脂质体在药剂学研究中的进展

1、脂质体在药剂学研究中的进展脂质体(liposomes)最早是1965年被英国bang han等作为研究生物膜的模 型提出的，bang han等发现，当磷脂分散在水屮时形成多层囊泡，而且每一层 均为脂质双分了层，各层z间被水相隔开。后來将这种由脂质双分了层组成，内 部为水相的闭合囊泡称为脂质体(见图18-1) o由子脂质体的结构类似生物膜，故 又称人工生物膜(artificial biological membrane) o脂质体的大小从几十纳米 (nanometers)到儿十微米(microns),在脂质体的水相和膜内可以包裹多种物质。 由天然膜成分组成的脂质体，其脂质体膜的双层结构原则上与天

2、然细胞膜一样， 另外，脂质体还可以完全由人工合成的脂质组成，以改善它们的化学性质和生物 学性质。按性能脂质体可分为一般质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多 相脂质体等)特殊性能脂质体、热敏脂质体、ph敏感脂质体、超声波敏感脂质体、 光敏脂质体和磁性脂质体等。按脂质体组成，脂质体分为阳性脂质体、隐性脂质 体、免疫脂质体及柔性脂质体。脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具潜力。为克服脂质 体作为载体的靶向分布不理想、稳定性较差的缺点，近年来开发了一些新型脂质 体，如温度敏感型、pl敏感型、免疫、聚合膜脂质体。前体脂质体概念的提出 和研究，提供了克服脂质体不稳定的较好思路。脂质体作为

3、目前最先进的，被喻为生物导弹的第四代给药系统成为靶向给 药系统的新剂型。0前较为成熟的脂质体制备技术主要冇以下两种:冻于法及组n型脂质体。冻干法采用低温干燥技术，通过反复包封、反复冻干来实现较高的包封率和 稳定性。其主要缺点是制备工艺复杂、成本高，且脂质体的稳定性是在体外固态 条件下实现的，述原为液态进入人体后，需采用特殊技术来控制脂质体的体内行 为。组n型脂质体采用一组特殊的稳定剂來稳定脂质体的内相和外相。其特点是 对水溶性物质一次包封便可实现70%以上的包封率、无需采用特殊方法便可实现 极高的物理稳定性和化学稳定性，制备工艺简单，便于工业生产。尤其是用该技 术制备的脂质体的体外形态与体内形

4、态相一致，均为液态，从而大大捉高了脂质 体体内行为的可控性。脂质体区别于其它普通制剂的一个重要特点是其具冇靶向性。脂质体的靶向 性是通过改变脂质体的给药方式、给约部位和粒径來调整其靶向，另外，还可在 脂质体上连接某种识别分子，通过其与靶细胞的特异性结合来实现专一靶向性。 靶向性是脂质体作为药物载体最突出的优点，脂质体进入体内后，主要被网状内 皮系统吞噬，从而使所携带的药物，在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织 器官内蓄积。脂质体的靶向性分为被动靶向性和主动靶向性，被动靶向性是脂质体进入人 体后的自然分布，即静注体内的脂质体主要定位于肝、脾、骨髓、血液屮的巨噬 细胞等；而主动靶向性是改变脂质体

5、被动靶向性的特点，使其定位于特定的细胞、 组织、器官，这受到了脂质体粒子大小及毛细血管种类的限制。脂质体的靶向性 可以通过放射性元素标记或高效液相色谱分析法检验得以验证。目前临床上的大部分药物在体内到达作用部位之前，己被部分降解或排除， 使药物的效价降低；另外药物进入到身体后不但作用于靶组织，而且还作用于非 靶组织，引起毒性作用.在1972年gregoriadis和ryman根拯脂质体的主要原料 是磷脂及其衍生物，而磷脂是细胞的固有组分，没冇免疫原性，是生物相容物质 等特点，提出可以用脂质体作为药物载体的可能性.在研究中发现药物经脂质体 包封后，药代动力学岀现了很大的变化，药物在体内的分布发生

6、了变化，药物在 血循环屮的半衰期大大延长，药物的毒副作用得到了明显的改善，而且可以改变 药物的溶解性质等.脂质休作为一种药物载体，水溶性的药物可包封于脂体的亲 水部分，而脂溶性或两性的药物则直接与脂质体亲脂部分或脂质双分子层相结 合.脂质体是一种新的药物载体，对机体无毒，其脂质双分了层与生物膜有较大 的相似性和组织相容性，可通过各种途径进入血液循环，而进入血液循环的脂质 体主要被富有吞噬细胞的网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，故利用 脂质体作为药物载体不仅可以增加药物的溶解性，提高药物的生物利用度，而且 可使药物制剂具冇高度的靶向性，从而提高了药物的治疗效果，减少药物的治疗 剂量.脂质

7、体作为药物载体最突出的特征是靶向性，靶向性是指利用药物载体的 释放系统改变药物的动力学，使药物只作用于病变部位的靶组织，而避免作用于 正常细胞如果在脂质体表面联上不同配体，如植物凝血素、肽类激素等，可使 其靶位与受体细胞产生专一性结合，并介导释药.利用某些物理化学因素也可捉 高靶向性，如温度墩感性脂质体和ph墩感脂质体脂质体作为新型药物载体，当药物被包封后，可降低药物毒性，减少药物用 量，进行靶向给药，提高药物疗效。须以提高药效、增强靶向性及降低毒副作用 等为目标，合理地选择和开发抗癌药物给药系统。为了捉高药物的治疗指数，降 低或减少药物的不良反应，用卵磷脂和胆固醇作为脂质体的载体材料。若将水

8、不 溶性的口服药物制成静脉注射液，就须将药物的粒径降低到亚微米或纳米状态（1 uh1以下）。在制剂屮常用的微粒制备方法有薄膜蒸发-冷冻干燥法、乳化热固化 法、溶煤蒸发法等。脂质体可作为抗肿瘤药物的载体、激素类药物的载体、酶的载体解毒剂的 载体、抗寄生虫药物的载体、抗菌药物的载体和透皮给药的载体。脂质体作为抗癌药物载体，具冇能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增 加癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少毒副作用的特点。磷 脂分散在水中可以自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层，囊泡中央和各 层z间被水相隔开，双分子层厚度约4nm,这种具冇类似于生物膜结构的小囊称 为脂质体。由于它的

9、结构类似生物膜，又称人工生物膜。脂质体作为药物载体在 恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具潜力。自脂质体作为新型药物传递技术引入癌 症治疗以来，因其独特的理化性质和递药机理，高效低毒地递送抗癌药物至病灶, 因而成为现今抗癌药物给药系统研究中的热点。脂质体作为激素类药物的载体。抗炎箔醇类激素包入脂质体后具冇很大的优 越性，浓集于炎症部位便于被吞噬细胞吞噬，避免游离药物与血浆蛋口作用，一 旦到达炎症部位就口j以内吞、融合后释药，在较低剂量下便能发挥疗效，从而减 少笛醇类激素因剂量过高引起的并发症和副作用。将胰岛素以脂质体为载体，以 求提高生物利用度和病人的顺应性。但仍存在包封率低和药物在胃肠道失活问 题

10、。脂质体内包含有胰岛素，包裹率为20. 3% o胰岛素脂质体可抵抗胰蛋白酶对 胰岛素的降解。脂质体作为酶的载体吋脂质体的天然靶向性使包封酶的脂质体主要被肝摄 取。脂质体是治疗酶原贮积病药物最好的载体，有人应用包封淀粉-葡萄糖酶的 多室脂质体治疗ii型糖原贮积。脂质体作为解毒剂的载体时edta或edpa可以溶解金屈，治疗金屈贮积病。 但由于这些螯合物不能通过细胞膜而影响了它们的体内效杲，如杲将螯合物制成 脂质体剂型，脂质体作为将整合物转运到贮积金属的细胞屮的载体。脂质体作为抗寄牛虫药物的载体时，是脂质体作为网状内皮系统的药物载体 是脂质体最成功的应用z-o利用脂质体的天然靶向性，可以用英治疗网状内皮 系统疾病。脂质体作为抗菌药物的载体是利用脂质体与生物细胞膜原剂量的1 / 10即可 具有透过角膜作用。脂质体作为透皮给药的载体是脂质体以其良好的牛物相容性和促进药 物透 皮吸收特性作为经皮给药载体己成为一个研究热点。脂质体中脂质的组成对药物 的渗透有一定的影响。由极性接近皮肤的神经酰胺、胆