严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗

1、严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗严璽创伤后全身性炎症反应综合征及免疫 调节治疗发布时间：2003-3-2作者：周建人罗成群严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方血表现为以吞噬功能和白细胞介素-2 (tl-2)等产牛降低为代表的免 疫受抑状态；另一方而表现出以全身性炎症反应综合征为特征的过度炎症反应。正是这二方 面共同作用构成了创伤示机体免疫功能紊乱，诱发多器官功能不全综合症(multiple organ dysfunction syndrome, mods)o下面就全身性炎症反应综合征和免疫调节治疗作一综述。一、全身性炎症反应综合征 全身性炎症反应综合征(systemic i

2、nflammatory response syndrome, sirs)这一个新的临床概念是近年來的研究热点。-其基本病理变化是机体内促炎一 抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能f降的、持续不受控制的炎症反应1。(一)sirs的定义 sirs指的是由感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因 素引起的一种全身性炎症反应，并具冇以下两项或两项以上的体症：体温38°c或36°c； 心率90次/分；呼吸20次/分或pac024. 3kpa；白细胞数12. 0x10.9/l或v 4.0x10. 9/l或幼稚细胞10%2。它不一定均由致病菌引起，许多非感染因素也町以引起

3、sirso具屮伴有微牛物存在或侵入正常活体纽织而引起炎症者能称为感染，sirs伴有严重感 染时称之为脓毒症3。(二)关于sirs发生机制及假说 经过多年的研究，人们已知内毒索是全身性炎症反应(sir)的触发剂，其后冇多种细胞因子参与sir的最初启动，英 中tnf-a、ii厂1、il-6 il-8为最有影响的介质,有作者将这些介质称之为前炎症介质(pre-inflammatory factor),而tnf-a、ilt既为原发性前炎症介质,又是激发继发性炎 症介质的趋化因子4。炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质，加重sir的瀑布效 应，这种持续高水平的细胞因了可进一步发展为mods5 o同

4、时，体内存在一种与之对抗的 抗炎机制，称之为代偿性抗炎反应综合征(compens atory anti-inflammatory response symdrome, cars)。参为抗炎反应的重要介质包括il-4、il-10、il-13,转化生长因子3 -(tgf- b )、集落刺激因子(csf)、可溶性tnf受体(stnfr) 、ii-1受体拮抗物(il-1ra)等。 如果抗炎细胞因子产生过多，往往会造成免疫功能受抑，促使感染和其它并发症增加。 schwartz根据严重创伤后过度炎症反应与免疫调节的关系分为三种悄况：一种是病人经过一 段时期的全身性炎症反应后，其免疫调节过程逐渐恢复；另一种

5、是病人在严重创伤早期即刻 出现sirs,后又急剧转为多脏器功能衰竭阶段(m0f)，甚至死亡；第三种悄况是创伤后立即 呈现cars, m代偿特点为免疫调节过程逐渐趋于平衡。在上述病程反应过程中，均冇激发细 胞因子的分泌,其中tnf- 起着核心作用,它可诱发 6、il-8以及继发性炎症介 质的产生，并山此进一步激发炎症连锁反应9。众多细胞因子相互作用形成一个复朵的生 物化学网络，冇的起上调作用，冇的起下调作用，导致所谓的“瀑布效应”，从而加重了细胞 的损伤10。(三)内源性介质1.内毒素：g细菌壁外膜由许多蛋白和脂多糖(lps)组成，lps由0抗原多糖、内、外核心和类脂a四个区域组成，其中类脂a是

6、lps的生物活 性成份。lps是通过多种受体(如cd14、cd11/18和脂蛋白净化剂受体)与哺乳动物细胞膜 结合而起作用的。脂多糖结合蛋口(lbp)与lps的类脂a结合，促进中性口细胞和网状内皮 系统细胞的调理作用，其诱导巨噬细胞产生tnf- a的能力是单一 lps的1000倍。cd14是lbp /lps复合物的受体之一，是一种55kd的蛋白，当cd14与lps/lbp复合物结合后即能激发 细胞牛物活性，使信号向胞内传递，并最终导致基因转录事件的发牛，如引发炎症放大反应 等。实验证明，cd14缺陷小鼠对高浓度lps或低浓度lps加d-gnl预处理均有显示抵抗。而 lps通过非cd14依赖途径

7、发挥生物学功能时，通常需要超常规的高浓度。2. tnf- a :机体受到创伤或感染刺激后，tnf-a是机体应激反应产牛最早的和最起核心作用的炎症介质， 它最初来源于腹膜和内脏的单核细胞、巨噬细胞和t细胞11,其后，作为人体内最大的巨 噬细胞群kuffer细胞在t7f-a的生成中发挥了重要作用。尽管其半衰期很短，约14分 18分钟。但它的短暂出现是诱发机体代谢和血流动力学明显变化，促进炎症介质牛成，导致 炎性因子“瀑布效应”的“元凶”；同时，tnf-a也是一种肌肉分解的主要诱导剂，它能促使 肝内蛋白质、氨基酸作为能最消耗而导致恶病质的形成；tnf-a还可激活凝血及补体系统， 促进粘附分子、前列腺

8、素e2、血小板刺激因子（paf）、糖皮质激素（gc）等的释放和表达12。 3.白介素：tnf-a的分泌可诱发il-1. il-6、il-8以及继发性炎症介质的释放。il-1最初 主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞产生，分为两种类型：il-l a和il-1 p。多数il-l a以 其前体形式存在于细胞液内，少数以其牛理活性形式存在于细胞膜上。il-10主要存在于血 循 环中，能诱导出与tnf-a相似的生理和代谢改变13,能与tnf-a产生相互协同作用 14 o tl-1在循环中的半衰期大约6分钟，作为局部炎症介质，它的作用远远不及tnf-a明 显。但在创伤时，儿-1通过刺激下丘脑前部的前列腺激动屮

9、枢而诱导典型的炎症发热反应。 另外，il-1还可通过垂体释放p -内啡吠和增加屮枢鸦片类受体数目15 o il-6来源于 所冇经过tnf-a和il-1诱导的细胞和组织，其中包括肠管组织。创伤60分钟内即可见循环 中il-6增高，4小吋6小时后达高峰，持续10天左右。il-6既有致炎作用又有抗炎作用 16。它是机体创伤和修复过程中一种重要的急性期反应介质，在创伤和炎症过程中，儿-6 不仅激活屮性粒细胞，而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的屮性粒细胞的吞噬，从而 加剧了创伤后炎症介质的产牛17； 1l-6也能通过促进stnfrs和il-1r2的释放，减弱tnf- a和il-1的作用，并起到抗炎症

10、作用18。ii厂6的大量释放对患者是一个危险信号19。ii-8由内皮细胞产生，它的表达和激活与i【厂6相关，它并不像tnf-a和tl-1那样能显著的 影响血流动力学，但可诱导中性多形核口细胞（p爪）和淋巴细胞的趋化20。因此有作者 把il-8视为mods的危险性指标19 oy -inf在创伤6小时内由th细胞经激活而产生,维持8天左右21 o它可增强内毒素对抗巨噬细胞的作用，增加tnf-a . il-1. il-6的释放 和粘附分了的表达;促进pmn和巨噬细胞的呑噬活力。拮抗粒-单细胞集落刺激因t（gm-csf）； 诱导il-2、il-12、il-18r产生22。4.继发性炎症介质：继发性炎症

11、介质包括内皮素（rt）-、一氧化氮（no）、前列腺素（pgi2）、前列腺素e2 （pge.2）激肽、反应性氧族和 血小板活化因子（paf）等。其中大部分对诱导中性粒细胞、血管内皮细胞的相互作用，造成 血流动力学改变和器官损伤；也可肓接诱导靶器官屮细胞凋亡，引起器官功能衰竭。在这过 程中，粘附分子发挥了相当重要的作用。（四）sirs的进程 sirs可分为三期。第-期是机体受到损伤后发生局部反应，产生细胞因子，激发炎症反应，促进创口修复和征集 网状内皮系统细胞。笫二期主要是少量细胞因了进入血循环引起局部增强反应，巨噬细胞和 血小板聚集，细胞因子再牛产。笫一急性反应对因前炎症介质分泌减少或释放内源性

12、拮抗剂 而被控制，如果这种稳定状态被打破，即进入第三期-sirs,再继续发展，故mods在所难免。 二、免疫调节治疗 创伤后的免疫反应不仅冇众多的细胞因了和受体参与，而仇常遭受微 生物及其毒素的肓接损害。长期以来人们仅依赖抗菌药物肓接杀火或抑制微生物的生长繁殖, 并未対免疫紊乱状态进行调理治疗，致使不少sirs患者仍循着mods的方向发展。通过近年 来的研究，人们捉出了多种免疫治疗方案，着重于阻断炎症瀑布反应和保护细胞介导免疫功 能。其总体策略：用多价抗体和补体受体中和内毒素或外毒素，避免过量巨噬细胞受刺激而 激活；下调中性粒细胞和巨噬细胞的活性，阻止炎症细胞因了的大屋产生；恢复创伤应激后 严

13、重受损的细胞介导免疫功能4,23。其具体免疫调节治疗方法有：1.抗内毒素和外毒素抗体中和毒素的炎症激发作用：抗内毒素抗体应用较早，即利用致病菌制成与许多不同种 类g-细菌起交叉反应的抗内售素（inab）,结合内毒素的类脂a部分而发挥中和其毒性作用。 目前已制成鼠mabe5和ha-1a两种，并已用于临床试验。杀菌/渗透性增强蛋白（bpi）与lbp 具有较高同源性，为一种小分子蛋口，与lps的亲和力远人于lbp,并对g-细菌外膜有特异 性的结合能力；bpi-lps复合物既町防止巨噬细胞的激活，对动物内毒素血症模型起保护作 用；当bpt与细菌外膜结合后，又发挥其毒性致细菌生长停止和不可逆性破坏及溶解

14、。在类 似的实验屮也证明bp1对致死性g-细菌感染具有保护作丿ij。2.抗细胞因子疗法：它是近年来的研究热点z-o根据其作用原理不同，可分为：用细胞因了抗体，可溶性受体及受 体抗拮抗剂阻止tnf、tl-1和il-6等的损伤作用。其中tnf- a抗体、stnfr、il-1ra、sti-lr 均已进行了临床试验，取得了一定的临床试验，取得了-定的临床效果；拮抗体。儿-4、 il-10、il-13、转化生长因子（tgf） b和pge2等均可抑制tnf-a基因的表达，尤以il-10的作用更为显著24。而tnf-a的许多病理损害效应由其受体tnfri-p55和tnfrii -p75所介导，如秋水仙殓能阻

15、断tnf与受体结合，进而阻断病理损害的发生。1l-1受体能阻 断脂多糖的作用，大剂量应用对g-细菌感染和内毒素血症动物具有保护能力。应用持续血 液滤过和肾脏替代疗法可部分清除细胞因子，対改善sirs和mods大有益处25。但这仅是 一种非选择性方法，意义尚待进一步探索。3.具他炎症介质的拮抗治疗：磷脂酶a2单抗、花生四烯酸衍生物、环氧化酶制剂、粘附抑制剂和脱颗粒抑制剂（氧苯矶）等均处于实验阶 段，尚无最后定论。用ifn-丫、粒细胞集 落刺激因了（g-csf）、il-12等可预防脓毒症的发 生。其次，ifn还可通过正反馈调节机制促进il-12的合成，从而促进thl类细胞因子的产 生和维护严重创伤

16、病人的体内免疫平衡。还冇关于进行et-1/no比值调节维持体内免疫平衡 的报道。 4.非类固醇药物治疗：布洛芬和消炎痛等町减少pge2的产牛，改善抗原捉呈和 维护淋巴细胞的il-2、y-1en产生，促进l-2r表达,下调巨噬细胞启动的急性期反应,以 恢复创伤后的免疫抑制。5.免疫调节性激索治疗：免疫促进激索减少，或免疫抑制类激类（类固醉激素、肾上腺激素等）增强是创伤诱导免疫抑制的重要原因。故可从幣体水平调 节内分泌和免疫平衡、促进某些免疫调节性激素分泌，间接调节创伤病人的细胞免疫功能 26。如雄激素参与了创伤一出血后的免疫抑制机制，应用睾酮拮抗剂町予以防止，由此町 减少脓毒症的易感性。又如应用

17、氧氯普胺可促进垂体前叶分泌催乳素，从而降低血浆屮gc 水平，促进免疫功能恢复27。6.免疫营养调节治疗：传统的营养疗法并不能降低严重创伤病人的并发症和死亡率。现代研究证实，在营养食品中添加精氨酸、谷氨酰胺、微量元 素、3-3脂肪酸和维生素等可以改变和/或调节免疫炎症反应，提高细胞免疫水平，促进伤 口愈合28。其中谷氨酰胺对许多器官和组织有特殊的营养作用，对降低高代谢反应，保持 和恢复肠道屏障的结构和功能，改善免疫功能以及提高细胞的抗氧化能力。7.拟胸腺药物治疗：如异内肌貳和戊肽tp-5等能调理细胞免疫功能，使淋巴细胞增殖、活性增强以及 il-2、il-2r、ifn等细胞免疫促进成分合成29。&

18、amp;屮医屮草治疗：运用屮医理论的“活血化瘀”“清热解毒”方剂进行免疫调理治疗。研究较多的冇人参、黄茂、金银花、大黄、虎 杖等。己证实其对细胞免疫功能和创伤后免疫抑制方面调理作用明显，但对全身性炎症反应 的研究尚不多见，且无统一病例选择标准，有待进一步实验研究。此外，近期在调节靶细胞信号传导研究中，发现很多活化蛋白酶可进一步激活胞浆中的转录因了，从而影响多种 炎症介质、细胞因子的信号传导途径。其屮研究较多的有-抗转录因子（nuchear factor-kb, nf-kb）,它广泛存在于体内各种细胞中，是调控多种细胞因子、化学因子、牛长因子、细胞 粘附分子和某些急性期蛋口基因表达所必需的转录因

19、子30 o鉴于nf-kb能作为炎症反应屮 起中心调控作用的转录因子，故己成为抗炎治疗的新热点。到目询为止，已先后发现的nf-kb 抑制剂冇：蛋白酶抑制剂、二硫氨棊川酸肽毗咯烷（pdtc）、二甲基亚砚（dmso）、n乙酰 半胱氨酸（nac）以及糖皮质激素和水杨酸等，最近,hehner等发现倍半话内脂（sesquiterpene lactones, sls）可以阻止nf-kb诱导激酶（nik）诱导的nf-kb抑制蛋白激彌（ikk）的激活, 从而阻止nf-kb的活化31。可能成为最有前途的抗炎药物乙一。三、结语 严重创伤多引起机体的神经、内分泌和免疫三人系统的网络反其中strs是发病基础，如不予控

20、制，m0f是最终结果，因而，有效地阻止早期strs是控制病情恶性发展的关键环节z，故 应及吋阻断细胞因子和炎症介质的瀑布效应，给予免疫调节治疗。近年来，免疫治疗愈来愈 受到垂视，取得了一定的进展。但在临床和研究应用中，首先应考虑到免疫治疗不仅存在个 体差异性，而且受药物使川时机、剂量以及创伤病理的严重程度和发展阶段的彩响。更应考虑的因索是止确判断体内免疫平衡状态，是典型的sirs、cars病变，还是中间型状态(又 叫混合型炎症反应综合征mixed antagonist response syndrome, mars)0如处于sirs占优 势，应采用抗介质治疗；如cars占优势，则采用免疫刺激治

21、疗。总之，应尽量增强其有利的 一而，抑制其危害的一而。参考文献 1 nystrom po. j antimicrob chemother,1998,41 (supple) :1-72 am college of chest surgeon. crit care med, 1992;20(6) :864-8743 wittmann d h etal. ann surg, 1996;224 (1) : 10-184 faiste, kimc. new horiz, 1998;6 (2 suppl) :s97-s1025 gui rao x, lowry sf. worldj surg, 1996;

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