胆汁淤积性肝纤维化的研究进展

1、胆汁淤积性肝纤维化的研究进展【中图分类号】r575. 245【文献标识码】a【文章编号】2095-6851 (2017) 01-0-01肝纤维化是由多种致病因素引起的慢性肝病进展到肝硬化过程中共 有的一个细胞病理阶段1。胆汁淤积是引起肝纤维化的一个重要致病因 素，胆汁排泄障碍时导致以胶原为主的细胞外基质(ecm)各成分合成增 多，同时降解相对减少，过多沉积在肝内窦周disse间隙而引起肝脏纤维 化2。本文在胆汁淤积机制的基础上，论述了胆汁淤积导致的肝纤维化 机制及药物治疗。1、胆汁淤积导致肝纤维化的机制1.1胆汁淤积发生机制胆汁淤积发生机制与下列因素冇关：(1)肝细胞基侧膜和毛细胆管膜 的改变

2、可造成胆汁形成和分泌障碍。(2)肝细胞微管的改变可导致胆汁分 泌障碍，肌动蛋白微丝功能失调影响毛细胆管蛋白收缩和使细胞旁间隙的 通透性增加，形成淤胆。(3)胆汁分泌调节异常，胞内钙水平增加，使胆 汁排泄障碍。(4)紧密连接损伤：紧密连接完整性被破坏形成连接漏洞， 使细胞旁的通透性增加，导致胆汁反流入血液。(5)胆管的阻塞：肝内胆 管的免疫性损伤，可造成肝内胆管阻塞，如原发性胆汁性肝硬化、原发性 硬化性胆管炎、肝移植排异反应和药物3。胆流障碍可发牛在从肝细胞, 胆小管到vater壶腹整个通路中的任何一处。1.2胆汁对肝细胞的毒性作用胆汁淤积时，胆汁酸盐被认为是导致肝细胞和胆管细胞损伤的主要因 素

3、。胆汁酸的细胞毒作用机制为：胆汁酸进入细胞，抑制线粒体的氧化磷 酸化，细胞内atp合成下降，钙泵失活；同时细胞膜对52+的通透性增加, 细胞外52+内流；细胞内ca2+超载，激活蛋白水解酶，引起蛋白质、dna、 r7a分解，细胞功能失常，直至最后死亡4-5 o胆汁酸依赖其去垢作用破 坏细胞膜脂质成分，氧化应激引起细胞坏死和凋亡：高浓度的胆汁酸（三 250 umol/l）导致细胞坏死;低浓度的胆汁酸（100umol/l）诱导细胞 凋亡。1.3肝细胞损伤诱导肝纤维化近年来许多研究发现肝星形细胞（hsc）是产牛肝内胶原及其它肝内 细胞外基质（ecm）的主要来源。肝星形细胞的活化是肝纤维化发生发展 的

4、关键环节，分为启动阶段和持续阶段，目前机制尚不明确。启动阶段是 指早期基因表达及细胞表型改变。当肝实质细胞受到损伤吋，邻近的肝细 胞、kupffer细胞、肝窦内皮细胞、血小板等通过旁分泌作用可分泌多种 细胞因子，女山tnf-a、tgf-b、pdgf等，作用于hsc并使其激活，导致 ecm合成增加。持续阶段指由这些因子和刺激作用而维持hsc的激活状态 并有纤维形成。激活后的hsc可自分泌tgf-b、pdgf、tnf-a等多种细胞 因子使活化得以持续。2、胆汁淤积性肝纤维化的治疗2. 1改善胆汁淤积 2. 1. 1熊去氧胆酸（udca）udca治疗胆汁淤积有多种机制6-7主要包括：(1)保护受损胆

5、管细 胞免遭胆汁酸的毒性作用；(2)刺激已减弱的胆汁分泌功能；(3)激活疏 水性胆汁酸的解毒作用；(4)抑制肝细胞凋亡。udca在治疗剂量下可显著 改善患者肝功能指标，改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝硬化、食道 静脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时间。2. 1.2腺昔蛋氨酸(same)same治疗胆汁淤积的机制包括8： (1) same的传递甲基作用，使肝 细胞膜磷脂甲基化而增加肝细胞膜的流动性，提高细胞膜上na+/k+-atp 酶的活性，以改善胆汁分泌和流动的动力。(2) same通过转硫作用可合成 半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等硫化产物，提高肝细胞的解毒能力。(3) same通过转丙基作

6、用促进肝细胞再牛，防止与减轻毒物和胆汁酸引起的氧 自由基对肝细胞的损伤。(4)抑制tnf- a表达，减轻肝內胆汁淤积与肝细 胞损害的严重程度。same能减轻胆汁淤积情况，改善生化指标。2. 1.3 6-乙基鹅去氧胆酸(oca)6-乙基鹅去氧胆酸主耍作用为9 (1)通过抑制钠离子-牛黄胆酸共 转运蛋白减少肝窦胆汁酸摄入；(2)通过抑制胆固醇7-a疑化酶基因的表 达减少胆汁酸合成；(3)通过上调bsep和ost- a / p基因的表达增加肝内 胆汁酸的分泌。oca不仅可促进胆汁分泌，减轻胆汁淤积，还具有抗纤维 化作用2. 2抗纤维化治疗2. 2. 1抑制肝脏炎症脏慢性炎症刺激可持续活化hsco其中

7、促炎性细胞因子与抗炎性细胞因了在其中发挥重要作用。因此通过抑制促炎性细胞因子或增强抗炎性细 胞因子的作用可显著减轻组织炎症。如il-1受体拮抗剂、可溶性tnf-a 抗体等。2. 2. 2抑制hsc活化细胞因子在hsc活化屮起着关键作用，其中tgf- p 1是最重耍的致肝 纤维化因子，以细胞因子为靶向的治疗应运而牛。许多研究开始观察tgf- b1抗体或可溶性受体对肝纤维化的干预效果。ifn-a的抗纤维化作用已 得到公认。ifn-丫具有比ifn-a更强大的抗肝纤维化作用，其作用不依赖 于降低tgf- 0 1表达这一途径，它直接对iisc的增殖和ecm合成具有抑制 作用。2. 2. 3增加ecm降解

8、肝组织内mmp/ttmp的比例不平衡是造成ecm沉积的主要原因。增加 mmp或减少timp合成的措施是治疗肝纤维化的一个重要方向。tgf- p 1拮 抗剂可使hsc内timp-1合成?p少，而mmp-1表达增加从而促进ecm降解。作者简介：孟旭，男，华北理工大学14级本科生；张梓荣，女，承 德医学院临床医学15级本科生。参考文献1丁宁肝纤维化形成机制的研究进展j临床肝胆病杂志，2009, 25 (1)： 73-77._2zhangy, hongjy, rockwellce, eta1. effectofbileductligation on bile acid composition in m

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