生理药理(17抗恶性肿瘤药)

1、 第章学习要求：第章学习要求：l1熟悉抗恶性肿瘤药的作用机制和熟悉抗恶性肿瘤药的作用机制和l药物分类；药物分类；l2了解细胞增殖周期动力学；了解细胞增殖周期动力学；l3掌握常用抗恶性肿瘤药的作用机制、掌握常用抗恶性肿瘤药的作用机制、l临床用途和主要不良反应。临床用途和主要不良反应。本章内容：本章内容：一、恶性肿瘤一、恶性肿瘤二、恶性肿瘤的治疗手段二、恶性肿瘤的治疗手段三、抗癌药物副作用和耐药性三、抗癌药物副作用和耐药性四、抗癌药物四、抗癌药物 一、一、恶性肿瘤恶性肿瘤临床恶性肿瘤：临床恶性肿瘤：源于上皮细胞：癌源于上皮细胞：癌(cancer，carcinoma) 源于间叶组织：瘤源于间叶组织：

2、瘤(tumor，neoplasm) 腺癌：对化疗极不敏感；腺癌：对化疗极不敏感；鳞癌：对化疗不敏感。鳞癌：对化疗不敏感。癌症癌症0年代前鲜为人知；年代前鲜为人知；80年代则尽人皆知；年代则尽人皆知；70年代末，全球年代末，全球每年每年600多万人患癌；多万人患癌；80年代末，全球年代末，全球每年每年700多万人患癌；多万人患癌；1992年统计，全球年统计，全球每每年年900万人患癌；万人患癌；1996年统计，全球年统计，全球每年每年1030万人患癌；万人患癌；WHO估计，估计，2020年全球每年年全球每年1470万人患癌。万人患癌。我国目前我国目前每年每年有有160万人新患癌症，最多；每年万人

3、新患癌症，最多；每年约有约有130万人死于癌。万人死于癌。l2007年全球新增癌症病患年全球新增癌症病患1200万例，万例，760万人万人 死于癌症，每天死于癌症，每天2万人死于肿瘤。万人死于肿瘤。 l发达国家肿瘤发病率：发达国家肿瘤发病率： 男性：前列腺癌、肺癌和结肠癌；男性：前列腺癌、肺癌和结肠癌； 女性：乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和肺癌。女性：乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和肺癌。l发展中国家发展中国家 男性：肺癌、胃癌和肝癌；男性：肺癌、胃癌和肝癌； 女性：乳腺癌、宫颈癌和胃癌。女性：乳腺癌、宫颈癌和胃癌。 （一）肿瘤概念（一）肿瘤概念： 肿瘤的发生和发展是肿瘤的发生和发展是一个多因素作用、多基因

4、一个多因素作用、多基因参与、多阶段形成的极其参与、多阶段形成的极其复杂的生物学现象。复杂的生物学现象。 肿瘤病毒、外界理化肿瘤病毒、外界理化因素、癌基因因素、癌基因(oncogene)异异常、遗传、常、遗传、信号转导、信号转导、代代谢调控失常等因素参与作谢调控失常等因素参与作用。机体局部组织细胞生用。机体局部组织细胞生长失控，导致长失控，导致克隆性异常克隆性异常增生的赘生物增生的赘生物(neoplasm)。v恶性肿瘤特点：恶性肿瘤特点：、不分化；、不分化；、相对无限制生长；、相对无限制生长；、侵袭、侵袭(invasion) ；、转移、转移(metastasis)。 肿瘤一般形态肿瘤一般形态 形

5、状形状: 与部位与部位, 来源来源, 生长方式生长方式, 性质等有关；性质等有关； 大小大小: 取决于性质取决于性质, 部位和生长部位和生长 时间长短；时间长短； 数目数目: 多为单个；多为单个； 颜色颜色: 多为灰白色（红：血管瘤、多为灰白色（红：血管瘤、黑：黑色素瘤）；黑：黑色素瘤）； 硬度硬度: 与成分及间质多少有关。与成分及间质多少有关。 肿瘤的实质肿瘤的实质: 即瘤细胞即瘤细胞, 决定肿决定肿瘤的性质和特征。瘤的性质和特征。 肿瘤干细胞：肿瘤干细胞：复发根源，对化复发根源，对化疗药物不敏感。疗药物不敏感。 肿瘤的间质肿瘤的间质: 肿瘤支架和营养肿瘤支架和营养部分，肿瘤通过间质与机体发

6、部分，肿瘤通过间质与机体发生联系。生联系。 瘤细胞的瘤细胞的多形性多形性: 瘤细胞瘤细胞形态及大小不一致，可出形态及大小不一致，可出现多核瘤巨细胞。现多核瘤巨细胞。 核的多形性：瘤细胞核的核的多形性：瘤细胞核的大小，形状及染色不一致，大小，形状及染色不一致，可出现可出现病理性核分裂。病理性核分裂。 胞质的改变：偏嗜碱性。胞质的改变：偏嗜碱性。 瘤组织在细胞形态瘤组织在细胞形态和组织结构上与正和组织结构上与正常起源组织不同，常起源组织不同，瘤细胞排列紊乱，瘤细胞排列紊乱，失去正常层次和结失去正常层次和结构构。肿瘤生长速度：肿瘤生长速度：1、良性：较缓慢、良性：较缓慢2、恶性：迅速、恶性：迅速肿瘤

7、生长方式：肿瘤生长方式：1、膨胀性生长：良性瘤、膨胀性生长：良性瘤2、侵润性生长：恶性瘤、侵润性生长：恶性瘤3、外生性生长：、外生性生长：良、恶性肿瘤皆可良、恶性肿瘤皆可 肿瘤的生长：肿瘤的生长：直接蔓延直接蔓延:瘤细胞沿组织间瘤细胞沿组织间隙隙, 淋巴管淋巴管, 血管血管侵入和破坏周围侵入和破坏周围组织和器官。组织和器官。转移转移:恶性肿瘤通过不恶性肿瘤通过不同途径向身体其同途径向身体其他部位播散，形他部位播散，形成与原发瘤同类成与原发瘤同类型肿瘤的过程。型肿瘤的过程。所形成的肿瘤称所形成的肿瘤称为转移瘤。为转移瘤。 肿瘤的扩散肿瘤的扩散(Metastasis)：1、肿瘤细胞失去接触性抑制；

8、、肿瘤细胞失去接触性抑制；2、瘤细胞具有阿米巴样运动；、瘤细胞具有阿米巴样运动；3、瘤细胞间粘着力低；、瘤细胞间粘着力低；4、瘤细胞能分泌蛋白溶解酶；、瘤细胞能分泌蛋白溶解酶；5、癌细胞产生粘连蛋白受体，、癌细胞产生粘连蛋白受体，进而浸润损伤基底膜。进而浸润损伤基底膜。 分期分期(外科外科TNM分期法分期法): 根据原发瘤大小根据原发瘤大小; 有无淋巴结和血源性器官转移有无淋巴结和血源性器官转移; 浸润转移、范围及是否累及其它器官。浸润转移、范围及是否累及其它器官。分级分级: 级级 (分化好分化好, 恶性度低恶性度低); 级级 (分化中等分化中等, 中度中度); 级级 (分化低分化低, 恶性度

9、高恶性度高)。lT:指原发肿瘤指原发肿瘤, 取英文取英文“Tumor”的字头。的字头。lN:指淋巴节转移指淋巴节转移, 取英文取英文“Node”的字头。的字头。 lM:指远处转移指远处转移, 取英文取英文“Metastasis”字头。字头。 在每个字母下面再附加上在每个字母下面再附加上0, 1, 2, 3等数字等数字, 表表示癌细胞在每个方面侵犯的严重程度和范示癌细胞在每个方面侵犯的严重程度和范围，从而表示恶性癌肿是否原发灶、是否围，从而表示恶性癌肿是否原发灶、是否发生淋巴转移和远处转移，以及程度。发生淋巴转移和远处转移，以及程度。 、肿瘤病因：环境因素、肿瘤病因：环境因素 1) 化学因素化学

10、因素 2) 物理因素物理因素 3) 生物因素生物因素:病毒病毒 HPV宫颈癌；宫颈癌； HIV 遗传因素遗传因素: 肿瘤的遗传性、易感性是存在的；肿瘤的遗传性、易感性是存在的； 机体的免疫状态机体的免疫状态: 肿瘤的发生肿瘤的发生,发展发展,疗效及疗效及 预后都与机体的免疫状态有关预后都与机体的免疫状态有关； 激素因素激素因素: 内分泌紊乱与某些器官肿瘤的内分泌紊乱与某些器官肿瘤的 发生有重要关系发生有重要关系； 年龄和性别：年龄和性别：女性：乳腺癌、宫颈癌、甲状腺腺癌、胆囊癌；女性：乳腺癌、宫颈癌、甲状腺腺癌、胆囊癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；青少年：肉瘤；青少年：

11、肉瘤；婴幼儿：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。婴幼儿：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。基因突变学说基因突变学说: 细胞癌变是体细胞基因突变的结果细胞癌变是体细胞基因突变的结果,致癌物质使致癌物质使DNA发生结构变化，转变为癌细胞。发生结构变化，转变为癌细胞。基因表达失调学说：基因表达失调学说：癌变不仅是基因结构改变，癌变不仅是基因结构改变，而且主要是基因表达失控，导致细胞癌变。认为而且主要是基因表达失控，导致细胞癌变。认为在一定条件下癌变可逆转。在一定条件下癌变可逆转。癌基因学说癌基因学说: 理化或病毒原癌基因理化或病毒原癌基因(抑制抑制)活化癌基因活化癌基因DNA改变影响蛋白质和改变影响蛋白质和酶合

12、成细胞恶变酶合成细胞恶变信号转导通路失调：导致细胞无限增殖信号转导通路失调：导致细胞无限增殖 。、活体组织病理学检查：、活体组织病理学检查： 诊断肿瘤最准确可靠的诊断肿瘤最准确可靠的 方法。方法。、活体细胞学检查：、活体细胞学检查：检查检查 宫颈癌、肺癌、胃癌等。宫颈癌、肺癌、胃癌等。、其他：、其他：分子生物学、分子生物学、 免疫组化等方法，检测免疫组化等方法，检测 肿瘤标志物。肿瘤标志物。1、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞2、恶性肿瘤对机体的影响、恶性肿瘤对机体的影响: 1) 破坏组织器官破坏组织器官 结构和功能结构和功能; 2) 出血出血; 3) 疼痛疼痛;

13、 4) 感染和发热感染和发热; 5) 恶病质。恶病质。Hodgkins Disease：淋巴癌淋巴癌(霍奇金病霍奇金病) ) Treatment methods of cancers 手术（手术（Surgery） 化疗（化疗（Chemotherapy) 放疗（放疗（Radiation） 不同肿瘤对不同疗法反应不同。不同肿瘤对不同疗法反应不同。l50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗；待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗；l放疗、传统化疗对肿瘤患者正常骨髓、肾放疗、传统化疗对肿瘤患者正常骨髓、肾脏、肝脏、神经系统、消化系统、黏膜上脏、肝脏、神经系统、消化系统、黏膜上皮、皮肤等均有毒性。皮、皮肤等均有毒性

14、。l主要缺点：化疗指数低，安全范围窄主要缺点：化疗指数低，安全范围窄 。l根据细胞动力学规律：根据细胞动力学规律： 增长缓慢的，增长缓慢的，G0细胞多，先周期非特异药细胞多，先周期非特异药 增长快的，先用周期特异性药。增长快的，先用周期特异性药。l根据抗肿瘤药的抗瘤谱和作用机制考虑；根据抗肿瘤药的抗瘤谱和作用机制考虑；l根据药物的毒性考虑。根据药物的毒性考虑。l临床给药方案：临床给药方案：大剂量间歇给药大剂量间歇给药;综合治疗。综合治疗。 毒副作用毒副作用 耐药性耐药性 三、抗癌药物副作用和耐药性三、抗癌药物副作用和耐药性la、骨髓抑制；、骨髓抑制； lb、肝肾毒性；、肝肾毒性；lc、抑制免疫

15、功能：诱发感染，降低免疫力；、抑制免疫功能：诱发感染，降低免疫力；ld、胃肠道反应：恶心、呕吐；、胃肠道反应：恶心、呕吐；le、对其它正常增殖细胞的毒性：脱发等；、对其它正常增殖细胞的毒性：脱发等；lf、诱变性、致畸性、致癌性；、诱变性、致畸性、致癌性；lg、皮肤粘膜反应：粘膜和皮肤炎症，、皮肤粘膜反应：粘膜和皮肤炎症， 药物外渗药物外渗疼痛，肿胀，坏死；过敏疼痛，肿胀，坏死；过敏 。h. 具器官特异的药物毒性：具器官特异的药物毒性：肝肝/肾毒性：肾毒性：环磷酰胺，疏嘌呤，柔红霉素，环磷酰胺，疏嘌呤，柔红霉素，丝裂霉素丝裂霉素外周神经炎：外周神经炎：长春新碱，紫杉醇长春新碱，紫杉醇心衰：心衰：

16、阿霉素阿霉素出血性膀胱炎：出血性膀胱炎：环磷酰胺环磷酰胺肺纤维化：肺纤维化：白消安，博菜霉素白消安，博菜霉素过敏：过敏：L-门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇l多重耐药性（多重耐药性（MDR）l癌癌cell膜转运能力膜转运能力，药物进入，药物进入l药物活化障碍药物活化障碍l药物靶酶含量药物靶酶含量l药物靶酶药物靶酶/受体部位改变受体部位改变l代谢途径改变代谢途径改变四、抗癌药物四、抗癌药物 肿瘤细胞可分为增殖、非增殖和无增殖肿瘤细胞可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。能力三个细胞群。、增殖细胞群：、增殖细胞群： 不断分裂增殖的瘤细胞，对肿瘤的生长不断分裂增殖的瘤细胞

17、，对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。它们在全部肿、复发和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称瘤细胞中所占的比率称肿瘤生长比率肿瘤生长比率(growth fraction, GF)。GF大，肿瘤生长快，对药物较敏感；大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF小，肿瘤生长慢，对药物相对不敏感。小，肿瘤生长慢，对药物相对不敏感。（一）肿瘤细胞增殖周期动力学（一）肿瘤细胞增殖周期动力学2、 非增殖细胞群（非增殖细胞群（G0期）：期）： 此期细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增此期细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的肿瘤细胞被杀死后，殖周期中对药物敏感的肿瘤细胞被杀死后，G0期肿瘤细胞

18、（肿瘤干细胞）即可进入细胞期肿瘤细胞（肿瘤干细胞）即可进入细胞周期补充，它们是周期补充，它们是肿瘤复发的根源肿瘤复发的根源。3、无增殖能力细胞群：、无增殖能力细胞群： 此类细胞已进入老化即将死亡，与药物此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。治疗关系不大。 根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类：抗肿瘤药可分为两类：1. 周期特异性药物：周期特异性药物：（1）S期特异性药物：期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌甲氨蝶呤、巯嘌呤、呤、 氟尿嘧啶、阿糖胞苷等氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特异性药物：期特异性药物：长春碱、长春新长春碱、长春新

19、碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和期和G2期特异性药物：期特异性药物：紫杉醇。紫杉醇。（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系2. 周期非特异性药物：周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以对增殖细胞群的各期以及及G0期细胞都有杀伤作用。期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、喹诺酮等。红霉素、丝裂霉素、喹诺酮等。（3）其他：）其

20、他：顺铂、强的松等。顺铂、强的松等。（三）常用抗肿瘤药物（三）常用抗肿瘤药物 二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂: 甲甲氨氨蝶呤（蝶呤（methotrexate,MTX） 作用机制作用机制：甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止原酶，阻止FH2生成生成FH4，而影响，而影响DNA的合成，的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于S期。期。 、干扰核酸生物合成的药物、干扰核酸生物合成的药物MTX临床应用临床应用: 儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。绒膜癌也有较好疗效。MTX不良反应不良反

21、应: 主要是骨髓抑制，表现为白细胞、主要是骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少；血小板减少； 胃肠道上皮毒性：表现为口腔炎、胃肠道上皮毒性：表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。胃炎、腹泻和便血。 嘧啶核苷酸合成抑制剂嘧啶核苷酸合成抑制剂: 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU） 作用机制：作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿嘧氟尿嘧啶脱氧核苷酸啶脱氧核苷酸(5F-dUMP), 与胸苷酸合成酶活性中心与胸苷酸合成酶活性中心共价结合共价结合，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑制制DNA合成；也可掺入合成；也可掺入RNA，影响

22、蛋白质合成。，影响蛋白质合成。 临床应用：临床应用：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。 不良反应：不良反应：骨髓抑制；骨髓抑制；胃肠道毒性。胃肠道毒性。go 嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂: 巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 作用机制：作用机制：巯嘌呤在体内转变成巯嘌呤在体内转变成6-巯基嘌巯基嘌呤苷酸（呤苷酸（TIMP）后，抑制肌苷酸转变为腺）后，抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的的合成。合成。 临床应用：临床应用：主

23、要用于治疗白血病。对绒毛主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌有一定疗效。膜上皮癌有一定疗效。 主要毒性：主要毒性：骨髓抑制。骨髓抑制。硫鸟嘌呤（硫鸟嘌呤（6-TG）作用机制：作用机制：与与6-MP相似，能变成脱氧鸟相似，能变成脱氧鸟嘌呤核苷酸掺入嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰中，干扰DNA的功能，的功能，起到抑瘤作用。起到抑瘤作用。临床应用：临床应用：主要用于急性粒细胞白血病的主要用于急性粒细胞白血病的治疗，疗效显著。治疗，疗效显著。但肿瘤细胞对其产生抗药性快。但肿瘤细胞对其产生抗药性快。 核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂: 羟基脲（羟基脲（hydroxyurea） 作用机制：作用机制：破坏该

24、酶活性中心的酪氨破坏该酶活性中心的酪氨酰游离基而抑制该酶的作用，从而抑制酰游离基而抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。合成。 临床应用：临床应用：慢性粒细胞白血病、真性慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。红细胞增多、原发性血小板增多等。 不良反应：不良反应：骨髓抑制；骨髓抑制； 胃肠道反应。胃肠道反应。 DNA多聚酶抑制剂：多聚酶抑制剂： 阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C） 作用机制：作用机制：在体内转化为在体内转化为5-磷酸核苷酸磷酸核苷酸后后, 与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者强力抑制核苷酸，后者强力抑制

25、DNA合成。合成。 临床应用：临床应用：急性髓细胞性白血病首选药急性髓细胞性白血病首选药，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。也用于消化道和头颈部癌。效。也用于消化道和头颈部癌。 不良反应：不良反应：骨髓抑制。骨髓抑制。 烷化剂烷化剂(alkyl agents): 作用机制：作用机制：烷化剂化学活性高，产生碳正烷化剂化学活性高，产生碳正离子中间体，使核酸、蛋白质、酶的氨基离子中间体，使核酸、蛋白质、酶的氨基/羟基以羟基以及嘌呤等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞及嘌呤等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制，引起细胞死亡。的分裂增殖受到抑

26、制，引起细胞死亡。 不良反应：不良反应：对肿瘤和正常细胞无选择性，对肿瘤和正常细胞无选择性，人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织等均受到抑人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织等均受到抑制，降低病人免疫力。以及恶心、呕吐等。制，降低病人免疫力。以及恶心、呕吐等。、破坏、破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物: : 烷化剂类、铂类和抗癌抗生素类烷化剂类、铂类和抗癌抗生素类 氮芥（氮芥（mustine） 抑制细胞分裂，导致细胞死亡。作用抑制细胞分裂，导致细胞死亡。作用持久，选择性低，对持久，选择性低，对G0期细胞亦有杀灭作期细胞亦有杀灭作用，为细胞周期非特异性药物。用，为细胞周期非特异性药物。

27、主要用于淋巴瘤和霍奇金病。主要用于淋巴瘤和霍奇金病。不良反应不良反应: 消化道反应，骨髓抑制。消化道反应，骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死。发泡、糜烂和坏死。 环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）l 是临床应用最广泛的烷化剂。是临床应用最广泛的烷化剂。l 作用机制作用机制: 在体内转变为磷酰胺氮芥，与在体内转变为磷酰胺氮芥，与 DNA形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。l 抗瘤谱广抗瘤谱广, 抑瘤作用明显而毒性较低，化疗抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。

28、指数比其他烷化剂高。l 临床还作为免疫抑制药。临床还作为免疫抑制药。l 对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。l顺铂顺铂 (cisplatin, DDP)与卡铂与卡铂(carboplatin)：l 顺铂可与顺铂可与DNA形成交叉联结破坏形成交叉联结破坏DNA的结构和的结构和功能。抗瘤谱广。功能。抗瘤谱广。对睾丸肿瘤疗效显著。对卵巢癌、对睾丸肿瘤疗效显著。对卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。l 可致消化道反应、骨髓抑制、听力减退。卡铂可致消化道反应、骨髓抑制、听力减退。

29、卡铂抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，有骨髓抑制。抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，有骨髓抑制。l第三代铂类抗癌药。主要用于乳腺癌、卵巢癌、第三代铂类抗癌药。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睾丸癌、中枢神经系统肿瘤等。主要不黑色素瘤、睾丸癌、中枢神经系统肿瘤等。主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、轻度骨髓抑制。良反应为恶心、呕吐、腹泻、轻度骨髓抑制。go 博莱霉素：博莱霉素：与与DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。结合，抑制肿瘤细胞分裂。用于鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔癌等，是治疗用于鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔癌等，是治疗鳞状上皮癌最好的药物。与长春碱、顺铂合用可根鳞状上皮癌最好的药物。与长春碱、顺铂合用可

30、根治睾丸癌。治睾丸癌。 阿霉素阿霉素(Adriamycin; 主要主要抑制抑制RNA合成。合成。抗瘤谱广、疗效高。对急抗瘤谱广、疗效高。对急/慢淋性慢淋性白血病、乳腺癌、肺癌疗效较好。白血病、乳腺癌、肺癌疗效较好。丝裂霉素丝裂霉素C：与与DNA形成交联形成交联,主要抑制主要抑制DNA复制。复制。对胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌疗效较好。对胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌疗效较好。 更生霉素：更生霉素：抑制抑制mRNA合成。合成。抗瘤谱窄，对绒抗瘤谱窄，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎疗效显著。毛膜上皮癌、恶性葡萄胎疗效显著。 柔红霉素柔红霉素(正定霉素正定霉素, DNR)：与与DNA结合，抑制结合

31、，抑制RNA合成。合成。用于各型白血病，对急淋性白血病和粒用于各型白血病，对急淋性白血病和粒细胞白血病疗效最好。细胞白血病疗效最好。 放线菌素放线菌素 D：插入插入DNA中间，阻滞转录合成中间，阻滞转录合成RNA。治疗恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌。治疗恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌。 其它：其它： 噻替派噻替派(三乙烯硫代磷酰胺三乙烯硫代磷酰胺)：与与DNA结合，抑制肿结合，抑制肿瘤细胞分裂。瘤细胞分裂。抗瘤谱广，选择性高，刺激性小，对抗瘤谱广，选择性高，刺激性小，对乳腺癌、卵巢癌疗效好。乳腺癌、卵巢癌疗效好。 白消安白消安(二甲磺酸丁酯二甲磺酸丁酯)：烷化剂烷化剂, 与与DNA双链形成交双链形成交叉联

32、结。选择性抑制骨髓。叉联结。选择性抑制骨髓。治疗慢性粒细胞白血病治疗慢性粒细胞白血病首选药，对其它白血病无效。首选药，对其它白血病无效。 三尖杉酯碱：三尖杉酯碱： 使多聚核糖体解聚，抑使多聚核糖体解聚，抑制蛋白质合成。制蛋白质合成。 对急性粒细胞白血病疗效好，对急性单核对急性粒细胞白血病疗效好，对急性单核细胞白血病也有效。细胞白血病也有效。 L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（ASP）：水解）：水解L-门冬门冬酰胺，减少肿瘤细胞蛋白质合成原料。酰胺，减少肿瘤细胞蛋白质合成原料。 主要用于急淋性白血病。主要用于急淋性白血病。3 3、干扰蛋白质合成的药物、干扰蛋白质合成的药物 紫杉醇紫杉醇(taxol)、

33、多西紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxal)： 作用机制：作用机制：促进微管蛋白聚合和堆积，影响促进微管蛋白聚合和堆积，影响纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。 临床适应症：临床适应症：主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，对食道癌、肺癌、对食道癌、肺癌、MDR癌等多种肿瘤也有效。癌等多种肿瘤也有效。 不良反应：不良反应：粒细胞减少，血小板降低，神经粒细胞减少，血小板降低，神经毒性，关节炎，胃肠道反应，脱发。毒性，关节炎，胃肠道反应，脱发。、抗有丝分裂药物、抗有丝分裂药物 : :抑制微管功能抑制微管功能go长春碱长春碱(VLB)：主要对

34、淋巴瘤、绒毛膜上皮主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、睾丸肿瘤有效。癌、霍奇金病、睾丸肿瘤有效。长春新碱长春新碱(VCR)：对急、慢性白血病、恶性对急、慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效. 鬼臼素类鬼臼素类: 治疗肺癌、淋巴癌。治疗肺癌、淋巴癌。 秋水仙碱类秋水仙碱类(colchicin): 作用机制同长春新碱，作用机制同长春新碱，阻滞有丝分裂于中期。用于皮肤癌、乳腺癌。阻滞有丝分裂于中期。用于皮肤癌、乳腺癌。 不良反应：不良反应：骨髓抑制、外周神经炎、全身疼骨髓抑制、外周神经炎、全身疼痛、无力、胃肠道反应、脱发。痛、无力、胃肠道反应、脱发。 肾上腺

35、皮质激素肾上腺皮质激素 ： 对急淋性白血病和对急淋性白血病和恶性淋巴瘤有较好疗效，亦可用于慢淋性恶性淋巴瘤有较好疗效，亦可用于慢淋性白血病。对其它肿瘤无效。白血病。对其它肿瘤无效。 雄激素雄激素 ：睾酮用于晚期乳腺癌。睾酮用于晚期乳腺癌。 雌激素：雌激素： 己烯雌酚用于前列腺癌、己烯雌酚用于前列腺癌、绝经期年以上的晚期乳癌。绝经期年以上的晚期乳癌。、影响体内激素平衡的药物、影响体内激素平衡的药物l 生物反应调节剂生物反应调节剂l 单克隆抗体单克隆抗体l 其它其它l 重要化疗辅助药重要化疗辅助药l 蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)： Gleevec（格列卫）。（格列卫）。 生

36、物反应调节剂：生物反应调节剂：干扰素干扰素(IFN)；白介素；白介素-2(IL-2)； 胸腺肽。胸腺肽。 单克隆抗体：单克隆抗体： Mabthera , Rituxan（美罗华）：（美罗华）：非霍奇金淋巴非霍奇金淋巴 瘤瘤 ；CML；类风湿性关节炎。；类风湿性关节炎。 Anti-CD20（B细胞）。97年上市。 Avastin (阿瓦斯汀阿瓦斯汀)：转移性结肠癌转移性结肠癌 ；非小细胞肺非小细胞肺 癌癌 ；脑癌与肾癌脑癌与肾癌 ；黄斑变性（黄斑变性（AMD）。）。 anti-VEGF。 Herceptin（赫赛汀（赫赛汀）：）：HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌 ， 和和HER2阳性胃癌或胃食管交界

37、癌阳性胃癌或胃食管交界癌 。 第一个靶向抗癌药物。第一个靶向抗癌药物。98年上市。年上市。 anti-HER2 (human epidermal growth factor receptor-2) 其它：其它： 1）肿瘤疫苗：）肿瘤疫苗：Merck/GSK: 宫颈癌宫颈癌(HPV病毒病毒)疫苗。疫苗。 美、英、丹麦临床试验。美、英、丹麦临床试验。 2）新生血管生成抑制剂）新生血管生成抑制剂(angiogenesis inhibitor)： 抑制肿瘤生长、转移（饿死肿瘤）抑制肿瘤生长、转移（饿死肿瘤） Avastin (阿瓦斯汀阿瓦斯汀)；恩度；恩度 (Endostar)。 3）肿瘤细胞凋亡（）

38、肿瘤细胞凋亡（apoptosis）诱导剂。）诱导剂。 4）肿瘤细胞诱导分化剂：）肿瘤细胞诱导分化剂：维甲酸。维甲酸。 5）肿瘤基因治疗药物等。）肿瘤基因治疗药物等。重要化疗辅助药：重要化疗辅助药： 1）升血药：）升血药：集落刺激因子集落刺激因子(G-CSF, GM-CSF)， EPO ，IL-11等。等。2）止吐药：）止吐药：恩丹西酮等。恩丹西酮等。3）镇痛药：）镇痛药：扑热息痛，曲马多，可待因，扑热息痛，曲马多，可待因， 吗啡等。吗啡等。4）抑制破骨细胞药：）抑制破骨细胞药：骨膦，帕米磷酸二钠等。骨膦，帕米磷酸二钠等。lCML： 由造血干细胞由造血干细胞9号和号和22号染色体易位形成号染色体

39、易位形成BCR-ABL融合基因，产生费城融合基因，产生费城 ( Philadelphia) 染色染色体，从而表达体，从而表达BCR-ABL 融合蛋白。融合蛋白。BCR-ABL具有具有蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，在正常细胞中无表活性，在正常细胞中无表达，在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，达，在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使使CML白细胞（粒细胞）无限增生。白细胞（粒细胞）无限增生。lCML慢性期慢性期5年；加速期年；加速期318个月；爆发期个月；爆发期36个月。个月。lCML临床治疗临床治疗 羟基脲治疗：羟基脲治疗：平均“4”年存活期。 干扰素治疗：干扰素治

40、疗：平均“5”年存活期；生存质量极差。 骨髓移植：骨髓移植：70%患者一年内死亡；费用昂贵。l蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase）在细胞在细胞信号转导通路中具有十分重要的地位，调节细胞信号转导通路中具有十分重要的地位，调节细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。与的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。与肿瘤的发生、发展密切相关，肿瘤的发生、发展密切相关，5 0 以上的原癌基以上的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达常导致细胞增殖调节失控，致使肿瘤发生。达常导致细胞增殖调节失控，致使肿瘤发生

41、。l此外，此外，PTK的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。关。l2001年，诺华以年，诺华以I、II期临床试验数据申请优先期临床试验数据申请优先NDA，仅仅2.5个月，个月，FDA破例批准破例批准Gleevec上市。且给予孤儿上市。且给予孤儿药药(Orphan Drug)待遇。待遇。lGleevec治疗：治疗：用药一个月，95%患者Ph消失。白细胞数恢复正常。Gleevec之前，仅30%的CML患者可以活过5年。而Gleevec将这一数字改写为89%。将CML从一种必死的疾病转变为可能的慢性病。 其确切的药效证明，通过调控细胞信号传导系其确切的药效证明，通过调控细胞信号传导系统治疗疾病统治疗疾病(尤其是癌症尤其是癌症)这个概念的实现，是科学研这个概念的实现，是科学研究史上的一个重大突破。究史上的一个重大突破。 所以，细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失所以，细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。调导致的细胞无限增殖。 肿瘤分子靶向治疗的里程碑：肿瘤分子靶向治疗的里程碑：Gleevec