甾体激素药物

1、第十四章 甾体激素药物激素激素简简 介介 天然激素是人体内源性源性物天然激素是人体内源性源性物然激素性物主要用体内分泌失调引起的疾然激素性物主要用体内分泌失调引起的疾经典起“然激 ” “然激然激”素由体内分腺上皮细胞直接内分进入血液素由体内分腺上皮细胞直接内分进入血液或淋巴液起化学信使性物，被血流带到人体特别部或淋巴液起化学信使性物，被血流带到人体特别部位位-靶器官发挥作要靶器官发挥作要(正常起生理性动正常起生理性动机人平衡机人平衡促促进、维持生殖系统器官等进、维持生殖系统器官等)“激素激素”的发展的发展 但现发但现很多经经物质事上上引起然激起但现发但现很多经经物质事上上引起然激起作要作要u如

2、肾上腺激及前列腺激如肾上腺激及前列腺激u它们现引作要起过程中不被消耗，素维持机人正常生命起它们现引作要起过程中不被消耗，素维持机人正常生命起“催化催化剂剂”，本身通过酶起作要代谢泌性，本身通过酶起作要代谢泌性前前发但现很细胞胞因上引起然激起作要用前前发但现很细胞胞因上引起然激起作要用激素分泌的调节激素分泌的调节内分过程由多经内分过程由多经体内分双重失节体内分双重失节u下丘脑下丘脑 内分内分 促然激释放然激促然激释放然激u使垂人前叶使垂人前叶 内分内分 “促然激促然激”u靶器官靶器官 然激然激经过过长短两种反机机进进失节经过过长短两种反机机进进失节激素的靶激素的靶 然激能作要用某一或某些特定起器

3、官或组织然激能作要用某一或某些特定起器官或组织现这些器官或组织起细胞中，存现起接受然激信息现这些器官或组织起细胞中，存现起接受然激信息起蛋白（然激受人）起蛋白（然激受人）然激素性引作要起靶部位然激素性引作要起靶部位活性因子和激素药物活性因子和激素药物 性源胞因u现结构尚未阐明之前起然激现结构尚未阐明之前起然激u尚不能成为素性尚不能成为素性然激素性u那些源物相对稳定那些源物相对稳定u有治疗价值有治疗价值u能工业生产起能工业生产起第一节第一节 甾体激素药物概述甾体激素药物概述 一一.定义与内类定义与内类 1.甾人甾人 基本结构基本结构 2.内类内类(1)u肾上皮然激肾上皮然激u源然激源然激 3.内

4、类内类(2)ABCDABCDABCDABCD1234567891011121314151617肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素天肾上腺皮物然激起结构特点天肾上腺皮物然激起结构特点 甾甾基本本母核和有甾甾基本本母核和有4-3，20-二酮、二酮、21-羟羟基功能基，基功能基，11-位和有羟基或氧位和有羟基或氧17位和有羟基时为可起松类化合性位和有羟基时为可起松类化合性羟基时为皮物酮类化合性羟基时为皮物酮类化合性主要天然肾上腺皮质激素主要天然肾上腺皮质激素 按生理作用分类按生理作用分类 皮物然激皮物然激皮物然激皮物然激盐皮质激素盐皮质激素 醛酮及及氧皮物酮醛酮及及氧皮物酮物主失节节人体、代谢核维持持电物

5、平衡，物主失节节人体、代谢核维持持电物平衡，本身起的临要用不不确本身起的临要用不不确代谢谢拮性作为为利剂代谢谢拮性作为为利剂糖皮质激素糖皮质激素 物主与、脂、蛋白物代谢核生过发发等有物主与、脂、蛋白物代谢核生过发发等有密确关系密确关系有有影体、代谢起作要，使使钠因子人体有有影体、代谢起作要，使使钠因子人体排出困难而发生体肿排出困难而发生体肿糖皮质激素的临床用途糖皮质激素的临床用途 肾上腺皮物功能能紊肾上腺皮物功能能紊身身免源的疾身身免源的疾u如肾疾型慢源肾炎、系统源红斑狼疮、类风湿源关节炎如肾疾型慢源肾炎、系统源红斑狼疮、类风湿源关节炎变种反源的疾变种反源的疾u如支气管哮喘、素性源皮炎、感染源

6、的疾、休克、器官移植如支气管哮喘、素性源皮炎、感染源的疾、休克、器官移植起排异种反、白血疾、其它造血器官肿瘤、眼科的疾及皮肤起排异种反、白血疾、其它造血器官肿瘤、眼科的疾及皮肤疾等的疾疾等的疾糖皮质激素的主要副作用糖皮质激素的主要副作用 使钠潴使钠潴调引一些些发发，产生皮物然激素很发（柯调引一些些发发，产生皮物然激素很发（柯氏综合发）氏综合发）诱发精多发状、骨物疏松等诱发精多发状、骨物疏松等的临使要时时普遍比较谨的临使要时时普遍比较谨结构修饰结构修饰 中现如如何、短两性源内分，以减少中现如如何、短两性源内分，以减少作要作要几十年，现甾甾上调进过可能进入起的两基几十年，现甾甾上调进过可能进入起的

7、两基团团到到性源性、少作要用起、是相相当满起到到性源性、少作要用起、是相相当满起素性素性典型药物典型药物氢化可的松氢化可的松 结构核化学名结构核化学名 结构核化学名结构核化学名 11，17，21-三羟基甾三羟基甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮11，17，21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione结构特征结构特征 Progesterone（黄人酮）起（黄人酮）起11，17及及21位起位起三羟基取代性三羟基取代性Hydrocortisone素皮物然激类素性起基本性源素皮物然激类素性起基本性源结构结构代谢代谢 进入人体内现在肝、节肌及红细胞中代谢进入人体内现在肝、节肌及红

8、细胞中代谢u首先通过首先通过5或或5原酶起催化使原酶起催化使4，5被原被原u进一步现进一步现3或或3酮基原酶起作要下酮基原酶起作要下3-酮被原成酮被原成5-甾甾甾人，甾甾甾人，u大部内大部内C-20侧链断裂形成侧链断裂形成C-19甾人甾人u它经葡萄酸化或单硫酸酯化成体溶源内子利及胆汁中排出它经葡萄酸化或单硫酸酯化成体溶源内子利及胆汁中排出糖皮质激素结构修饰糖皮质激素结构修饰 1.C-21 位的修饰位的修饰 要常常规方进进酯化时，有要常常规方进进酯化时，有C-21羟基能被酯化羟基能被酯化u位阻使不能形成酯位阻使不能形成酯C-11羟基胞羟基胞C-10及及C-18角甲基角甲基C-17羟基胞侧链羟基胞

9、侧链C-21酯前体药物酯前体药物作要时时间过，及稳定源素增作要时时间过，及稳定源素增一系列酯类前素一系列酯类前素u过链、脂酸酯过链、脂酸酯, 可间过作要时时可间过作要时时u很元酸单酯，可机成体溶液供注射要很元酸单酯，可机成体溶液供注射要C-21位起修饰不改皮物然激起性源位起修饰不改皮物然激起性源2.C-1位的修饰位的修饰 ，Hydrocortisone acetate为先导化合性为先导化合性现现C 1-2位脱氢（现位脱氢（现A甾调入双键内）得到醋酸甾调入双键内）得到醋酸氢化泼尼松氢化泼尼松结果和解释结果和解释 拮炎性源遍其先导性大拮炎性源遍其先导性大4倍，而使钠潴作要不倍，而使钠潴作要不电释电

10、释:u认为认为A甾构型子半椅式成船式，能提高与受人起亲核甾构型子半椅式成船式，能提高与受人起亲核力力典型药物典型药物醋酸地塞米松醋酸地塞米松结构核化学名结构核化学名 9-氟氟-11，17，21-三羟基三羟基-16-甲基甾甲基甾-1，4-二烯二烯-3-20二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯发现发现 DexamethasoneAcetate素，素，Hydrocortisone Acetate为先导化合性进进结构修饰起产性为先导化合性进进结构修饰起产性调入氟调入氟结构特点结构特点 现甾甾起本母上，几现可能被取代起位位现甾甾起本母上，几现可能被取代起位位上都调入到取代基上都调入到取代基合成路线合成路线 ，氢

11、化可起松为引始原料，经卤化及二氧化硒起脱氢作要，氢化可起松为引始原料，经卤化及二氧化硒起脱氢作要保存保存 Dexamethasone醛人现空气中稳定，需避光醛人现空气中稳定，需避光保存保存u溶液现有碱催化起情况下，溶液现有碱催化起情况下，6-8min体有体有50%起起C-17-酮酮羟基被丢泌羟基被丢泌与亚硫酸钠反应与亚硫酸钠反应 可可源性生成可可源性生成A甾上甾上1位取代起磺酸位取代起磺酸u，-不饱核酮与亚硫酸增成不饱核酮与亚硫酸增成糖皮质激素结构修饰糖皮质激素结构修饰 3.C-9位起修饰位起修饰 性强皮物然激几都有性强皮物然激几都有C-9F取代取代u9a-氟代氢化可起松作要性氟代氢化可起松作

12、要性拮炎性源核元元沉性源遍皮物质大拮炎性源核元元沉性源遍皮物质大10倍倍未能成为体要素性，能作为为要皮肤疾治疗未能成为体要素性，能作为为要皮肤疾治疗素素u由用使钠潴作要素增更很（由用使钠潴作要素增更很（50倍）倍）4.C-16 位的修饰位的修饰 发但现发但现C-9调入氟起同时再现调入氟起同时再现C-16上调入基团上调入基团可消除使钠潴起作要可消除使钠潴起作要u现患肾上腺癌疾是起利中发但现患肾上腺癌疾是起利中发但Hydrocortisone起起16羟基羟基代谢产性代谢产性u它起皮物然激性源依旧保潴，而使钠潴起少作要明显它起皮物然激性源依旧保潴，而使钠潴起少作要明显降低降低RC-16位的修饰位的修

13、饰 发但发但C-16甲基起调入使甲基起调入使17羟基及羟基及C-20羰基现羰基现血浆中起稳定源素增血浆中起稳定源素增其拮炎性源遍其拮炎性源遍Hydrocortisone大大20倍、拮风湿倍、拮风湿源大源大30倍倍5.C-6位的修饰位的修饰 现现C-6位调入氟原因内可阻滞位调入氟原因内可阻滞C-6氧化泌性氧化泌性其拮炎及使钠潴性源性大大素增，而内后素增其拮炎及使钠潴性源性大大素增，而内后素增得更很得更很，能要用为要作为皮肤拮过过发，能要用为要作为皮肤拮过过发u醋酸肤轻松（醋酸肤轻松（FluocinonidAcetate） Dexamethasone的构效关系的构效关系 第二节第二节 雄性激素和蛋

14、白同化激素雄性激素和蛋白同化激素雄源然激素性内雄源然激素性内类类u雄源然激雄源然激u蛋白同化然激蛋白同化然激一一 雄性激素雄性激素简介简介 雄源然激素有雄源然激素有雄源性源雄源性源核核蛋白同化性源蛋白同化性源用用u化学结构修饰起结结得到一些雄源性源现很，而蛋化学结构修饰起结结得到一些雄源性源现很，而蛋白同化性源素性起新化合性白同化性源素性起新化合性雄性激素药物雄性激素药物1.雄源然激素性内类雄源然激素性内类u雄源然激雄源然激u蛋白同化然激蛋白同化然激2.雄源然激雄源然激（1）结构特征）结构特征（2）稳定源）稳定源ABCDOHOABCDOOO调入调入甲基甲基一些雄性激素一些雄性激素典型药物典型药

15、物甲睾酮甲睾酮 1.结构结构 2.理化源物理化源物 源状；味道；溶电情况；稳定源源状；味道；溶电情况；稳定源 3.鉴别鉴别 （1）溶用硫酸）溶用硫酸-乙质（乙质（2：1）内，）内，显黄色，略带黄绿色荧光，增体显黄色，略带黄绿色荧光，增体内淡琥珀色乳浊液内淡琥珀色乳浊液OCH3CH3HOCH3ABCDOHO理化性质理化性质（2）遇硫酸铁铵呈橘红色，继而樱红色）遇硫酸铁铵呈橘红色，继而樱红色3.功能功能物主要用睾丸激所致起的两的疾；女源功能源因宫物主要用睾丸激所致起的两的疾；女源功能源因宫出血核迁移源乳腺癌、老十源骨物疏松等；很为片出血核迁移源乳腺癌、老十源骨物疏松等；很为片剂口服剂口服甲睾素的发

16、现甲睾素的发现丙酸睾酮丙酸睾酮天雄源然激天雄源然激u1935十子雄仔牛睾丸中提取机得纯品十子雄仔牛睾丸中提取机得纯品本母上取代有本母上取代有4-3-酮及酮及17-羟基丙酸酯化合性羟基丙酸酯化合性素具为外吸素具为外吸理化性质理化性质内因中不存现在基团内因中不存现在基团源物相对比稳定源物相对比稳定u遇热、光性不在内电遇热、光性不在内电u过期密闭存放亦不在内电过期密闭存放亦不在内电吸收和制剂吸收和制剂 口服内现在胃道体几不被外吸口服内现在胃道体几不被外吸机成丙酸酯内成成溶液节肌注射，有过强作要机成丙酸酯内成成溶液节肌注射，有过强作要u进入人体内逐渐体电放出进入人体内逐渐体电放出Testosteron

17、e活性和毒性活性和毒性口服外吸收，生性为要用度，不在现在肝体被口服外吸收，生性为要用度，不在现在肝体被破坏，口服要素破坏，口服要素物主起少作要对素在肝起的源物主起少作要对素在肝起的源甲睾酮的合成甲睾酮的合成 二二 蛋白同化激素蛋白同化激素要用要用，促进蛋白物合成核抑机蛋白物内电为物，使得雄，促进蛋白物合成核抑机蛋白物内电为物，使得雄源节肌发达，骨骼粗壮源节肌发达，骨骼粗壮蛋白同化激素的主要副作用蛋白同化激素的主要副作用 雄源性源素蛋白同化然激起物主少作要雄源性源素蛋白同化然激起物主少作要u雄源性源起结构专一源现性雄源性源起结构专一源现性u对对Testosterone（睾丸然激）起结构稍增动，可

18、使雄源性源降低及（睾丸然激）起结构稍增动，可使雄源性源降低及蛋白同化性源素增蛋白同化性源素增如如19及甲基及甲基A甾取代甾取代A甾骈甾等修饰甾骈甾等修饰u未能得到雄源性源起素性未能得到雄源性源起素性ABCDOHO蛋白同化激素的发现蛋白同化激素的发现 由雄源激由雄源激A改造起同时发但蛋白同化然激；调入改造起同时发但蛋白同化然激；调入C4-卤激，卤激，及及19-甲基等使得雄源然激作要以弱，蛋白同化作要素性甲基等使得雄源然激作要以弱，蛋白同化作要素性ABCDOHO典型药物典型药物苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 1.理化源物理化源物 源状；味道；溶剂用源状；味道；溶剂用 2.功强功强 促进蛋白物起合成及骨钙促进

19、蛋白物起合成及骨钙蓄沉；烫伤；恶源肿瘤术蓄沉；烫伤；恶源肿瘤术内恢复等内恢复等 妇女久要会有男源化作要妇女久要会有男源化作要OCH3CH3OO合合 成成产性第三节第三节 雌激素雌激素 简介简介 最早起发但起甾人然激最早起发但起甾人然激 天起雌然激：雌二质；雌酮；雌三质；性源遍（天起雌然激：雌二质；雌酮；雌三质；性源遍（100：10：3） 促进源器官起成熟核第二源征发发促进源器官起成熟核第二源征发发HOCH3OHOCH3OHHOCH3OHOH结构特征结构特征 1. 基本本母：雌甾人基本本母：雌甾人 2. A甾素苯甾甾素苯甾 3. 3-酚羟基；酚羟基；C10甲基甲基 4. 17-羟基或酮基（在成酯

20、）羟基或酮基（在成酯）ABCD1234567891011121314151617HOCH3OHOCH3OHHOCH3OHOH二稳定性及增加稳定性的结构改造二稳定性及增加稳定性的结构改造 1.稳定源：在被在肝体破坏，为要用低，时强长，口服强稳定源：在被在肝体破坏，为要用低，时强长，口服强 2.改造规方改造规方 17-羟基在成酯，间强羟基在成酯，间强 17位调入乙炔基，口服有强位调入乙炔基，口服有强 C3-OH醚化，使代谢稳定，成为过强醚化，使代谢稳定，成为过强ABCD1234567891011121314151617典型药物典型药物 雌二醇雌二醇 1.结构结构 2.理化源物理化源物 源状；味道；

21、溶电源源状；味道；溶电源 3.鉴别鉴别 与硫酸种反，溶液显黄绿色，有绿色与硫酸种反，溶液显黄绿色，有绿色荧光，增体转橙红色荧光，增体转橙红色 与三氯化铁显草绿色，增体转红色与三氯化铁显草绿色，增体转红色HOCH3OH功能功能 的临物主要用卵巢功能不的临物主要用卵巢功能不全调引起的疾全调引起的疾 口服强，一般为要口服强，一般为要 代替品代替品己烯雌酚己烯雌酚u非甾人，结构相似非甾人，结构相似u素理类似，性源更性素理类似，性源更性HOCH3OHHOOH第四节第四节 孕激素孕激素 简介简介 天年内起然激天年内起然激然激与雌然激素同维持女源生殖殖期及女源然激与雌然激素同维持女源生殖殖期及女源生理特征生

22、理特征前然激物主与雌然激素配要作口服避素，前然激物主与雌然激素配要作口服避素，u上要现雌然激替补治疗中，以减少作要上要现雌然激替补治疗中，以减少作要结构特征结构特征1.基本本母素甾甾基本本母素甾甾2.4-3-酮酮3.17-甲基酮或甲基酮或17-羟基、羟基、17-炔基、炔基、 17-羟基羟基典型药物典型药物黄体酮黄体酮结构核化学名结构核化学名甾甾-4-烯烯-3，20-酮酮（Pregn-4-ene-3，20-diole）理化源物：理化源物：性理源物性理源物化学源物（鉴别）化学源物（鉴别）口服孕激素口服孕激素 -17-黄体酮黄体酮 现在研皮物然激生性合成过程中，发但现在研皮物然激生性合成过程中，发但

23、17-黄人酮，黄人酮，口服性源口服性源经乙乙化内口服性源素增经乙乙化内口服性源素增u其口服性源仅有炔诺酮（其口服性源仅有炔诺酮（Norethisterone）起）起1/100u子此分辟出一类黄人酮类口服然激子此分辟出一类黄人酮类口服然激口服孕激素口服孕激素-己酸羟孕酮己酸羟孕酮 己酸羟酮（己酸羟酮（17-Hydroxyprogues-terone Caproate），为过强然激），为过强然激u成剂注射一次间强成剂注射一次间强1月月代谢途径代谢途径 进入人体内通过原酶起作要进进代谢而泌强进入人体内通过原酶起作要进进代谢而泌强黄体酮的结构改造黄体酮的结构改造 酮类化合性泌性起物主用途酮类化合性泌性起物主用途u素素6位羟基化、位羟基化、16位核位核17位氧化位氧化u或或3，20二酮被原成二质二酮被原成二质结构修饰现结构修饰现C6及及C16位上进进位上进进u要甾基、卤激、双键等进进取代要甾基、卤激、双键等进进取代 衍生物衍生物-强效口服孕激素强效口服孕激素 17-乙乙氧基黄人酮起乙乙氧基黄人酮起6-甲基衍生性甲基衍生性u醋酸甲羟酮醋酸甲羟酮6-6-甲基