诺雷得临床研究介绍 2011.02.15

1、PC-1006-ZO-0111PC-1006-ZO-0111卵巢功能抑制对于绝经前乳腺癌的重要性早期乳腺癌诺雷得主要临床研究晚期乳腺癌诺雷得主要临床研究诺雷得有效替代化疗（CMF），安全性更好PC-1006-ZO-0111PART 1卵巢功能抑制对于绝经前乳腺癌的重要性PC-1006-ZO-0111EBCTCG荟萃分析观察在观察在ER+ER+或未明患者中，用或不用卵巢功能抑制的差别：或未明患者中，用或不用卵巢功能抑制的差别：76017601例女性患者，入组时年龄均例女性患者，入组时年龄均5050岁，岁，47%ER47%ER不明，不明，61%61%淋巴结阳性淋巴结阳性Lancet 2005; 3

2、65:1687-1717.Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trialsEarly Breast Cancer Trialists Colloborative Group(EBCTCG) Early Breast Cancer Trialists Colloborative Group(EBCTCG) PC-1006-ZO-0111卵巢功能抑制降低乳腺癌复发及死

3、亡风险 Lancet 2005; 365:1687-1717.复发风险复发风险17%51.6%47.3%15复发率%15年绝对获益年绝对获益4.3%60504030201000510Log-rank 2p=0.00001年事件发生率比年事件发生率比=0.83，SE0.038对照组卵巢抑制组时间 (年)死亡风险死亡风险13%死亡率%1543.5%40.3%15年绝对获益年绝对获益3.2%60504030201000510Log-rank 2p=0.004年事件发生率比年事件发生率比=0.87，SE0.045对照组卵巢抑制组时间 (年)SE：标准误差PC-1006-ZO-011140岁患者更能从卵

4、巢功能抑制获益复发率复发率GnRHa+化疗化疗vs.化疗化疗死亡率死亡率GnRHa+化疗化疗vs.化疗化疗年龄年龄40岁岁年龄年龄40-49岁岁卵巢切除/抑制更好卵巢切除/抑制更差卵巢切除/抑制更好卵巢切除/抑制更差年事件发生率比值年事件发生率比值0.80年事件发生率比值年事件发生率比值Lancet 2005; 365:1687-1717.PC-1006-ZO-0111卵巢功能抑制的方法McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.PC-1006-ZO-0111各种卵巢功能抑制技术的利与弊McDonald Wade S, et al. On

5、cology 2008; 75:192-202.方法方法卵巢切除术卵巢切除术放疗放疗药物药物优势1.即刻降低血清雌二醇2.BRCA1/2突变者可降低卵巢癌发生风险1.避免手术2.毒性很小1.避免手术2.可逆3.保护卵巢，保留生育能力劣势1.麻醉及手术带来的其他风险2.卵巢被永久性去除1.并不能100%降低血清雌二醇，可能需要手术或药物，失败率高达40%2.存在永久性去除卵巢的潜在风险并非即刻作用PC-1006-ZO-0111GnRHa在药物去势中的地位目前目前GnRHa是卵巢是卵巢抑制的首选，因为抑制的首选，因为其能有效达到绝经其能有效达到绝经状态，并且在停药状态，并且在停药后可逆后可逆McD

6、onald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.The three different methods of ovarian suppressioneach have associated risks and benefits. Laparoscopic oophorectomy can now be performed safely and effectively.Ovarian ablation is immediate and permanent with oophorectomy. Radiation therapy may produce

7、 a permanent menopausal state, but its efficacy is variable. Currently it appears that the LHRH analogs would be the first choice for ovarian suppression because of the effectiveness of achieving a menopausal state and because of the reversible nature of that state once it is discontinued.PC-1006-ZO

8、-0111小结l EBCTCG研究证明卵巢功能抑制可以显著降低乳腺癌复发和死亡风险。l 药物去势有效闭经，停药可逆，应该是卵巢去势的首选。PC-1006-ZO-0111PART 2早期乳腺癌诺雷得主要临床研究PC-1006-ZO-0111绝经前ER+早期乳腺癌患者中GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析13项临床研究9022例患者激素受体阳性GnRHa vs. 化疗GnRHa+他莫昔芬 vs. 化疗他莫昔芬联合GnRHa化疗化疗( 他莫昔芬他莫昔芬)联合联合GnRHa中位随访时间：6.8年入组时间：1987 2001ER阳性率：91.8%Cuzick et al. Lancet 2007; 369:

9、 1711-1723.PC-1006-ZO-0111诺雷得联合标准辅助治疗显著降低复发风险12%HR=0.8895% CI = 0.77-0.99P=0.04Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.01234567891050010203040化疗他莫昔芬化疗他莫昔芬+GnRHa复发率 % 时间 (年)PC-1006-ZO-0111诺雷得联合标准辅助治疗显著降低复发后死亡风险15%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.PC-1006-ZO-0111ZIPP研究设计 Hackshaw A, et al. J

10、 Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.诺雷得诺雷得3.6mg/28d+他莫昔芬他莫昔芬2040mg/d，治疗，治疗2年年 他莫昔芬他莫昔芬2040mg/d，治疗，治疗2年年诺雷得诺雷得3.6mg/28d，治疗，治疗2年年无后续治疗无后续治疗手手术术标准标准治疗治疗随机随机1:1:1:1l 4 4个协作组按共同方案进行的随机研究，个协作组按共同方案进行的随机研究，2702706 6例合格患者例合格患者l 绝经前可手术乳腺癌绝经前可手术乳腺癌(I(I期或期或IIII期期), ER+), ER+ 68%68%l 标准治疗标准治疗= =放射治疗放射治疗化疗化疗l 主要

11、终点指标：主要终点指标：EFSEFS（eventevent freefree survivalsurvival，无事件生存），无事件生存）l 其他终点指标：其他终点指标：OSOS、乳腺癌复发、乳腺癌死亡、乳腺癌复发、乳腺癌死亡不含诺雷得组不含诺雷得组N=1355含诺雷得组含诺雷得组N=1351PC-1006-ZO-0111Back up：终点指标定义(1)Event-free survival (EFS), the main trial endpoint and defined as a recurrence, new tumor, or death. (2) Overall survival

12、 (OS ,death from any cause). (3) Risk of recurrence recurrence could be local or distant and among 10 women who died from breast cancer with no previously recorded recurrence, it was assumed that they had a distant recurrence, assumed to occur on the date of death; consistent with the assumptions of

13、 the EBCTCG overview.(4) Risk of dying from breast cancer.PC-1006-ZO-0111加用诺雷得显著降低事件发生风险和复发风险Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.年事件发生率 %HR=0.82 95% CI 0.730.92p=0.001320151050010203040506070年年复发率%70605040302010005101520事件发生风险事件发生风险18%复发风险复发风险19%无诺雷得组无诺雷得组含诺雷得组含诺雷得组无诺雷得组无诺雷得组含诺雷得

14、组含诺雷得组HR=0.81 95% CI 0.710.92p=0.0018PC-1006-ZO-0111加用诺雷得显著降低死亡风险及乳腺癌死亡风险Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.无诺雷得组无诺雷得组含诺雷得组含诺雷得组(年)死亡率 %01020304050607005101520(年)乳腺癌死亡率 %01020304050607005101520死亡风险死亡风险17%无诺雷得组无诺雷得组含诺雷得组含诺雷得组乳腺癌死亡风险乳腺癌死亡风险18%HR=0.83 95% CI 0.760.96p=0.013HR=0.82

15、95% CI 0.700.96p=0.0122PC-1006-ZO-0111ZIPP全组结果全组结果绝对风险差异绝对风险差异未使用三苯氧胺患者（未使用三苯氧胺患者（945945）使用三苯氧胺患者（使用三苯氧胺患者（17611761）随机化后时间随机化后时间绝对风险差异绝对风险差异* *绝对风险差异绝对风险差异任何事件*5-10.7-1.910-12.8-2.515-13.9-2.8死亡5-4.6-1.310-7.6-2.115-9.2-2.5乳腺癌复发5-10.1-1.910-11.9-2.515-12.8-2.8乳腺癌死亡5-4.4-1.310-7.3-2.215-8.5-2.6*Absol

16、ute risk difference；*包括复发、新发肿瘤或死亡PC-1006-ZO-0111Back up：ZIPP全组结果（中位随访全组结果（中位随访12年年)Absolute risk differrenceHackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.PC-1006-ZO-0111ZIPP全组结果：风险比全组结果：风险比风险比（风险比（95%95%可信区间）可信区间）治疗任何事件死亡乳腺癌复发乳腺癌死亡仅三苯氧胺1（参照）1（参照）1（参照）1（参照）三苯氧胺+诺雷得0.92（0.80-1.07）0.90（0.75-1

17、.09）0.91（0.78-1.07）0.89（0.73-1.09）在三苯氧胺的基础上，联用诺雷得降低了任何事件风险在三苯氧胺的基础上，联用诺雷得降低了任何事件风险8%、死亡风险、死亡风险10%、复发风险复发风险9%、乳腺癌死亡风险、乳腺癌死亡风险11%Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349PC-1006-ZO-0111Back up：ZIPP全组结果（中位随访全组结果（中位随访12年年)-HR在三苯氧胺的基础上，联用诺雷得降低了任何事件、任何原因致死亡、复发、在三苯氧胺的基础上，联用诺雷得降低了任何事件、任何原因致死亡、

18、复发、乳腺癌相关死亡的风险乳腺癌相关死亡的风险Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.PC-1006-ZO-0111IBCSG VIII研究设计淋巴结阴性、可评估的绝经前淋巴结阴性、可评估的绝经前/围绝经期患者围绝经期患者 (N=1063)ER+： 68%39岁：岁： 19%中位随访：中位随访：84个月个月终点指标：终点指标：DFS、OSIBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.诺雷得诺雷得3.6mg/28d, 2年年CMFx6周期周期CMFx6疗程后疗程后+ +诺雷得诺雷得

19、3.6mg/28d, 18个月个月手手术术RPC-1006-ZO-0111Back up：终点指标定义Disease-free survival was defined as the length of time from the date of randomization to any recurrent disease (including ipsilateral breast recurrence), the appearance of a second primary cancer (including contralateral breast cancer), or death, w

20、hichever occurred first. Overall survival was defined as the length of time from the date of randomization to death from any cause.IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.PC-1006-ZO-0111研究结果：DFS (39岁,ER+亚组)IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.时间 (年)100无病生存率%806040200012345678诺雷得 (n=38)C

21、MF (n=47)CMF诺雷得 (n=41)CMFCMF诺雷得诺雷得vs.CMFvs.CMFHR=0.HR=0.34;34;95% CI = 0.95% CI = 0.1414-0.-0.8787 ; ;P=0.0P=0.02 2PC-1006-ZO-0111化疗后加用诺雷得显著提高5年DFS - 年龄39岁,ER+患者DFS CMFCMF诺雷得诺雷得vs.CMFvs.CMFHR=0.34; 95%CI=0.14-0.87; P=0.02IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.PC-1006-ZO-0111INT-0101研究设计美国多中心对照

22、研究美国多中心对照研究入组：绝经前淋巴结阳性、入组：绝经前淋巴结阳性、HR+ +患者患者 ( (N=1503)=1503)4040岁：岁：29%29%中位随访为中位随访为9.69.6年年 主要终点指标：主要终点指标：TTR、DFS、OSDavidson NE, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5973-5982.CAFx6疗程后疗程后+ +诺雷得诺雷得3.6mg/28d, 治疗治疗5年年CAFx6周期周期手手术术RCAFx6 疗程后，使用诺雷得疗程后，使用诺雷得3.6mg/28d+他莫昔芬他莫昔芬20mg/d治疗治疗PC-1006-ZO-0111Back up：终点指

23、标定义：终点指标定义TTR was defined as time from random assignment to disease recurrence or new breast cancer primary, where death without recurrence was censored. DFS was defined as time from random assignment to disease recurrence, new breast cancer primary, or death, whichever occurred first. OS was define

24、d as time from random assignment to death.Davidson NE, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5973-5982.PC-1006-ZO-0111化疗后诺雷得联合他莫昔芬显著延长DFS化疗化疗+诺雷得化疗+诺雷得+他莫昔芬9年年TTR58%61%68%9年年DFS57%60%68%9年年OS70%73%76%三联组 vs. 两联组l 显著延长显著延长TTR（ HR=0.73, p0.01）l 显著延长显著延长DFS（HR=0.74, p0.01）l 死亡风险降低但无统计学差异 HR=0.91, p=0.21两联组 vs.

25、单药化疗组l 未显著延长TTR、DFS和OS TTR: HR=0.93, p=0.25 DFS: HR=0.93, p=0.22 OS: HR=0.88, p=0.14Davidson NE, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5973-5982.PC-1006-ZO-011140岁患者更有从三联组获益的趋势探索性、回顾性分析Davidson NE, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5973-5982.患者 %PC-1006-ZO-0111Back up：年龄因素对DFS及OS的影响A：40岁，DFS；B：40岁，DFS；D：40岁，OSPC-

26、1006-ZO-0111Back up：年龄因素对主要终点指标的影响Davidson NE, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5973-5982.PC-1006-ZO-0111PART 3晚期乳腺癌诺雷得主要临床研究PC-1006-ZO-0111诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究设计l既往未针对转移灶接受化疗或激素治疗，可根据医生推荐接受他莫昔芬3个月但入组前必须停止l既往可辅助化疗或辅助他莫昔芬治疗，但复发必须出现在他莫昔芬治疗完成后6个月以上l存在威胁生命的脑、肝、肺转移且预计化疗将有效的患者不能入组Taylor CW et al, J Clin Onc

27、ol 1998; 16:994-999.随机入组(n=136)诺雷得组 3.6mg/月(n=69)卵巢切除组(n=67)绝经前ER+转移性乳腺癌(N=138)Intergroup StudyPC-1006-ZO-0111诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究设计主要终点指标主要终点指标无失败生存 (FFS)自随机到首次出现进展、死亡或脱组的患者总生存 (OS)次要终点指标次要终点指标客观缓解率毒性Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.FFS=Failure Free Survival; OS=Overall SurvivalPC-1

28、006-ZO-0111诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究结果 FFSTaylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.诺雷得组：诺雷得组：6个月个月卵巢切除组：卵巢切除组：4个月个月FFSHR=0.7395%CI: 0.51-1.04FFS=Failure Free SurvivalPC-1006-ZO-0111诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究结果 OSFFS=Failure Free SurvivalTaylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.诺雷得组：诺雷得组：37个月个月卵

29、巢切除组：卵巢切除组：33个月个月OSHR=0.8095%CI: 0.53-1.20PC-1006-ZO-0111诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究结果诺雷得治疗后患者达到绝经后状态雌二醇 (pg/mL)FSH (IU/L)LH (IU/L)患者例数333836基线平均水平117.418.316.18周后平均水平21.69.75.5Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.FSH=卵泡刺激素; LH=黄体生成激素PC-1006-ZO-0111诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究结果 不良反应Taylor CW et al,

30、J Clin Oncol 1998; 16:994-999.诺雷得组 (n=68)卵巢切除组 (n=65)热潮红66%43%骨痛6%3%白细胞减少9%2%恶心10%6%水肿7%0%乏力6%2%出汗6%3%呕吐3%6%发生率5%的1-2度不良反应PC-1006-ZO-0111诺雷得 vs. 卵巢切除多中心、随机临床研究结果 研究结论诺雷得与卵巢切除的FFS和OS相似，可有效替代手术去势；诺雷得安全性和耐受性良好；Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.PC-1006-ZO-0111诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌研究设计Kaufmann M e

31、t al, J Clin Oncol 1989; 7:1113-1119.诺雷得3.6mg/月转移性乳腺癌(N=118)疾病进展*l入组标准l 组织学证实的乳腺癌l 可测量转移病灶l 生存预期3个月l 书面知情同意l排除标准l 任何时间接受过对晚期疾病的姑息性治疗l 过去6个月内接受化疗l 过去2个月内接受内分泌治疗l 出现继发侵袭性肿瘤或脑转移l 怀孕或绝经后状态PC-1006-ZO-0111诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌内分泌指标Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:1113-1119.24周治疗期间的l A=LHl B=FSHl C=雌激素水平FS

32、H=卵泡刺激素 LH=黄体生成激素PC-1006-ZO-0111诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌临床疗效CRPRNCPNo.12413332%10.234.728.027.1至缓解时间 (月)中位5.53-范围2-62-11-缓解持续时间 (月)中位10+5+6+-范围3-242-194-22+-至进展时间 (月)中位13+8+6+2范围6-295-304-22+1-3Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:1113-1119.PC-1006-ZO-0111诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌不良反应患者数恶心2抑郁2偏头痛1高血压1睡眠障碍1乳房饱满感1眼俭水肿

33、1骨痛增加1手僵硬1Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:1113-1119.PC-1006-ZO-0111诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌研究总结诺雷得一线治疗绝经前转移性乳腺癌患者能有效去势使用诺雷得可避免精神性创伤以及因手术去势而引起的手术并发症Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:1113-1119.PC-1006-ZO-0111LHRH类似物联合他莫昔芬致激素水平变化10020030040050010000雌二醇水平雌二醇水平(pg/mL)周周年年pre6122028344012345LHRHa*LHRHa

34、 + 他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬Klijn JGM et al, JNCI 2000; 92:903-911.*LHRH类似物类似物为布舍瑞林PC-1006-ZO-0111LHRH类似物联合他莫昔芬在绝经前/围绝经期乳腺癌患者的疗效Klijn JGM et al, JNCI 2000; 92:903-911.中位随访7.3年LHRH类似物(n=54)他莫昔芬 (n=54)LHRH类似物+他莫昔芬(n=53)OR (CR+PR)34%28%48%PFS (月月)6.35.69.7*OS (年年)2.52.93.7*p2年ER+或未知ER+或未知Klijn JGM et al, J Clin

35、 Oncol 2001; 19:343-353.DFI=Disease Free IntervalPC-1006-ZO-0111LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析研究方案国际(n=318)EORTC(n=107)LHRH类似物LHRH类似物+TAMLHRH类似物LHRH类似物+TAMTAM研究方案意大利(n=48)日本(n=33)LHRH类似物LHRH类似物LHRH类似物+TAMLHRH类似物+TAM手术去势手术去势+TAMKlijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.PC-1006-ZO-0111LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析总生存期K

36、lijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.LHRH单药组：单药组：2.5年年LHRH单药单药+他莫昔芬组：他莫昔芬组：2.9年年HR=0.7895%CI: 0.63-0.96; p=0.02PC-1006-ZO-0111LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析PFSLHRH单药组：单药组：5.4月月LHRH单药单药+他莫昔芬组：他莫昔芬组：8.7月月HR=0.7095%CI: 0.58-0.85; p=0.0003Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.PC-1006-ZO-0111LHRH类似

37、物联合他莫昔芬的荟萃分析客观缓解率(n=256)(n=250)Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.P=0.03OR=0.6795%CI:0.46-0.96PC-1006-ZO-0111LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析研究结论适合内分泌治疗的绝经前晚期乳腺癌妇女，可以考虑给予LHRH类似物联合他莫昔芬的治疗方案显著延长总生存期：死亡风险降低22% (p=0.02)显著延长PFS：进展风险降低30% (p=0.003)显著提高缓解率：39% vs. 29.7% (p=0.03）Klijn JGM et al, J Clin Oncol

38、2001; 19:343-353.DFI=Disease Free IntervalPC-1006-ZO-0111PART 4诺雷得 vs. 化疗PC-1006-ZO-0111ZEBRA研究设计16401640位位绝经前绝经前/ /围绝经期患者围绝经期患者; ;淋巴结阳性淋巴结阳性 早期乳腺癌早期乳腺癌; ;年龄年龄 5050岁岁; ;ER+ER+: :74%74%肿瘤复发肿瘤复发死亡死亡随机随机1:1 开放多中心开放多中心主要终点：无病生存期主要终点：无病生存期 (DFS)(DFS)主主要终点：总生存期要终点：总生存期（OSOS）15个国家个国家102个研究中心个研究中心中位随访中位随访7.3年年ZEBRA=Zoladex 3.6mg Early Breast Cancer Research Association Kaufmann M, et al