主要组织相容性抗原系统实用教案

1、会计学1主要主要(zhyo)组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统第一页，共40页。第1页/共40页第二页，共40页。1980诺贝尔生理诺贝尔生理(shngl)或医学奖获得或医学奖获得者：者：Baruj Benacerraf : USA ,Harvard Medical School Jean Dausset : France, Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologie George D. Snell : USA, Jackson Laboratory 第2页/共40页第三页，共40页。第3页/共40页第四页，共40页。6 monthsT

2、ransplant rejection is due to an antigen-specific immune responsewith immunological memory.Immunological basis of graft rejectionPrimary rejection of strain skine.g. 10 daysSecondary rejection of strain skine.g. 3 daysPrimary rejection ofstrain skine.g. 10 daysNave mouseLycTransfer lymphocytesfrom p

3、rimed mouse排斥排斥(pich)反应的本质是免疫应答反应的本质是免疫应答特异性特异性记忆性记忆性第4页/共40页第五页，共40页。基本概念基本概念组织相容性抗原（组织相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。抗原。主要组织相容性抗原系统（主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，

4、称为，也叫主要组织相容性系统（的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)。主要组织相容性抗原复合体（主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibility complex,MHC): 编码编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密的基因在同一染色体上呈一组紧密(jnm)连锁的基连锁的基因群，将这一连锁群统称为。因群，将这一连锁群统称为。第5页/共40页第六页，共40页。MHS广泛广泛(gungfn)分布于脊椎动物所有有核细胞的分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；表面，化学成分是脂蛋

5、白或糖蛋白；MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用；程中具有重要的调节作用；MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为称为H-2系统，人的系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen,HLA)。MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。、免疫应答和免疫调节等功能。MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠在不同物种中处于的染色体位置不

6、同，其中小鼠的的MHC又称又称H-2复合体，位于复合体，位于17号染色体上，而人类的号染色体上，而人类的HLA则位于第则位于第6号染色体上。号染色体上。基本基本(jbn)特点特点第6页/共40页第七页，共40页。第7页/共40页第八页，共40页。第8页/共40页第九页，共40页。第9页/共40页第十页，共40页。HLA复合体及其编码复合体及其编码(bin m)的产物的产物HLA复合体位于复合体位于6号染色体的短臂上，其分布范围大号染色体的短臂上，其分布范围大约约36004000 kb，确认了，确认了224个座位，其中个座位，其中128个为个为功能性基因。功能性基因。根据基因和编码产物的结构和功

7、能的不同，将根据基因和编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体分为复合体分为(fn wi)三个区域，即三个区域，即、类基因类基因区。区。第10页/共40页第十一页，共40页。第11页/共40页第十二页，共40页。类类基因区包含基因区包含(bohn)A、B、C、E、F、G、H等位点；等位点；编码编码化学化学结结构相似但抗原特异性不构相似但抗原特异性不同的同的HLA-A、B、C肽链肽链，作，作为为HLA-类类分子的分子的重重链链，与，与15号染色体上号染色体上2微球蛋白基因微球蛋白基因编码产编码产物物，通，通过过共价共价键结键结合后，成合后，成为为HLA-类类抗原。抗原。I类类基因基因A、B、C

8、位点的基因位点的基因编码产编码产物物为为HLA-I类类抗原分子的抗原分子的(链链)。第12页/共40页第十三页，共40页。HLA-HLA-类基因类基因(jyn)(jyn)及其编码产及其编码产物物 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 每个基因每个基因(jyn)(jyn)编码的产物为编码的产物为HLA-HLA-类分子的类分子的链，与链，与22微球蛋白组成异二聚体，表达在细胞膜微球蛋白组成异二聚体，表达在细胞膜上。上。类基因区包括类基因区包括3 3个主要的基因座位个主要的基因座位 B, C

9、 B, C 和和 A A，以及，以及(yj)(yj)新确定的基因座位。新确定的基因座位。a a2a3a3a1a1b b2 2m编码基因位于编码基因位于1515号染色体号染色体第13页/共40页第十四页，共40页。HLA-类分子类分子(fnz)的三维空间构型图的三维空间构型图第14页/共40页第十五页，共40页。类类基因区包含基因区包含HLA-DP、DQ、DR等等亚亚区，每区，每个个亚亚区中又包含多个区中又包含多个(du )基因位点。每个基因位点。每个亚亚区中的每个位点可以区中的每个位点可以编码编码不同的不同的产产物，物，这这些些产产物物两两之两两之间间呈非共价呈非共价键结键结合后共同合后共同组

10、组成成HLA-类类抗抗原。原。类类基因基因DP、DQ、DR的的编码产编码产物物为为双双肽链肽链(链链和和链链),称称为为HLA-类类分子。分子。第15页/共40页第十六页，共40页。Class II RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 每个座位的基因可分为每个座位的基因可分为A A和和B B两类基因，如两类基因，如DPADPA，DPBDPB，编码产物，编码产物(chnw)(chnw)分别为分别为和和链。链。b b1b2b2a a1a2a2类基因区包括类基因区包括DP,DQDP,DQ，D

11、RDR，DMDM，DODO基因座位基因座位(zu wi)(zu wi)，以及，以及TAPTAP和和LMPLMP基因座位基因座位(zu wi)(zu wi)。HLA-HLA-类基因及其编码类基因及其编码(bin (bin m)m)产物产物 同一个基因位点编码的一条同一个基因位点编码的一条a a和和b b链组成链组成MHC-MHC-类类分子，不同基因位点编码的分子，不同基因位点编码的a a和和b b链不能配对。链不能配对。第16页/共40页第十七页，共40页。类类基因区内含众多基因区内含众多编码编码血清血清补补体成分和其体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫它血清蛋白的基因，参与免疫应应答的不同答的

12、不同阶阶段段(jidun)类类基因中与免疫功能有关的基因有下列几基因中与免疫功能有关的基因有下列几类类：编码补编码补体成分体成分C2、C4、Bf的基因的基因编码肿编码肿瘤坏死因子瘤坏死因子(TNF)编码热编码热休克蛋白休克蛋白70(HSP70)的基因的基因第17页/共40页第十八页，共40页。HLA-类和类和类抗原类抗原(kngyun)的分子结构的分子结构1、肽结合、肽结合(jih)区：结合区：结合(jih)多肽多肽2、免疫球蛋白样区：结合、免疫球蛋白样区：结合(jih)CD4或或CD83、跨膜区：锚定在细胞膜上、跨膜区：锚定在细胞膜上4、胞内区：信号传递、胞内区：信号传递第18页/共40页第

13、十九页，共40页。I类抗原类抗原(kngyun)分子分子 II类抗类抗原原(kngyun)分子分子肽结合区：结合多肽肽结合区：结合多肽免疫免疫(miny)球蛋白样区：球蛋白样区：结合结合CD4或或CD8跨膜区：锚定在跨膜区：锚定在细胞膜上细胞膜上胞内区：信号传递胞内区：信号传递第19页/共40页第二十页，共40页。MHC I类分子类分子(fnz)的结构的结构结合结合(jih)多肽多肽结合结合(jih)CD8第20页/共40页第二十一页，共40页。MHC II类分子类分子(fnz)的结构的结构结合结合(jih)多肽多肽结合结合(jih)CD4第21页/共40页第二十二页，共40页。HLA-类分子

14、类分子(fnz)抗原结合区的三维图抗原结合区的三维图第22页/共40页第二十三页，共40页。HLA-类分子抗原类分子抗原(kngyun)结合区的三维图结合区的三维图第23页/共40页第二十四页，共40页。HLA- ,类分子类分子(fnz)抗原肽复合物抗原肽复合物的三维图的三维图第24页/共40页第二十五页，共40页。HLA- ,类分子类分子(fnz)抗原肽复合物的三维图抗原肽复合物的三维图第25页/共40页第二十六页，共40页。组织组织MHC I类分子类分子MHC II类分子类分子T细胞细胞B细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞中性粒细胞肝

15、细胞肝细胞肾脏细胞肾脏细胞脑细胞脑细胞红细胞红细胞+-+/-+-HLA-、类抗原类抗原(kngyun)的分布的分布第26页/共40页第二十七页，共40页。引起移植排斥反应：引起移植排斥反应： HLA抗原本身就是激发机体对移植物抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。抗原系统。抗原呈递作用：抗原呈递作用： 外来抗原被抗原呈递细胞摄取外来抗原被抗原呈递细胞摄取(shq)和处理后，必须与和处理后，必须与MHC- 、类分子的肽结合区结合形成抗原肽类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表达分子复合体，该复合体经转运

16、表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。第27页/共40页第二十八页，共40页。Cell surfacepeptidesof AgAntigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC moleculesYTT cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellrespo

17、nseSolublenative AgCell surfacenative AgSoluble peptidesof AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens第28页/共40页第二十九页，共40页。抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC）：这类）：这类细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原信息递呈给细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原信息递呈给淋巴细胞。淋巴细胞。专职专职APC：主要包括：主要包括(boku)巨噬细胞，树突状细胞和巨噬细胞，树突状

18、细胞和B细胞。细胞。能够递呈能够递呈MHC II 分子和抗原肽复合物。分子和抗原肽复合物。抗原递呈：指抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原递呈：指抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与多肽片段，并与MHC分子结合为多肽：分子结合为多肽：MHC分子复分子复合物，而转移至细胞表面，并与合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的细胞表面的TCR结合，结合，成为成为TCR/抗原肽：抗原肽：MHC分子三元体，再被递呈给分子三元体，再被递呈给T淋淋巴细胞的全过程。巴细胞的全过程。第29页/共40页第三十页，共40页。YTMHC directs the response of T cells to

19、foreign antigensGraft rejection is an unnatural immune responseYTAgYTAgAnti responseNo anti responseMHC antigens PRESENT foreign antigens to T cellsCells that present antigen are ANTIGEN PRESENTING CELLSYTYTYTYTYBlockinganti-MHCantibodyYYY第30页/共40页第三十一页，共40页。制约免疫细胞间的相互作用制约免疫细胞间的相互作用MHC限制性限制性 只有当表达有抗

20、原肽只有当表达有抗原肽MHC复合物的复合物的APC，与，与起识别和反应作用的起识别和反应作用的T细胞表面所表达的细胞表面所表达的MHC分子分子相同时，二者才能相同时，二者才能(cinng)彼此作用而启动免疫应彼此作用而启动免疫应答过程。答过程。T细胞表面的细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面在识别抗原肽的过程中，其表面的的CD4/CD8分子必须同时识别分子必须同时识别APC上的上的MHC-/ 类分子的类分子的Ig样区。样区。CD4分子结合分子结合MHC II类分子类分子CD8分子结合分子结合MHC I类分子类分子第31页/共40页第三十二页，共40页。T细胞细胞(xbo)能够识别能够识

21、别T细胞表面细胞表面(biomin)的的MHC单倍单倍体型为体型为MHC A APC细胞表面细胞表面(biomin)的的MHC单单倍体型为倍体型为MHC A 第32页/共40页第三十三页，共40页。T细胞不能够细胞不能够(nnggu)识别识别T细胞细胞(xbo)表面的表面的MHC单倍单倍体型为体型为MHC A APC细胞细胞(xbo)表面的表面的MHC单单倍体型为倍体型为MHC B 第33页/共40页第三十四页，共40页。诱导胸腺内前诱导胸腺内前T细胞的分化细胞的分化在在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞同双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表

22、达的胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或或类分子相互作用后，选择成类分子相互作用后，选择成熟为熟为“单阳性单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽达的自身抗原肽MHC- /类分子复合物结合形成自身耐受细类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中胞。其中(qzhng)形成自身耐受的形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫原产生应答的免疫T细胞。细胞。第34页/共40页第三十五页，共40页。HLA在医学在医学(yxu)中的应用中的应用HLA与同种器官移植的关系：与同种器官移植的关系： 供受体间供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹同胞兄妹近亲近亲远亲远亲(yunqn)无亲缘者。无亲缘者。HLA与输血反应的关系：与输血反应的关系： 多次