论文 动物生理学

1、浅析高血压的药物治疗专业：生物工程 姓名：阿琼 班级：2013级生物工程（1）班 摘 要 由于社会节奏的加快和人口的老龄化越发突出，高血压已经演变成一种现代流行病，以及一些不良生活方式的存在，使高血压的发病率大大的提高。有关部门获悉，高血压已成为我国人口死亡的重要原因之一。随着我国经济的发展和人民水平的提高，高血压已日益成为一个重要的公共卫生问题。当患者确诊为高血压时需要长期治疗，且根据血压值及并发症合理调整药物，故高血压患者除了临床治疗及护理外，院外的血压自我监督和测量对高血压的治疗与稳定也很重要。高血压属慢性疾病，多数病人需长期终生治疗。采用药物控制血压，尽管能产生持续、可靠的降压作用，减

2、轻心脑血管疾病的发生和死亡，但常因药物的副作用及长期服药的经济负担而影响对高血压的有效治疗。研究表明，非药物治疗措施(改善生活方式)是一种非常有效的控制高血压方法。 关键词 高血压，药物治疗，降压 绪论；高血压病称原发性高血压，指未查出明确病因而非特异性循环动脉压持续升高，并伴有不同程度的心、脑、肾损害的病变。但目前缺乏根治的方法，现有治疗只能使血压下降到理想的水平，以减轻对心、脑、肾等靶器官的损害，降低死亡率，并减轻症状，改善患者的生活质量。 1 症状 按起病缓急和病程进展，可分为缓进型和急进型，以缓进型多见。 1.1缓进型高血压 1.1.1早期表现：早期多无症状，偶尔体检时发现血压增高，或

3、在精神紧张，情绪激动或劳累后感头晕、头痛、眼花、耳鸣、失眠、乏力、注意力不集中等症状，可能系高级精神功能失调所致。早期血压仅暂时升高，随病程进展血压持续升高，脏器受累。 1.1.2脑部表现：头痛、头晕常见。多由于情绪激动，过度疲劳，气候变化或停用降压药而诱发。血压急骤升高。剧烈头痛、视力障碍、恶心、呕吐、抽搐、昏迷、一过性偏瘫、失语等 1.1.3心脏表现：早期，心功能代偿，症状不明显，后期，心功能失代偿，发生心力衰竭。 1.1.4肾脏表现：长期高血压致肾小动脉硬化。肾功能减退时，可引起夜尿，多尿、尿中含蛋白、管型及红细胞。尿浓缩功能低下，酚红排泄及尿素廓清障碍。出现氮质血症及尿毒症。 1.2急

4、进型高血压 也称恶性高血压，占高血压病的1%，可由缓进型突然转变而来，也可起病。恶性高血压可发生在任何年龄，但以30-40岁为最多见。血压明显升高，舒张压多在17.3Kpa(130mmHg)以上，有乏力，口渴、多尿等症状。视力迅速减退，眼底有视网膜出血及渗出，常有双侧视神经乳头水肿。迅速出现蛋白尿，血尿及肾功能不全。也可发生心力衰竭，高血压脑病和高血压危象，病程进展迅速多死于尿毒症。 1.3 高血压病分期： 第一期：血压达确诊高血压水平，临床无心、脑、肾损害征象。 第二期：血压达确诊高血压水平，并有下列一项者体检、X线、心电图或超声心动图示左心室扩大。眼底检查，眼底动脉普遍或局部狭窄。蛋白尿或

5、血浆肌酐浓度轻度增高。 第三期：血压达确诊高血压水平，并有下列一项者;脑出血或高血压脑病。心力衰竭。肾功能衰竭。眼底出血或渗出，伴或不伴有视神经乳头水肿。心绞痛，心肌梗塞，脑血栓形成。 1.4 不同人群的高血压 1.4.1小儿高血压：原发性高血压在小儿少见，约占20%30%，但近年来有增加的趋势;继发性高血压较多，约占65%80%。在小儿继发性高血压中，肾脏疾病占79%，其次为心血管疾病、内分泌疾病、神经系统疾病和中毒等。 妊高征：即妊娠高血压综合症，也是以往所说的妊娠中毒症、先兆子痫等，是孕妇特有的病症，多数发生在妊娠20周与产后两周，约占所有孕妇的5%。 1.4.2老年收缩期高血压：是指6

6、0岁以上的老年人收缩压高于正常水平而舒张压正常，是一种独立类型的疾病，是发生老年心血管疾病和脑卒中的独立危险因素，是影响老年人健康的重要疾病。 1.4.3原发性和继发性高血压： 原发性高血压：高血压可分为原发性及继发性两大类。在绝大多数患者中，高血压的病因不明，称之为原发性高血压，占总高血压着的95%以上。 继发性高血压 ：继发于其他疾病。最常见的是由肾脏及肾上腺疾病所致，以及内分泌性高血压。 2 治疗 1993年WHOISH提出的一线降压药有利尿剂、受体阻滞剂，钙离子阻滞剂(CCB)和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂四种。其次对受体阻滞剂也予以了好评，故一些既往常用的副作用较大的降低压药相继

7、淘汰和刷新。现临床医师主流方向已转向使用CCB、和ACE抑制剂类药物，新一代的受体阻滞剂也面临选择中，就其药物治疗的近况分述如下： 2.1利尿剂 降压作用最强者为双氢克尿噻，其它如速尿的利尿作用虽强丽降压效果却差，近年来对噻嗪类利尿剂争议较大，但大多数认为小剂量使用对糖代谢影响不大，潴钾性利尿剂可能更宜于糖尿病高血压患者。血钾、血钠减低，血尿酸升高，长期应用者应适量补钾(每天13g)，鼓励多吃水果和富含钾的绿色蔬菜。伴糖尿病或糖耐量降低、痛风或高尿酸血症以及肾功能不全者不宜应用利尿剂；伴高脂血症者应慎用。 2.2钙离子阻滞剂(CCB) CCB类用作降压的药物一般分三类：二氢吡啶类：以心痛定(硝

8、苯吡啶)为代表；苯烷胺类：以异搏定(维拉帕米)为代表；苯噻氮类：以硫氮卓酮(地尔硫卓)为代表，两类对心脏的房室结有抑制作用，易致房室传导阻滞和心率减慢，而心痛定则否。尽管它们都可用来治疗高血压和冠心病，但近年以二氢吡啶类药的研究最为活跃，研制出了一系列产品，如尼群地平、尼索地平、尼卡地平、依那地平等，这些药物大都半哀期不长，作用时间短，需一天多次给药。近年国外又多转向应用控释或缓慢释放的长效CCB制剂，每天只需要吸药一次就可维持降压效应。如(1)氨氯地平(络活喜)为新一代二氢吡啶类药，它对血管组织更具有选择性，几乎无负性肌力和负性频率作用，且不影响心肌传导系统。其血管扩张作用是逐渐产生的，故不

9、易出现急性低血压。非洛地平：是一种对血管有高选择性，长效而少负性肌力作用，且具轻微利尿排钠作用的CCB。主要不良反应为血管扩张所致的头痛、颜面部潮红和踝部水肿，发生率在10以下，需要停药的只占极少数。踝部水肿系由于毛细血管前血管扩张而非水钠潴留所致。硝苯地平的不良反应较明显且可引起反射性心率加快，但若从小剂量开始逐步加大剂量，仍可明显减少这些反应。维拉帕米的负性肌力和负性频率作用较明显，可抑制心脏传导系统和引起便秘。 2.3 受体阻滞剂 可与受体结合而产生拮抗神经递质或受体激动的效应。常见不良反应有疲乏和肢体冷感，可出现激动不安、胃肠功能不良等，还可能影响糖代谢、脂代谢以及诱发高尿酸血症。伴有

10、心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺部疾患及周围血管疾病患者应为禁忌；胰岛素依赖型糖尿病患者慎用。长期应用者突然停药可发生反跳现象，故应逐步减量。 2.4 ACE抑制剂 有学者认为ACE抑制剂不仅能有效地降低血压，而且对心脏、肾脏有保护作用，对尿酸代谢及性功能也无影响，能改善高血压病人的生活质量，因其有减少蛋白尿的作用，故在糖尿病肾病防治中有特殊地位，其长期使用可使左心窒肥厚回缩。国内临床应用中最广泛的是卡托普利和依那普利，其他如赖若普利，培垛普利，苯拉普利，西拉普利等也相继问津。最常见的不良反应是持续性干咳，发生率为332。多见于用药早期(数天至几周)，亦可出现于治疗的后期。机制可能由于ACEI

11、抑制了激肽，增加缓激肽和前列腺素的形成。症状不重者应坚持服药，约半数可在23个月内咳嗽消失。其他不良反应有低血压、高钾血症、血管神经性水肿、皮疹以及味觉障碍。 2.5 受体阻滞剂 这类药原以哌唑嗪为代表，属选择性受体阻滞剂，由于它易发生首剂量反应，易致直立性低血压，老年人不宜使用。目前新型长效的制剂如多沙唑嗪，特拉唑嗪，半哀期长，每日服一次即可，极少首剂量反应，且具有ACE抑制剂对血脂、血糖等无影响的所有优点，故前景可佳。主要不良反应为“首剂现象”，多见于首次给药后3090分钟，表现为严重的直立性低血压、眩晕、晕厥、心悸等。首剂现象以哌唑嗪较多见，特拉唑嗪较少见。合用受体阻滞剂，低钠饮食或曾用

12、过利尿剂较易发生。防治方法是首剂剂量减半，临睡前服用，服用后平卧或半卧休息6090分钟，并在给药前至少一天停用利尿剂。其他不良反应有头痛、嗜睡、口干、心悸、鼻塞、乏力、性功能障碍等，常可在连续用药过程中自行减轻或缓解。 2.6 血管紧张素(AG)受体拮抗剂 这是一种具有开发前景的口服有效的非肽类血管紧张素受体拮抗剂，有洛沙坦，目前已合成多种类似化合物DUP523，L158809、SKF，108556等，它们可能具有比洛沙坦更理想的药动力学性质，更高的组织选择性和更强的拮抗能力，不久的将来，Ag受体拮抗剂将成为心血管疾病治疗中有应用价值的一类药物。不良反应轻微而短暂，主要为头晕、与剂量有关的直立

13、性低血压、皮疹、血管神经性水肿、腹泻、肝功能异常、肌痛和偏头痛。 2.7治疗药物的选用   降压治疗的收益主要来自降压本身，要了解各类降压药在安全性保证下的降压能力。不同类别降压药的各药物之间作用有不同，即个体作用，对于不同患者药物的疗效或耐受性会有差别。正是药物的不同作用为针对不同治疗情况的患者选用提供了依据。五类主要降压药，即利尿剂、受体阻滞剂、ACEI、ARB、钙通道阻滞剂，都可以作为降压治疗的起始用药和维持用药。降压药的选用应根据治疗对象的个体状况，药物的作用、代谢、不良反应和药物相互作用，参考以下各点做出决定：对象有否心血管危险因素。对象有否靶器官损害、心血管疾病、肾病、糖

14、尿病。对象有否受降压药影响的其他疾病。与治疗其他并存疾病的药物之间有无相互作用。选用的药物是否有减少心血管病发病率和死亡率的证据及其力度。所在地区降压药物品种供应与价格状况以及治疗对象的支付能力。患者及使用者的经验和意愿。总之，高血压药物治疗，应根据不同的血压类型个体化选用不同的治疗方案，而在药物选择上遵循增加降压疗效，抵消不良反应，同类药物和相同作用的药物不合用的原则，高血压的临床治疗就可以取得满意的疗效。 3 研究进展 3.1 继发性高血压基因研究现状与展望 在高血压基因研究方面，迄今已有10多种属于单基因遗传病性质的继发性高血压的致病基因已被定位或克隆。它们是：与肾上腺皮质激素代谢有关的

15、基因：如醛固酮合成酶基因与11羟化酶基因形成嵌合基因，导致糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症；与离子转运有关的基因：如已查明Liddle综合征系上皮细胞钠通道.亚单位突变所致；一些因儿茶酚胺产生过量导致高血压的常染色体显性遗传疾病，它们的致病基因已被识别。此外，某此类型的多囊肾致病基因也已被定位。需要指出单基因性质的高血压基因研究并未结束，可能还有一些尚未认识的新病种有待发掘，如在土耳其发现一种以严重高血压伴短指畸形为特征的常染色体显性遗传病，新近其基因已被定位。此外，阐明致病基因在高血压发病中的分子生物学和病理生理机制、探索基因治疗等方面有待进一步研究。 3.2原发性高血压基因研究现状与展望 单

16、基因病致病基因的识别，犹如池塘中的鱼已钓一个少一个；而多基因病易感基因却似深海中的鱼，若隐若现、深不可测。当前疾病基因的研究重点从单基因病转向多基因病已成趋势，但难度也越来越大。原发性高血压（EHT）是一多基因遗传病，其发病率高、危害性大、家系样本收集相对比较容易，因此已成为当前多基因病研究的重点和热点之一。 EHT发病是遗传因素与环境因素共同作用的结果，一般认为，人群中血压变异的3060是由遗传因素决定的。遗传因素赋予个体对于EHT的易感程度，因此与EHT发病相关的基因称为易感基因而不是致病基因。 自90年代起识别EHT相关基因的研究开展得十分活跃，目前最常用的方法为候选基因法，其基本策略和

17、步骤为：以参与血压调节机制的蛋白为对象，确定候选基因；进行遗传连锁分析，确定该候选基因座位与高血压是否连锁；筛查该候选基因的各种突变体；基因多态性与高血压间的关联研究，以确定该基因突变体是否与EHT相关。相关基因识别后到最终确定为EHT易感基因还有很多工作要做。 在已研究过的所有EHT候选基因中，以血管紧张素原（AGT）基因的研究最为深入。多数报道指出AGT基因与EHT相连锁，不少研究发现AGT基因的M235T变异体（即基因突变导致AGT第235号氨基酸由甲硫氨酸转变为苏氨酸）与高血压相关联，235T纯合个体的血浆AGT水平显著高于235M纯合个体。但也有一些研究无法证实AGT基因M235T多

18、态性与高血压有关。血管紧张素转化酶（ACE）基因存在插入型（Insertion,I）或缺失型（Deletion,D）多态性。目前一般认为ACE基因这一多态性与高血压关系不大，但似与心、脑、肾等靶器官损害有关。尽管荟萃分析结果支持这一观点，但ACE基因的DD基因型是否为心脑血管病的危险因子，需待前瞻性研究加以证实。一组意大利学者对adducin基因与高血压关系进行过系列研究，提出adducin基因突变是盐敏感性高血压的遗传基础之一，从而引起广泛重视，但目前多数报道不能证实这一结果。目前已经研究过的EHT候选基因不下四、五十个，不能一一介绍。但迄今为止用这一方法未能肯定哪个基因与EHT相关。尽管如

19、此EHT候选基因对象仍在扩大，对于已研究过的候选基因寻找新的变异体，并探索它们与EHT间的关系还将继续。另一方面，候选基因多态性的民族和地区差异的研究，尤其对于基因多态性分型用于指导临床的可能性探讨正越来越受到重视。 近年来应用微卫星引物进行基因组扫描的技术已经成熟，多色荧光标记的微卫星DNA引物已经商品化。用300多对覆盖整个基因组的微卫星引物，选择大样本的EHT家系或同胞对进行连锁分析，有可能将EHT相关基因位点定位到某一染色体区域内，分辨率可达10cM。进一步用区域内DNA多态标记进行精细定位，如能将范围缩小到1cM以内，便可直接大规模DNA测序，分离并克隆出EHT相关基因。全基因组扫描

20、的应用，在个别多基因遗传病基因定位中已有成功报道。目前国内外一些实验室正采用此技术进行EHT相关基因的染色体定位研究，但迄今尚未见正式报道。 患者对药物的反应、药物副作用以及药物在体内的代谢，都存在明显的个体差异，这种差异都有一定的遗传背景。如能在基因水平上阐明有关机制，将有可能通过检测某个或某一组基因的多态性，预测药物疗效、减轻甚至避免副作用。“药物基因组学”的出现为实现高血压个体化治疗带来了希望。 必需指出，多基因遗传病易感基因的定位克隆研究处于起步阶段，其研究策略、技术路线和方法还基本上沿用识别单基因遗传病致病基因的那一套。EHT存在人群遗传异质性强、基因与基因、环境与基因相互影响的复杂性等诸多因素。不同的人群、甚至不同个体，其导致高血压发病的易感基因组合可能不同。反之，即使两个个体有同样的易感基因