物可以通过一部分药物可以通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥，如腐蚀、抗酸、脱水等。质而发挥，如腐蚀、抗酸、脱水等。 特异性作

2、用：特异性作用：大多数药物则是通过大多数药物则是通过不同机制参与或干扰靶器官不同机制参与或干扰靶器官( (细胞细胞) )的特的特定生物化学过程而发挥。定生物化学过程而发挥。 如，受体学说。如，受体学说。 药物作用的药物作用的“量量”的概念包括两个方面：的概念包括两个方面： 一是作用强度：一是作用强度： 作用有强弱，其幅度有宽窄；作用有强弱，其幅度有宽窄； 二是作用时间：二是作用时间： 起效时间有早迟，维持时间有长短。起效时间有早迟，维持时间有长短。第第1 1节节 药物作用药物作用“量量”的概念的概念 一、量效关系和量效曲线一、量效关系和量效曲线 （一）量效关系（一）量效关系 多数药物在一定范围

3、内当药物剂量增大时其多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。作用强度也增强。 （二）量效曲线（二）量效曲线 横坐标：药物的剂量横坐标：药物的剂量( (或对数剂量或对数剂量) )， 纵坐标：药物效应纵坐标：药物效应 不同药物的量效曲线的图形可有很大差别，但任不同药物的量效曲线的图形可有很大差别，但任何量效曲线都能提供以下四种信息：何量效曲线都能提供以下四种信息： 1. 1.最大作用强度（效能）最大作用强度（效能） (maxinum(maxinum efficacy) efficacy) 2 2效价强度效价强度(potency)(potency) 3 3曲线的斜率曲线的斜率 4 4曲

4、线数值变异程度曲线数值变异程度 通常多以半数有效量通常多以半数有效量(ED50)(ED50)为参考来选择为参考来选择试用，最后决定治疗用量试用，最后决定治疗用量( (治疗量治疗量) )。 药物剂量过大还会产生毒性，甚至导致死药物剂量过大还会产生毒性，甚至导致死亡。以毒性作用或致死作用为效应指标作出量亡。以毒性作用或致死作用为效应指标作出量效曲线，可以观察和计算半数中毒量效曲线，可以观察和计算半数中毒量(TD50)(TD50)和和半数致死量半数致死量(LD50)(LD50)。 二、药物的安全性二、药物的安全性 治疗指数治疗指数(therapeutic index(therapeutic inde

5、x， TI)TI) 药物药物LD50LD50ED50ED50之比值叫作该药的。通常之比值叫作该药的。通常以以TITI的大小来衡量药物的安全性。的大小来衡量药物的安全性。 安全指数：安全指数： LD5LD5ED95ED95之比值之比值 三、时效关系与时效曲线三、时效关系与时效曲线 （一）时效关系（一）时效关系 用药之后随着时间的推移，药物作用的动用药之后随着时间的推移，药物作用的动态变化过程。态变化过程。 （二）时效曲线（二）时效曲线 横座标：时间横座标：时间 纵座标：药物效应强度纵座标：药物效应强度 （三）有效效应线和中毒效应线（三）有效效应线和中毒效应线 再在治疗有效的效应强度处以及在出现毒

6、再在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线的横线 则在时效曲线图上可以得到下列信息：则在时效曲线图上可以得到下列信息： 1.1.起效时间起效时间 2.2.最大效应时间最大效应时间 3.3.疗效维持时间疗效维持时间 4.4.作用残留时间作用残留时间四、时效曲线与血药浓度曲线的关系四、时效曲线与血药浓度曲线的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。变化。 但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间

7、步骤以间接方式起作用，起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用，这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。变化在时间上就可能不一致。 另一方面，由于药物作用的性质和机制不同，有另一方面，由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性的药物的作用强度往往有自限性( (为受体饱和为受体饱和) )，并不，并不能随着血药浓度升高而一直增大；能随着血药浓度升高而一直增大； 有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保时间也长

8、，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也可能有所不持有效作用。因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。同。 总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。在分析资料时必须注意。 五、药物蓄积、作用蓄积和中毒五、药物蓄积、作用蓄积和中毒 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生二次给药，就会产生药物蓄积药物蓄积。 同样，在前次给药的同样，在前次给药的“作用残留时间作用残留时间”内内即作第二次给药则可产生即作第二次给药则可产生药物作用蓄积药物作用蓄积。

9、药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用物作用“量量”的规则发生改变。的规则发生改变。 蓄积过多可产生蓄积过多可产生蓄积中毒蓄积中毒。 因此，在制订连续用药方案时必须同时考因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。关系，以防发生蓄积中毒。 第第2 2节节 药物特异作用的机制药物特异作用的机制受体学说受体学说 药物作为一种配体，通过受体起作用，其作用的强弱由两个方面的因素决定。 其一，药物与受体结合的“量”的大小。 其二，药物的内在活性的大小。 受体的调节受体的

10、调节 向下调节向下调节( (下调，下调，down regulation)down regulation) 受体激动药的浓度增高时，受体的数目会受体激动药的浓度增高时，受体的数目会适度减少。适度减少。 向上调节向上调节( (上调，上调，up regulation)up regulation) 激动药的浓度低于正常，或者受体被拮抗激动药的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时；受体的数目会药阻断或因其它原因被抑制时；受体的数目会适度增多。适度增多。 可因受体分子结构、构型的修饰可因受体分子结构、构型的修饰( (如被磷如被磷酸化或脱磷酸化酸化或脱磷酸化) )、细胞膜流动性改变或、细胞

11、膜流动性改变或G G蛋白蛋白的变化等因素的影响而发生调节性改变。当受的变化等因素的影响而发生调节性改变。当受体对激动药的敏感性增高体对激动药的敏感性增高( (增敏增敏) )时，也能引起时，也能引起受体下调，而敏感性减低受体下调，而敏感性减低( (减敏减敏) )时也能引起受时也能引起受体上调。体上调。 同种调节同种调节 上述受体调节可以是该受体本身的配体所上述受体调节可以是该受体本身的配体所引发。引发。 异种调节异种调节 上述受体调节由其它受体的配体所引发上述受体调节由其它受体的配体所引发 。17 第三节第三节 受体学说与临床用药受体学说与临床用药 受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实受

12、体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。以下只就几个问题加以讨论。用价值。以下只就几个问题加以讨论。 1.1.受体的调节变化对药效学的影响受体的调节变化对药效学的影响 长期激动药导致：耐受性和抵抗性长期激动药导致：耐受性和抵抗性 长期拮抗药后，换用低剂量激动药：反应增强长期拮抗药后，换用低剂量激动药：反应增强 2.2.内源性配体对药效学的影响内源性配体对药效学的影响 阿托品对运动员心率影响比缺乏运动者显著阿托品对运动员心率影响比缺乏运动者显著 3.3.协同和拮抗的新概念协同和拮抗的新概念 作用于同一受体两药物，弱效可拮抗强效作用于同一受体两药物，弱效可拮抗强效 MRMR阻断剂阻断剂

13、增强增强 aRaR激动剂与受体结合激动剂与受体结合 异种调节与拮抗异种调节与拮抗 4.4.病人整体功能状态的重要性（注意受体后传导机制）病人整体功能状态的重要性（注意受体后传导机制）第第3 3节节 影响药物作用的因素影响药物作用的因素 在临床用药时必须考虑可能影响药在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用药的个体化物作用的各种因素，研究用药的个体化(individualization)(individualization)，才能得到良好效，才能得到良好效果。果。 三个方面影响：三个方面影响： 药物；药物； 机体状态；机体状态； 环境条件。环境条件。一、药物方面的因素一、药物方面的

14、因素 1. 1.剂量问题剂量问题 2.2.药物剂型问题药物剂型问题 3.3.制药工艺问题制药工艺问题 4.4.复方制剂复方制剂( (成药成药) )问题问题二、机体方面的因素二、机体方面的因素 1.1.年龄年龄 2.2.性别性别 3.3.营养状态营养状态 4.4.精神因素精神因素 5.5.疾病疾病 6.6.遗传因素、种族差异与种属差异遗传因素、种族差异与种属差异三、环境条件方面的因素三、环境条件方面的因素 1.1.给药途径给药途径 2. 2.时间药理学因素时间药理学因素 时间时间( (辰辰) )药动学药动学(chronopharmacokinetics(chronopharmacokinetic

15、s) )的研的研究表明，机体在不同时辰处置药究表明，机体在不同时辰处置药 物的能力可有不同。物的能力可有不同。例如，患者口服例如，患者口服吲哚美辛吲哚美辛( (消炎痛消炎痛) )，如在上午，如在上午7 7时时服药服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高浓度之峰平均值高2020，到达峰值也快；而如在下午，到达峰值也快；而如在下午1919时服药，则峰浓度比时服药，则峰浓度比2424时平均值低约时平均值低约2020。二价铁。二价铁制剂则正相反，制剂则正相反，1919时服药时吸收率较上午时服药时吸收率较上午7 7时服药之吸时服药之

16、吸收率高约一倍。收率高约一倍。 机体对药物作用的敏感性也有时辰节律，机体对药物作用的敏感性也有时辰节律，例如，例如，皮肤对皮肤对组胺和过敏原组胺和过敏原( (如灰尘如灰尘) )的敏感性在的敏感性在1919时至时至2323时时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0 0时至时至2 2时之间。时之间。 用实验动物作药物用实验动物作药物毒性试验毒性试验时，动物的生物节律时，动物的生物节律也可影响实验结果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性也可影响实验结果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，在试验，在1414时给动物时给动物190mg190mgkgkg，

17、则动物全部死亡，而，则动物全部死亡，而在在2323时至时至1 1时之间给同样剂量，则动物全部存活。与此时之间给同样剂量，则动物全部存活。与此相反，烟碱对大鼠的毒性则以相反，烟碱对大鼠的毒性则以1414时给药为最小。时给药为最小。 有的药物的毒性还有年节律现象；例如，有的药物的毒性还有年节律现象；例如，对氧磷对氧磷(E600)(E600)的毒性在的毒性在6 6月份最大，月份最大，9 9月份最小。月份最小。 3. 3.连续用药连续用药 耐受性耐受性(tolerance)(tolerance) 抗药性抗药性(resistance)(resistance) 药物依赖性又可分为身体依赖药物依赖性又可分为

18、身体依赖（physical dependence)physical dependence)和精神依赖性和精神依赖性(psychic dependence)(psychic dependence)，前者过去称为，前者过去称为成瘾成瘾(addidtion(addidtion) )。 4联合用药和药物的相互作用 5. 5.吸烟、嗜酒与环境污染问题吸烟、嗜酒与环境污染问题 吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐受能力，所以在新药临床试验或药代动力学研受能力，所以在新药临床试验或药代动力学研究时须挑选不吸烟者作受试者。究时须挑选不吸烟者作受试者。 嗜酒者用药时也须考虑乙醇本身的药理作嗜酒者用药时也须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药代动力学的影响。例如，乙醇有用和乙醇对药代动力学的影响。例如，乙醇有中枢抑制、血管舒张等作用，高浓度中枢抑制、血管舒张等作用，高浓度( (大量饮酒大量饮酒) )时还可使血钾降低，血糖降低，在应用相关药时还可使血钾降低，血糖降低，在应用相关药物时须加注意。乙醇还可因影响药酶物时须加注意。乙