第二章含单官能团化合物的合成

1、第二章第二章 含单官能团化合物的合成含单官能团化合物的合成1、简单醇的合成路线的设计、简单醇的合成路线的设计2、由醇衍生的化合物合成路线的设计、由醇衍生的化合物合成路线的设计3、烯烃合成路线的设计、烯烃合成路线的设计4、芳香酮合成路线的设计、芳香酮合成路线的设计5、官能团的保护与致活、官能团的保护与致活6、简单醛酮和羧酸的合成路线的设计、简单醛酮和羧酸的合成路线的设计7、指导优良切断的原则、指导优良切断的原则1 1、简单醇的切断、简单醇的切断 简单醇的合成，首先是基于切断简单醇的合成，首先是基于切断，键键(通通过异裂的方式过异裂的方式)，得到两个合成子：，得到两个合成子：CRRYOHCRROH

2、+Y - 正离子部分正离子部分的合成等效剂为的合成等效剂为醛酮醛酮，负离子部分负离子部分的的情况有下列三种：情况有下列三种：1）Y- 为良好的负离子，如为良好的负离子，如-CN 、R-CC- 等。等。2）Y- 为为R-， 较通常的情况下，较通常的情况下，R- 的合成等效剂是的合成等效剂是RMgX 和和Rli。3）Y- 为为H -，其合成等效剂是，其合成等效剂是NaBH4或或LiAlH4。亦。亦即用即用NaBH4或或LiAlH4还原羰基化合物。还原羰基化合物。CCH3H3CCNOHTM5CCH3H3CCNOHCH3CCH3O+CN-CH3CCH3O(1)(2)NaCNH+CCH3H3CCNOH

3、分析分析 合成合成 CPhCH3C CHOHTM6CPhCH3C CHOHPhCOCH3+ HC CNaHC CHNaNH2Ph COCH3HC CNa(1)(2)H3O+CPhCH3C CHOHTM6 的合成怎么样？ 分析分析 合成合成 TM7Ph OHPhOHPhOCH3CH2CH2MgBr+H3O+CH3COClAlCl3O(1)CH3CH2CH2MgBr(2)Ph OH 下面这个醇通过切断下面这个醇通过切断，-键，没有一种切断能给出稳定键，没有一种切断能给出稳定的负离子，必须用的负离子，必须用RMgX或或Rli作为合成等效剂。作为合成等效剂。 分析分析 合成合成 试为TM8提出一个切断

4、。 分析分析 TM8ab+MeMgX+CH3COCH3M gBrOabOH很显然，选择b较为适宜，因为丙酮和卤代环己烷是容易得到或易制备的化合物。比较切断a和b,可以给我们一个启示：在分子的中央切断，可使逆推简化。优良切断原则：优良切断原则：切断应倒退至可被接受的起始原料或易于切断应倒退至可被接受的起始原料或易于制备的化合物为止。制备的化合物为止。力求最大的简化力求最大的简化- 在分子中央切断。在分子中央切断。 合成： TM9OHOHabCO2EtCHO+CO2Et+CHOCO2Et+CO2Et+CHOCHOa.b.TM9TM9LiAlH4(1)(2)H3O+(1)NaBH4(2)H3O+ 分

5、析分析 带羟基的碳上有一个氢，可考虑用羰基化合物的还原制得。 合成合成 两条合成路线都是适宜的。 提示提示： Diels-Alder反应的应用：反应的应用：每当想要制取一个在环内双键的远端至少有一个吸电子基(羰基、酯基、硝基、氰基等)的环己烯时，可考虑利用Diels-Alder 反应。 NaBH4与LiAlH4的区别：前者能还原醛酮，但不能还原酯，后者则几乎还原所有的羰基化合物。两者都不还原孤立的碳碳双键。 另一个可供选用的、合成通向具有两个等同另一个可供选用的、合成通向具有两个等同R基的醇的方基的醇的方法是将这两个法是将这两个R基同时切断，得到基同时切断，得到1分子酯和分子酯和2分子分子Gr

6、ignard试剂。试剂。CRRROHRCO2Et +RMgBr2碳酸酯与碳酸酯与Grognard 试剂也能生成叔醇试剂也能生成叔醇,相当于将相当于将 三分子三分子RMgX的的烃基连在了同一个碳原子上。烃基连在了同一个碳原子上。RMgX + CH3O COOCH3(1)Et2O(2)H3O+CRRROH完成合成设计：PhOHabO+PhCO2Et+2MeMgBrPhCO2HPhCH2OHTM10abPhMgBr 优良切断原则：优良切断原则：利用分子的对称性利用分子的对称性TM10可作为香料，它的乙酸酯具有一种可作为香料，它的乙酸酯具有一种“幽谷风信子幽谷风信子般的独特的飘香般的独特的飘香”。此醇

7、具有两种切断方法。按照这两。此醇具有两种切断方法。按照这两种切断法所作的合成均是成功的。种切断法所作的合成均是成功的。PhMgBrPhOH(1)O(2)H3O+ORRROH+RMgXRMgBrRR O H(1)(2)H3O+OR -C 上仅有一个取代基的一级醇，它可以按下列方法制备。上仅有一个取代基的一级醇，它可以按下列方法制备。将上述方法加以推广，可得切断：将上述方法加以推广，可得切断：与上述切断相对应的合成反应是：与上述切断相对应的合成反应是：此方法称为环氧化合物路线。其优点是：这一反应是立体专一的。此方法称为环氧化合物路线。其优点是：这一反应是立体专一的。碳负离子的进攻目标是环氧化物中连

8、有取代基较少碳负离子的进攻目标是环氧化物中连有取代基较少(亦即，空间亦即，空间位阻较小位阻较小)的碳原子。不足之处是，一般仅限于单取代环氧化合的碳原子。不足之处是，一般仅限于单取代环氧化合物，取代基较多时，选择性就不可靠。物，取代基较多时，选择性就不可靠。TM11PhOHbab+ CH3MgXPhMgXOaOPhCH2PhMgXORCO3HTM11(1)(2)H3O+用于香料的醇TM11 的合成，可采用环氧化物路线。路线b在分子的中央切断，也能倒推到简单易得的原料，比较理想。 合成合成 RMgXRXMgHCHORCH2OHR2CHOHRROHRORROHRCHORROHRRCORHCO2EtR

9、CO2EtRCH2CH2OHORRCHCH2ROHCC MgBrHCCHOHCCOHOHCCHH2CH3CH2MgBrCC MgBrBrMgCCNaNaCC NaHOCH3CH2CH2MgBrNaNH2NaNH2O(2)H3O+(1)(2)H3O+(1) 此外，醇的合成方法还有：烯烃的水合反应、烯烃经羟汞化此外，醇的合成方法还有：烯烃的水合反应、烯烃经羟汞化-脱脱汞反应和烯烃的硼氢化汞反应和烯烃的硼氢化-氧化反应。氧化反应。醇的合成方法归纳如下：醇的合成方法归纳如下：2.由醇衍生的化合物由醇衍生的化合物 在有机化合物之间的相互转化过程中，醇羟基是关键的官能团，它可以作为桥梁，通过FGI， 转变

10、为其它的官能团。 PhPhOAcTM12PhPhO AcFGIPhPhO HHCO2Et+PhB rPhPhOHHCO2EtPhBrTM12(1)Mg , Et2O(2)(3)H3O+Ac2O(1)酯逆推到醇酯逆推到醇 分析分析 合成合成 OHCHOOOHOHBr(1)Mg , Et2O(2)(3)H3O+HO(1)MgBr(2)H3O+TM13OOFGIOHHOMgBr+OHBr+HCHO(2)酮逆推到醇酮逆推到醇 TM13 分析分析 合成合成 O2NCl+O2NClOFGIO2NOHO2NMgClO2NCH2ClCH2ClSOCl2TM14O2NCH2ClCH2ClHCHO/HClZnCl

11、2HNO3Ac2OMg , Et2O(1)(2) CH3COCH3(3) H3O+O2NOH(3)卤代烃逆推到醇1979年，化学家为研究吸电子基团在SN1反应中所起的作用，特选择制备化合物 TM14以供这一目的之用，试设计其合成路线。TM14 分析分析 合成合成 CH2PhH3CH3CAaH3CH3CO +bCH2PhH3CH3COHCH2PhH3CH3COHPhCH2CH2BrTM15CH2PhH3CH3COHPhCH2CH2BrMg , Et2O(1)(2)CH3COCH3(3) H3O+TM15H3PO4(4)烯烃逆推到醇烯烃逆推到醇 分析分析 路线a不可行，依据Saytzeff规则，醇

12、A脱水时得不到所要的产物。 合成合成 (5)醚逆推到醇醚逆推到醇 下列对称醚可以从对称的二醇A制得。A又可以从对称的酯B制得，后者是一个很易得到的化合物。 分析分析 TM16BAOPhPhPhPhPhPhPhPhOHOHCO2EtCO2Et+ 4 PhMgBr 合成合成 TM16CO2EtCO2Et(1) 4 PhMgBr(2)H3O+复习题复习题复习题复习题1：你如何合成：你如何合成 TM17OHPh 复习题复习题2 下边这个古怪的分子被科里下边这个古怪的分子被科里(Corey)用作合成美登木素用作合成美登木素 (一种抗肿瘤药物一种抗肿瘤药物)的中间体的中间体。OOTM 18你如何合成它呢？

13、你如何合成它呢？复习题复习题3 合成合成 TM19 H O3.烯烃的合成烯烃的合成PhOHPhO+ PhMgBrabPhOHPh方法方法a 醇脱水醇脱水烯烃通常在酸性条件下(最普通的几种酸是H2SO4和H3PO4)由醇脱水而得。而醇则用惯常的方法制备。你如何合成 TM20 分析分析 从战略上说，将-OH放在支化点上较好。b为无用的切断，因会产生Ph20OHPhOH3PO4TM(1)PhMgBr(2)H3O+合成合成 方法方法b.卤代烃脱卤化氢卤代烃脱卤化氢 在战略上，此法与醇脱水基本相同，因为在战略上，此法与醇脱水基本相同，因为烷基卤通常是由醇制备的。烷基卤通常是由醇制备的。 方法方法c. 借

14、助借助Wittg 反应合成烯烃反应合成烯烃 以下列例子对有关知识点说明如下：以下列例子对有关知识点说明如下：+n-BuLiH3CH3CCH2CH2Ph PH3P-CH2CH2PhBr+-PH3P-CHCH2Ph+ -PhCH2CH2BrPh3PCH3COCH3制备制备Wittig 试剂常用的碱为苯基锂、丁基锂、甲基锂、试剂常用的碱为苯基锂、丁基锂、甲基锂、叔丁醇钾、氨基钠、乙醇钠等。如果使用的卤代烃分子叔丁醇钾、氨基钠、乙醇钠等。如果使用的卤代烃分子中含有稳定碳负离子的基团，则可用中含有稳定碳负离子的基团，则可用Na2CO3 、 NH3 等等弱碱。弱碱。此路线总的结果是通过三步反应由羰基化合物

15、和卤代烃此路线总的结果是通过三步反应由羰基化合物和卤代烃合成烯烃，生成的双键必定在所期望的地方。反应条件合成烯烃，生成的双键必定在所期望的地方。反应条件温和，产率较高。羰基化合物为链状或环状的脂肪族和温和，产率较高。羰基化合物为链状或环状的脂肪族和芳香族醛酮，其中可含羟基、烷氧基、氨基、硝基、酯芳香族醛酮，其中可含羟基、烷氧基、氨基、硝基、酯基、双键、叁键，卤代烃的基、双键、叁键，卤代烃的-碳上至少要有一个氢原子。碳上至少要有一个氢原子。借助借助Wittig 反应切断分子可得到两组合成子反应切断分子可得到两组合成子(合成等效合成等效剂剂)。选择何种合成子，主要看试剂的来源、操作的烦。选择何种合

16、成子，主要看试剂的来源、操作的烦简等，有时两者都是可行的。简等，有时两者都是可行的。RRRRab+RPPh3R2132RRO31RRPh3P31ROR2O+HCHO+Ph3P+abH3CP+Ph3MeI + Ph3PTM21H3CP+Ph3O(1)CH3CH2CH2CH2Li(2)试设计TM21化合物的合成。 分析分析 合成合成 路线a也许会理想些，因为环己酮和碘甲烷较易得到。 TM21Phab+PhPPh3+HOC+PhCH2CHOPh3P+CHOCHO+TM22PPh3PhCH2CH2BrPhCH2CH2P+Ph3(1)CH3CH2CH2CH2Li(2)CHO 如何制备如何制备 TM22

17、分析分析 合成合成 路线b的原料较易得到。 PhPhPhPhPhOPh3P+PhLiPhLiPh3PTM23Ph3PBrCH2CH2CH2CH2BrPh3P+CH2CH2CH2CH2BrPh3P+C-HCH2CH2CH2Br+HPh3PPhPhO 试设计TM23的合成路线。 分析分析 之所以选择上述合成子，是因为芳香酮可通过Friedel-Crafts酰基化反应制得。 合成合成 PhPh(l)RRRRCCRRH2/Pd/BaSO4NaNH3CH3CH2CH2CH3HHC H3C H2C H2C H3HH+EtBrC H3C H2C H2C H3CCN aCC N a 2NaNH2 H2/Pd/

18、BaSO4HHCCCH3CH2CH2CH3HHCH3CH2CH2CH3CCNaCCNa2 CH3CH2Br方法方法d. 炔烃的还原炔烃的还原例如：由小于或等于例如：由小于或等于C2的有机化合物合成的有机化合物合成TM24 分析分析 合成合成 4.芳香酮的合成芳香酮的合成芳香酮的合成主要通过芳香酮的合成主要通过Friedel-Crafts 酰基化反应。酰基化反应。XRCOClXClOAlCl3 几点说明：几点说明：a)如果如果X为硝基、氰基、酰基、酯基、磺酸基，则无反应为硝基、氰基、酰基、酯基、磺酸基，则无反应(但是但是如果同时有强给电子基团存在，则能发生反应，进入的位置由如果同时有强给电子基团

19、存在，则能发生反应，进入的位置由给电子基团的定向位置来确定给电子基团的定向位置来确定)。b)该反应可用于制备芳环上具有烷基侧链的化合物，并可由此该反应可用于制备芳环上具有烷基侧链的化合物，并可由此生成的酮，再经生成的酮，再经Clemensen 还原反应或还原反应或Kishner-Wolff-Huang -Minglong 还原反应制得。还原反应制得。 如何制备下列化合物如何制备下列化合物OOO TM25OClH2NH2N/DMSOKOC(CH3)3AlCl3BrBrOBr例如：例如：OOOHOHOHCHOOOClO+HOOHOO+MgBr分析分析 合成合成 邻苯二酚是易得的原料。邻苯二酚是易得

20、的原料。HOHOHCHODry HClOOClOAlCl3TM25OMeOMeNO2TM26分析分析 有两种可能的切断。有两种可能的切断。OMeOMeNO2abNO2MeOMeClONO2+ClOMeOMe+ 切断切断b是不行的，因为硝基是间位定位基，在任何情况下，是不行的，因为硝基是间位定位基，在任何情况下，硝基苯都不发生硝基苯都不发生Friedel-Crafts酰基化反应。切断酰基化反应。切断a是好的，是好的，因为甲氧基是比甲基更强的邻对位定位基。因为甲氧基是比甲基更强的邻对位定位基。5保护与致活保护与致活PhOHPhOPhOHPhOCO2EtO+2PhMgBrCO2EtO2.H+CO2E

21、tPhOH1. 2PhMgBr1)保护保护(Protection)试设计试设计 TM27的合成路线的合成路线分析分析实际上这种切断是行不通的。因为原料分子中还含有酮基，它实际上这种切断是行不通的。因为原料分子中还含有酮基，它会与会与Grignard 试剂反应。希望利用原料分子中两个官能团对试剂反应。希望利用原料分子中两个官能团对Grignard试剂的活性差异来控制反应的进行而达到合成目的，试剂的活性差异来控制反应的进行而达到合成目的，也是行不通的，因为酮基比酯基对也是行不通的，因为酮基比酯基对Grignard试剂活泼，试剂活泼，Grignard试剂首先进攻酮基，生成不对头的产物。试剂首先进攻酮

22、基，生成不对头的产物。2PhMgBr H+CO2EtOO1.2.TM27/H2O为了阻止这个反应，通过保护酮基方法，一般是借助生成为了阻止这个反应，通过保护酮基方法，一般是借助生成环缩酮。环缩酮。合成合成 保护基必须满足下列条件：保护基必须满足下列条件：容易引入所要保护的分子中；容易引入所要保护的分子中；它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生反应所用的条件；它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生反应所用的条件；它可以在不损及分子中的其余部分的条件下除去它可以在不损及分子中的其余部分的条件下除去 CH(OEt)2CHOCHO2EtOHH+CH(OEt)2BrBrCH(OEt)2Br2KOH/

23、EtOHdil.HClCH3OHCO2HOHCH3OHCO2HOHC6H5SO2Cl/NaOHCH3OSO2C6H5KMnO4CO2HOSO2C6H5H+ 例例1实现该的转化。实现该的转化。 例例2试实现下列转换：试实现下列转换： CHOCHO这里是保护酚羟基免受氧化。这里是保护酚羟基免受氧化。BrCHOCHOBrCHOCHOHOOHt-BuO K+-H/H2O+Dry HCl例例3试实现下列转化。试实现下列转化。 保护的目的是避免发生醇醛缩合反应保护的目的是避免发生醇醛缩合反应。2）致活致活- 乙酰乙酸乙酯合成法和丙二酸二乙酯合乙酰乙酸乙酯合成法和丙二酸二乙酯合成法成法 有时宁可不保护分子中

24、的某一部位，而是活化有时宁可不保护分子中的某一部位，而是活化另一部位更为好些。这是所谓的另一部位更为好些。这是所谓的“活化导向活化导向”问题。问题。PhOPhOO+PhCH2Br试设计试设计 TM28 的合成路线。的合成路线。分析分析合成合成 此反应的收率很低，究其原因，主要是还会发生如下反应：此反应的收率很低，究其原因，主要是还会发生如下反应： 解决这个困难的办法是设法使丙酮的两个甲基有显著的活性差解决这个困难的办法是设法使丙酮的两个甲基有显著的活性差异，假如我们在丙酮的一个甲基上引进一个酯基，这样就使所在异，假如我们在丙酮的一个甲基上引进一个酯基，这样就使所在碳上的氢有较大的活性。因而在合

25、成时使用的是乙酰乙酸乙酯，碳上的氢有较大的活性。因而在合成时使用的是乙酰乙酸乙酯，亦即用乙酰乙酸乙酯作为丙酮的合成等价物。任务完成后，将乙亦即用乙酰乙酸乙酯作为丙酮的合成等价物。任务完成后，将乙酯基水解成羧基。再利用酯基水解成羧基。再利用-酮酸易于脱羧的特性，将导向基去掉。酮酸易于脱羧的特性，将导向基去掉。 此即乙酰乙酸乙酯合成法此即乙酰乙酸乙酯合成法(即即EAA合成法合成法)。它可用来合成各种。它可用来合成各种类型的甲基酮。类型的甲基酮。CO2HO+OCO2EtClCO2H 合成合成 TM29 合成合成 分析分析CO2HOOOOCO2Et + CH3IBr+BrOCO2Et1.NaOEt2.

26、CH3IOCO2Et.21.NaOEt1.NaOH/H2O2.H3O3.heatTM30+ 试设计试设计 TM30 的合成路线。的合成路线。分析分析 从第二次烃基化的空间位阻考虑，先引入小基团，再引入从第二次烃基化的空间位阻考虑，先引入小基团，再引入大基团比较有利。大基团比较有利。合成合成OOCO2EtO+BrBr 试设计试设计 TM31 的合成路线的合成路线。 合成合成分析分析此类合成的限制与此类合成的限制与SN2反应的一些限制是相反应的一些限制是相类同的，如卤代烃不能为类同的，如卤代烃不能为3RX、芳卤和乙、芳卤和乙烯型卤代烃。亦即烯型卤代烃。亦即EAA合成法不能用合成法不能用于合成于合成

27、 、 和和 等化合物等化合物OPhOO和乙酰乙酸乙酯合成法相比较，在丙二酸二和乙酰乙酸乙酯合成法相比较，在丙二酸二乙酯合成法乙酯合成法(DEM)中，中，CH2(CO2Et)2是乙酸的是乙酸的合成等价物。合成等价物。如何制备如何制备 TM32CO2H分析分析CO2HBr+ CO2EtCO2EtOHCO2EtCO2Et+合成合成CO2EtCO2Et+BrLiAlH41.2.PBr3CO2EtCO2EtNaOEtCO2EtCO2Et1.OH/H2O_2.H3O+3.heatTM32丙二酸二乙酯合成法主要用于合成取代乙酸。丙二酸二乙酯合成法主要用于合成取代乙酸。CO2H6.简单醛酮和羧酸的合成简单醛酮

28、和羧酸的合成 醛的合成醛的合成1）Rosenmund罗森孟德酰氯类还原法或用罗森孟德酰氯类还原法或用 LiALH(OBu-t)还原酰氯。还原酰氯。2）Gattermann-Koch反应盖特曼科赫反应盖特曼科赫COClOMeCH3LiAl(OBu-t)3HH2O,H+OMeCH3CHO1)2)乙 醚CH3CO+HClAlCl3-CuClCH3CHO 酮的合成酮的合成1）由仲醇氧化）由仲醇氧化2）有机镉试剂与酰氯反应）有机镉试剂与酰氯反应3）Friedel-Crafts 酰基化反应酰基化反应(芳香酮的合成芳香酮的合成) 羧酸的合成羧酸的合成1）伯醇及醛的的氧化）伯醇及醛的的氧化2）RCN水解法水解

29、法3）Grignard 试剂与二氧化碳反应试剂与二氧化碳反应 合成合成 TM35 CHOCHOCNBrOHHO+BrCH2OH+ HCHOBrOHOHBr+COClCO2HBr+ CO2+BrOHOHabc分析分析路线路线a的仲卤代烃在的仲卤代烃在 CN 作用下易发生消除反应，不理想。作用下易发生消除反应，不理想。路线路线c 和和b是可行的，而且都可返回到同样的起始原料。是可行的，而且都可返回到同样的起始原料。CO2HBr+ NaCNBr+CO2OHMgXO+HOBrabcdCO2H合成合成 TM38 由卤代烃转变为增加一个碳原子的羧酸，可用腈化合物水解法由卤代烃转变为增加一个碳原子的羧酸，可用腈化合物水解法和和Grignard试剂法。试剂法。 BrOCO2HO所给卤代烃虽然为伯卤代烃，但由于所给卤代烃虽然为伯卤代烃，