血小板减少症的研究进展

1、血小板减少症的研究进展杨乐（整理）血小板数棗减少是出血性疾病最常见的病因。单纯血小板减少症按病因分为血小板破坏 增加、血小板生成减少和血小板分布异常。血小板破坏增加免疫性血小板减少性紫瘢（itp）dic肝索诱发的血小板减少症 其他药物诱发的血小板减少症slehiv-1相关的血小板减少症ttp/hus英他常见的免疫缺陷症输血后紫瘢2b 型 vwd 血小板生成减少 血小板减少伴挠骨缺失综合征（tar） 无巨核细胞性血小板减少症 巨大血小板综合征bernard-soulier 综合征（bss）may-hegglin 畸形fechtner综介征sebastian综介征epstein综合征montrea

2、l血小板综合征 wiskott-aldrich 综合征 血小板分布异常 脾功能亢进症kasabach-merritt 综合征第一节特发性血小板减少性紫瘢（itp）itp又称为免疫性血小板减少性紫瘢，被定义为血红蛋白、白细胞计数及分类正常，且 不伴冇肝、脾、淋巴结肿大及其他原发病的血小板减少症。itp发病机制涉及细胞免疫和体 液免疫功能异常。美国血液学会和英国血液学标准化委员会分别制订了 itp诊疗指南，规 范了 itp的诊断和治疗原则。一、发病机制1体液免疫因素抗血小板hp抗体是血小板被过早破坏的直接原因。该类h身抗体识别的 靶抗原几乎涉及血小板膜表面所有分子。现已证明在itp患者中存在抗血小

3、板糖蛋白（gp） ilb/iiia.【b/ix、ia/iia. iv和v等自身抗体。结合自身抗体的血小板不仅其自身功能受 影响，而且易被网织内皮系统破坏。此外，现己发现多例存在抗gpvifcl身抗体的1tp患 者，抗体结合血小板膜表面gpvi,不仅介导血小板的破坏，还町引起血小板表面gpvl/fcr y链复合物降解，表现出血小板対胶原类诱导剂无聚集反应。山此可见，itp患者临床出血 表现的原因除血小板数量减少外，因自身抗体所致的获得性血小板功能界常也是其主要原因 之一。一般而言，itp患者由于自身抗体介导的血小板破坏增加，骨髓血小板生成出现代偿 性增加。但资料表明，近2/3 itp患者血小板生

4、成并非增加，而是正常或减少。这是由于自 身抗体与巨核细胞结合引起骨髓内巨核细胞和血小板破坏，并t扰巨核细胞的分化成熟。 mcmillan等使用口身抗体阳性的itp患者血浆，体外观察其对巨核细胞生成的影响，结果 发现，2/3 itp患者血浆能明显抑制巨核细胞生成（25%95%）,巨核细胞数量和成熟度均 受到抑制。chang等也证实自身抗体明显抑制脐血來源巨核细胞牛长。2 细胞免疫因素itp患者t细胞亚群及功能、hla系统、细胞因子、nk细胞等方面均发现异常。在 1tp患者外周血中存在针对gplib/iiia的自身反应性cd4+t细胞。细胞因子界常则主要 表现为与thl细胞活化有关的细胞因子水平增

5、加，如il-2.ifn-yul-10等，以及sil2r、 m-csf水平增加，tgf-p水平降低等异常。olsson b等证实针对血小板的细胞毒t淋巴 细胞在itp发病中也起到主要作用。t、b细胞活化依赖共刺激分了途径，忖前发现大部 分itp患者血浆可溶性cd40l水平明显升高，而治疗后回落。使用抗cd40l单克隆抗 体成功治疗难治性itp也证明了共刺激分子途径在itp发病中的作用。3 生物感染因素幽门螺杆菌（hp）感染与itp z间的联系引起人们关注。根除hp感染的itp患者 血小板数明显上升，大部分患者抗血小板口身抗体明显减少或消失。口前认为hp感染致 血小板减少的机制与“分子模拟”有关。

6、尽管存在结果和反的报道，在临床上对一些难治性 itp患者有必要检测并根除hp感染。二、诊断itp诊断目前仍是一种临床排除诊断。2003年英国血液学标准化委员会公布的itp诊 疗指南则强调，只要临床表现符合，除血小板减少外无其他血细胞异常，血片检查无界常, 且能够排除其他原因引起的血小板减少者即可诊断，不过分依赖骨髓细胞学检查及血小板自 身抗体的检测。因此我们认为，在临床实践中应注意：认真询问病史及全而体检，寻找继 发性因索。外周血涂片检查应作为常规项冃，能够排除某些非免疫性血小板减少症（如恶 性血液病、巨幼细胞性贫血、ttp等），发现一些少见的遗传性血小板减少症。常规骨髓 细胞学检查尚有争论，

7、但对年龄40岁、临床表现不典型或伴有英他血细胞减少口不能解 释原因者，对一线治疗反应茅或缓解后复发者，欲行脾脏切除患者应进行。血小板相关抗 体特异性差。血小板抗原单克隆抗体i司相测定法（maipa）虽敏感性略低（5（）%60%）, 但特异性高（90%）,对区分免疫性和非免疫性血小板减少症冇价值。tpo测定和网织血小 板比例测定对区別血小板生成减少或破坏增加很有意义。三、治疗itp治疗目的是控制出血、减少血小板破坏。英国itp诊疗指南推荐对血小板计数 30xi09/l,无明显症状或体征，且近期无手术的itp患者不需治疗；血小板明显降低或有 症状体征者可开始一线治疗。糖皮质激素仍是首选治疗，2/3

8、患者冇疗效；口服糖皮质激素4周仍无反应者应尽快 减量和停用，应考虑脾脏切除。需迅速提升血小板者，选择ivig,有效率达75%。脾脏切 除术可使2/3 itp患者血小板数维持在正常水平0 mcmillan等报道了 114例脾赃切除无效 患者长期随访结果，中位随访时间100月，71.4%患者血小板计数可逐渐恢复至>30x 109/l,所需中位时间46月,并可维持10212月（中位60月）。对难治性itp患者, 指南推荐：对紧急患者选择甲泼尼龙联合环磷酰胺和（或）ivig,不紧急者可使用ivig、 长春碱类、抗d血清（不适合于已切脾者）、达那【她、硫ii坐嚓吟、环也素等。此外，霉酚 酸酯（骁悉

9、）、抗cd52单抗campath 1h、抗cd20单抗等也取得良好效果。kuwana等 使用抗cd40l单抗10mg/kg,可明显升高难治性itp患者血小板数，效果可持续6周; 同时也明显抑制自身反应性t、b细胞增殖，减少自身抗体的产生。需急诊处理的重症1tp患者，输注随机供者的血小板，所需量是常规剂量的23倍。 可同吋使用大剂量泼尼松龙和（或）大剂量ivig0对难以控制的出血可考虑使用重组因子 vllao第二节遗传性血小板减少症遗传性血小板减少症以往认为是一种罕见的疾病，近來这类疾病的发现有不断增加的趋 势。该类疾病种类繁多，临床表现有较人的异质性，常被漏诊或课诊为一些常见的血小板减 少性疾

10、病，因而须提高对这类疾病的认识。遗传性血小板减少症根据血小板形态分类，见表。遗传性血小板减少症分类小血小板（mpvv7fl ）：wiskott-aldrich 综合征x-连锁血小板减少征正常血小板（mpv7lid）：家族性血小板疾病/急性髓性口血病先天性无巨核细胞性血小板减少征无巨核细胞性血小板减少伴梯骨-尺骨骨性连接血小板减少伴梯骨缺失综合征常染色体显性血小板减少征大血小板（mpv>llfl ）：bernard-soulier 综合征vclocardiofacial/digcorgc 综介征2b型vwd/血小板型vwd良性地中海大血小板性血小板减少症红细胞增生不良性贫血伴血小板减少症x

11、 连锁血小板减少伴地屮海贫血paris-trousseau-jacobsen 综合征myh-9 相关疾病（may-haegglin 畸形，sebastian 综合征，fechtner 综合征，epstein 综合征）灰色血小板综合征montreal血小板综合征大血小板性血小板减少伴血型糖蛋白a表达遗传性血小板减少症町根据表现特征与itp等常见血小板减少性疾病鉴别，见表。多 数遗传性血小板减少症者常伴有血小板形态改变，因而对初诊的血小板减少患者均应进行外 周血片检杳，寻找有无体积过小或巨人血小板，有无粒细胞包涵体或泪滴样红细胞。疑似病 例行骨髓细胞学检查及血小板功能试验。有报道认为联合体外巨核细

12、胞半成试验、血浆tpo 和糖蛋白测定能够有效鉴别遗传性血小板减少症。相关病史itp遗传性血小板减少症出血症状首发时间近期自幼、终身有无全身状况变化明显无冇无异常出血史（如轻微损伤后、术后、经期、分娩时）无冇冇无出血或血小板减少家族史无冇既往血小板数冇无界常无冇常规治疗是否冇效（如皮质激索、ivig、抗-d、脾切除多冇效常无效血小板输注疗效较差有效一、bernard-soulier 综合征（bss）bss是一种常染色体隐性遗传性疾病，因gplbjgplbb或gpix基因缺陷所致, 引起血小板糖蛋白复合物gp i b/ix/v质或量的异常。bss的基因缺陷包括框移、缺失和 点突变。表现为出血吋间延

13、长、血小板减少、巨大血小板、血小板寿命缩短，其中巨人血小 板是其最突出表现。bss血小板黏附反应受损， 对瑞斯托霉素诱导不聚集，加入正常血浆或vwf也不能纠正，对其他生理性聚集剂反应正 常。bss纯合子型患者出血症状较为严重，杂合子型可无出血表现。对外周血片检查中发 现巨大血小板的疑似患者，应进行血小板聚集功能试验，并测定血小板gp i b/ix/v分子数, 据此常可确立诊断。在鉴别诊断上，应与其他伴有巨人血小板遗传性血小板减少症鉴别（表 22-2 ）0二、2b 型 vwdvwd是一种最常见的遗传性出血性疾病。资料表明血浆vwf水平降低见于1% 2%正常人样。2b型vwd为一特殊类型，截至20

14、04年6月己报道在2b型vwd '|' 发现52种vwf基因突变,均位于28号外显子，多导致vwfal区氨基酸替 换（如r1306w, r1308c, v1316m, r1341q ）。这些改变使得vwf与血小板gp i b亲 和力增加，导致vwf与血小板在血循坏中口发结合并发生血小板聚集，引起血小板减少、 产生巨大血小板，因而在临床上需注意鉴别。2b型vwd诊断可根据ripa增加、 vwf:rcof降低、人分子vwf多聚体消失等确立。另外，因为血小板gplb结构异常引 起的血小板型vwd也可出现类似的改变。三、wiskott-aldrich 综合征（was）was是性联隐性遗

15、传性疾病，主要表现为血小板减少（550） x109/l）.微小血小 板、湿疹以及免疫功能缺陷引起的反复感染。微小血小板是典型特征z，血小板体积3.55 fl。轻型患者无免疫缺陷称为性联血小板减少症。was血小板致密颗粒减少，对adp、 肾上腺素、胶原诱聚反应下降，t淋巴细胞功能减低。本病系was蛋白(wasp)界常所 致，wasp基因定位于xqll.22,有12个外显子。现已发现多种wasp基因突变，如框 移、无义突变、人片断缺失。wasp与细胞骨架构成和信号转导密切相关。在诊断 上，如男性儿童出现血小板减少、微小血小板伴免疫缺陷，应怀疑木病，淋巴细胞wasp含 量及wasp基因检测可确诊。治

16、疗上使用ivig及广谱抗生素，血小板输注有效，干细胞 移植可治愈本病。四、myh-9相关血小板减少症本类疾病为常染色体显性遗传性疾病，有4种类型(表20-2)o临床特征为血小板减少(轻 中度)、巨大血小板、中性粒细胞包涵体、伴/不伴感音性耳聋等。本病系myh-9基因界常 所致。myh-9基因定位于22ql2-13,编码非肌性肌球蛋白重链iia蛋白，后者是重要的 细胞骨架收缩蛋口。该基因突变引起巨核细胞出芽界帘，界常蛋白沉积丁细胞内形成包涵体。 本病出血症状较轻，巨大血小板和中性粒细胞内包涵体是诊断木病的重要线索，基因检查可 确诊，输注血小板冇效。第三节血栓性血小板减少性紫瘢(ttp)ttp为罕

17、见的微血管血栓-出血综合征，其临床特征有发热、血小板减少性紫瘢、微血 管性溶血性贫血、屮枢神经系统异常和肾脏受累等，称为五联征，病情多数凶险。ttp分 为原发性和继发性ttp两种，常见的继发因素有造血t细胞移植，妊娠，药物(ticlopidine> clopidogrek干扰素simvastatin等)，自身免疫病，严重感染和恶性肿瘤等。现已证实ttp患者缺乏血铮性血友病因了裂解酶(vwf-cp),血浆中存在异常的vwf 大分子多聚体(ul-vwf), ul-vwf在剪切力条件下与血小板gp i b-ix-v及gplib-iiia 貝有更高的结合能力，介导血小板界常黏附与聚集。家族性tt

18、p患者因基因突变致vwf-cp 缺乏或活性降低，不能正常降解ul-vwf,聚积的ul-vwf促进血小板的黏附与聚集，在 微血管内形成血小板血栓，引起本病。获得性ttp患者存在抗vwf-cp 口身抗体，中和 vwf-cp活性；或存在抗内皮细胞cd36自身抗体，刺激内皮细胞释放过多的ulvwf。 微血栓形成不仅引起血小板消耗性减少，继发出血；而且造成微血管腔狭窄，红细胞受损， 发生微血管病性溶血性贫血，并造成所累及的组织器官损伤和功能障碍。ttp可发生于任何年龄，大多数在1550岁；女性多见。以皮肤黏膜出血为主，严 重者可发生颅内出血。微血管病性溶血性贫血表现为黄疸，尿色深。神经精神症状表现为意

19、识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、请妄及偏瘫等，以一过性、反复性和多变性为特征。 肾脏损害时町出现蛋白尿、血尿、管型尿、尿素氮及肌酹升高，重者发生肾功能衰竭。发热 多原因不明，热型不一，体温常达3840.5 °c。临床上主要根据上述“五联征”作出临床诊断。如存在血小板减少伴原因不明的微血管 性溶血性贫血，应高度怀疑本病。外周血涂片发现破碎红细胞、vwf多聚体分析发现 ul-vwf或根据胶原结合试验检测vwf-cp活性水平冇助于诊断。burns等认为，外周血 破碎红细胞>1%,且不存在其他类型的血栓性微血管病(如dic),高度支持ttp诊断。 ttp鉴别诊断包括dic、evan

20、综合征、恶性高血压、sle、pnh、hellp、妊娠高血压综 合征、先兆了痫等。由于ttp病情凶险，诊断明确或高度怀疑木病时应尽快开始治疗。血 浆置换疗法及输注新鲜血浆仍是口前最有效的方法，对60%90%病例有效。血浆置换量 每天23lc2030ml/kg),严重者可增加至4080 ml/kgo反应不佳者加用免疫抑制剂， 如：长春新碱每周12 mgx46周；或泼尼松1 mg/kg,酌情增减。抗血小板gpiib/illa单抗可阻断血小板聚集，抗cd20抗体、免疫球蛋白、切脾对难治复发的或存在自身 抗体的ttp有效。【诊断】1. 临床表现和分型 典型的ttp患者在临床上出现五联征（血小板减少性出血

21、、血管内溶血 性贫血、神经系统症状、肾功能损害、发热），但由于ttp临床表现多样，五联征并菲诊断的必要 条件。目前趋向拥有血小板减少和微血管病性溶血2个症状，并无其他病因学解释的怙:况下，即可确立 ttp诊断。ttp常用的分型方法有以下儿种：根据有无明确的发病原因分为原发和继发两种；根 据有无遗传背景分为遗传性（家族性）ttp和获得性ttp；也口j根据起病急缓和病程分急性和慢性ttpottp常见的继发因素有造血t细胞移植、妊娠、药物、自身免疫病、严重的感染和恶性肿 瘤等。2. 实验室检杳（1）血象：不同程度的贫血，网红增高，可见破碎红细胞（大于2%）、球形红细胞等溶血性 贫血的表现；血小板不同程