充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策

1、充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策利尿剂是充血性心力衰竭（心衰）患者最常用的药物，虽然还没 有证据表明能改善心衰预后，但它能够改善充血症状。然而，利尿剂 抵抗现象在慢性严重心衰和长期应用利尿剂的患者中较常见。充血性 心衰患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况卜，心衰患者体内 水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。一、心衰患者利尿剂抵抗的发生机制4 利尿剂的药效学和药代动力学发生改变：澤利尿剂由肾近端小 管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中，阻断肾小管髓襟升支粗 段上皮细胞na+-k+-ci运体，从而减少na4和水的重吸收。襟利尿 剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值

2、，任何使小管液中利尿剂浓 度降低的因素都会影响其利尿作用：（1）胃肠道淤血：利尿剂效应 取决于药物的浓度和进入肾脏速度。轻度心衰，低剂量反应很好，因 会很快被肠道吸收，迅速到达肾小管。但严重心衰者肠道淤血和水肿 影响利尿剂的吸收和分布，到达肾小管药物减少，且达峰时间也相应 延长，使利尿作用减弱。（2）肾功能不全：部分心衰患者伴有不同 程度的肾功能损伤，使肾小管分泌利尿剂能力减低，且内源性有机阴 离子积聚，与利尿剂竞争有机阴离子转运体，二者均能使小管液中利 尿剂浓度减低。因此，对屮到重度肾功能不全患者利尿效果减弱，需 更高的起始剂量。（3）肾血流减少：心衰时，体循环血容量不足， 激活交感神经系统

3、和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（raas）,使肾 动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌。部分患者同时服用非當 体类抗炎药(nsaids),抑制了环氧酶活性，使体内前列腺素合成 减少，从而减少肾血流影响利尿剂的分布。2钠盐摄入未严格控制：当肾小管内利尿剂浓度降低后，其对 na+的重吸收能力代偿性增强，此时，若钠盐摄人量较高，则重吸收 的na+增多，利尿剂作用减低。3远端肾小管上皮细胞增生：stanton和kaissling研究发现持续 泵入咲塞米导致大鼠远曲小管和集合管上皮细胞及其线粒体体积增 大，远端小管主细胞增生，转运na+能力增强。因此，襌利尿剂使用 时间较长后可能使远端小管上皮细胞发生

4、代偿性增生，重吸收na* 能力增强。4神经体液因素的影响：心衰时交感神经系统活性增强，直接促 进肾小管对钠水的重吸收；raas激活，使肾血流减少，利尿剂在肾 近端小管分泌减少，降低其尿浓度和达峰时间；raas激活所致醛固 酮水平升高直接促进钠水潴留。5低钠血症：心衰患者因利尿剂使用过度使钠排泄过多或rass 激活导致渴觉增强饮水过多而发生低钠血症，肾小球滤过的na+减 少，髓襟的na+浓度减低，从而使利尿作用减弱。二、心衰患者发生利尿剂抵抗后的处理对策当慢性心衰患者发生利尿剂抵抗时，应首先排除患者是否同时服 用影响利尿剂作用的药物如非笛体类抗炎药等，有无过量摄入钠盐、 低钠血症(v130mmo

5、l/l)、肾功能不全或严重胃肠淤血等。并可 采用下列措施：1 由于裸利尿剂半衰期相对短，为减少利尿后钠潴留，应严格限 钠，轻度水肿患者限制在23g/d,中重度水肿v2g/d。2对于中到重度肾功能不全、严重心衰肠道淤血或服用了非當体 类药物者，可采用静脉注射或持续静脉输注，如用咲塞米40 mg静 脉滴注，继以持续静脉滴注10-40 mg/ho通过连续向肾单位输注襌 利尿剂，避免其血药浓度降低时发生再吸收反弹，也降低耳毒性风险。3不同作用部位、不同作用时间的利尿剂联合应用：不同利尿剂 作用部位和半衰期不同：(1)主要作用于肾髓澤升支髓质部的利尿 剂咲塞米、托拉塞米、布美他尼等阻断na+-k+-cp

6、转运体，为高效利 尿剂，半衰期较短，咲塞米约仆，布美他尼约1.5h,托拉塞米3-6 ho (2)主要作用于肾髓襌升支皮质部的卩塞嗪类利尿剂主要阻断电中 性na+c转运体，为中效利尿剂，有氢氯嗥嗪、氯嗥酮等，半衰期 相对较长，氢氯嗟嗪5.614.8h,氯曝酮35-50 ho (3)主要作用 于远曲小管的利尿剂如螺内酯、氨苯蝶噪、阿米洛利可阻断钠通道， 为低效利尿剂。螺内酯每日服药-2次时平均半衰期19 h (13-24 h)；氨苯蝶® 1.5-2 h；阿米洛利6-9ho目前指南推荐当发生利尿 剂抵抗时，可增加剂量、增加次数或2种以上的利尿剂联合应用。襟 利尿剂联合嗟嗪类利尿剂如氢氯i&

7、#174;嗪、美托拉宗等；当体内醛固酮水 平明显增高时，咲塞米可与醛固酮受体拮抗剂联用。该联合治疗仅适 用于在静脉使用足量禱利尿剂无明显疗效的患者。足量的静脉用襟利 尿剂指静脉注射或持续静脉滴人总量为160-320 mg/do jentzer等分 析有关联合使用襟利尿剂和嗥嗪类利尿剂的文献后发现，联合使用利 尿剂能明显改善利尿剂抵抗，减轻水肿，改善症状，减少襟利尿剂使 用量，并能缩短住院天数，减少再入院率。欧洲心脏病学会(esc) 2008年心衰诊断治疗指南推荐在急性心衰患者襌利尿剂抵抗吋联用 氢氯嗥嗪50-100 mg,或美托拉宗2.5-10 mg (肌酊清除率v30 ml/min时作用更明

8、显)，或联用螺内酯2550 mg (在无肾功能损 害冃血钾正常或降低时使用)；2009年美国心脏病学会基金会和美 国心脏协会(accf/aha)成人心衰诊断治疗指南推荐联用时的曝嗪 类剂量为：美托拉宗2.5-10 mg/d或2.55 mg 12次/did服，或 口服氢氯曝嗪25-100 mg, 1-2次/d,或静脉用氯曝嗪500-1000 mg, 1-2 次/d o4联用增加肾血流量的药物：对动脉血流量减少的患者，可短期 应用小剂量多巴胺(v3pgkg1miiy1),小剂量多巴胺主要刺激多 巴胺受体，扩张肾动脉，增加肾血流量和肾小球滤过率，增加尿量。5血液滤过或血液透析治疗：当上述治疗没有疗效

9、时，考虑血液 超滤或血液透析治疗。freda等分析了近年来有关比较利尿剂和血液 超滤对急性失代偿性心衰疗效的研究，发现该疗法在利尿剂抵抗的病 人仍有效，且能降低再人院率，相比利尿剂治疗，单位体积液体能带 走更多旳na*,并且可以控制液体的排!1!量，可能对交感神经系统和 raas的激活作用较小，机体对利尿剂的反应也增强。当合并肾功能 明显损害时需要进行血液透析治疗。对于所有的利尿剂治疗均无效的 顽固性心衰患者，宜行超滤或肾脏替代治疗。虽然上述治疗方法对利尿剂抵抗有一定疗效，但是有临床研究发 现人剂量使用利尿剂、联合应用利尿剂及血液超滤等治疗方法虽能改 善充血症状，但能导致电解质紊乱、低血压、低血容量、肾功能损