美国FDACGMP检查指导手册

1、fda检查员指导手册cp 7356.002：药品生产检查程序lz3.4.5.& lz3.4.5.分 lz3.l3.4.5.& 夕夕lz3.3.3.3.3.3.3.llllll 立口 lzzzz3.3.23.3.3.3.4.5.& 立口立口一 一 一 lzzzzzzzzzz3.3.3.3.3.3.3.-llllllll1.3lllllllblz3.4.5.&第第 才3.3.3.3.3.3.3.3.3.3.3.3.3.3.3.3.第穿5.5.5.5.5.5.检查方法全面，简略，综令系统性检查范围566666 788888899990001111233334456 7

2、8999001112223333333333333333344444444444444444444455555555对现场报告的要求 背景执行目的策略 对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等）系统性检查对原料药及制剂生产的系统性检查计划质量系绕 厂房设施与设备系统物料系统牟产索统 包装和亦签系统实验室控制系统 程序管理指导定叉 监督性检查达标检香 受控状态药品工艺 药品生产检查 检查 检查活动 总则性检查的选择 住检查的选择 准检查范围质量系统 厂房设施与设备系统 物料系统 牟产耒统 包装可血签系统 实验室控制系统 取样 检查组组成 报告 分析 法律性/行政性策略 质量系统 厂

3、房设施和设备 物料系统 牟产耒统 包装可血签系统 实验室控制系统对现场报告的要求作为法律行动的一部分，所有针对因在执行cgmp方面有缺陷而采取的检查，均要 向药品评价和研究屮心的达标办公室呈交一份现场检查报告(e1r)。对所冇已签发了警 告信的检查，要向生产和产品质量处，案件管理和指导组(hfd-325)交一份该信的电子 版。木程序提供了评估符合cgmp要求程度的指南。一旦地区分局意识到该程序所产生 的检查、分析或其它信息会影响到fda对相关企业新药的批准，地区分局应立即参照现 行的facts程序报告这些信息。包括编写oat通告和撤销该通告。要求齐地区分局按照这份修订后的检杳程序进行所有的gm

4、p检杳。第一部分背景fda的主要任务就是对原料的及制剂生产、销售的所有方面进行和应的法律监管以 确保这些产品符合联邦食品约品化妆品法案501(a) (2) (b)的要求。fda已开发出了两项 基本策略：1) 通过对企业的检查，包括采集和分析相关样品，来进行评估原料药和制剂生产、 包装、检测和储存的条件和方法，2) 通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂的质量。 制定本监督程序是为了给实施第一项策略捉供指导。如果企业的操作一直处于受控状态的话本程序所覆盖的从生产到销售企业的所冇产品的质量就会持续稳定。制剂监督 程序(cp 7356. 008)为后一个策略提供指导。因为认识到

5、两年一度的检查屮不能对所有企业的所有系统和所有过程进行全面检 查，制定本程序中的检查指南是为了使常规监督能充分利用现冇的资源。它也为随后监 督提供所需的指导。第二部分执行2.1目的本程序所涉及的活动的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。在木程序下，所进行的检查、样品抽取与分析，和随后采取的法律或行政措施都是 为了 ：1) 判定被检查的企业是否按照相应的cgmp耍求运行；为采取行动防止劣药进入市 场以及将劣药从市场中去除，并对责任人采取相应的措施提供证据。2) 为决定是否批准某企业的新药申请提供cgmp评估意见。3) 为接受检杳中的企业提供法规达标水平的信息输入。4) 延仲fda在判定药品

6、生产符合cgmp方而的专业化水平，也是fda cgmp政策和 指导性文件的继续。2.2策略2. 2.1.对生产企业两年一度的检查(包括重新包装商、合同实验室等)药品是通过许多种物理性的操作将各成分和容器，封口材料等组成的一种口 j以销售 的产品。药品生产企业内的各种活动可以组成一系列相互关联的系统化的操作和活动。 控制所有这些系统就能有助于确保企业生产出安全、有效，符合应有的质量和纯度特征 的药品。每两年一度的检查要按照下列程序来进行：1) 减少劣药进入市场的危险；2) 增强企业与fdaz间的沟通；3）对企业内部的生产操作提供及时的评估；4）为fda与企业z间就企业符合gmp要求的持续情况提供

7、有序的反馈渠道。该程序适用于所有的药品生产运作。目前，fda没有足够的资源在每一次对每个生产企业的检查中，对cgmp的各个方 面进行审核。产品分类检查法覆盖范围可以从对数量少的特殊产品检查到对那一类中所 有产品的检查。本程序建立了一套系统性的方法来进一步将对产品的检查延仲到对该企 业的全面评估。在两年一度的检查中，按照facts屮所规定的对每一类产品检查所作的 报告捉供了最广泛的资源利用方法。两年一度的产品档案的更新是不能说明企业符合 cgmp 的。这样做可加快评估的进程，缩短申批吋间，并响应了 1997年颁布的fda现代化法 案（fdama）。这将使得批准前检查/检查性检查和批准后的审计性检

8、查能专注处理相关事 且。该检查是一种对2个或多个系统进行的审计性检查，质量系统是强制性的检杳内 容。检查中对耍检查系统数量的选择取决于检查的目的。由各地区分局决定的是检查最 少量的系统述是数量更多的系统，而这应能为全而判定是否符合cgmp要求捉供相应依2. 2. 2.系统性检查对药品生产企业的检查及对结果的报告应按照木监督程序中的系统性方法來进行。 按系统进行检查，而不是按产品检查，能够提高检查的效率，因为系统通常包含多种产 品。每两年一度的检查都将能判定所有的产品是否符合/不符合要求。检查范围应能代 表该企业所生产的所有的产品。i大i为对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品，这 样就能实现

9、高效率。由于能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的拖 延。通过选择特定的范例，每个系统所包含的范围会非常详细，这样系统性检查的结果 就能够反映出系统内毎种产晶的受控状态。如果系统是适当的，则该企业内所有产品也 就是合格的。例如，-个企业处理物料的方式（即，接收、取样、测试、接受，等）对 所有产詁的都是一样的。检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。对生产系统也一 样，对诸如sop的使用，组分的管理，设备的标识，过程取样和测试冇一个通用的要求, 这些可以通过从不同产品中抽取产品样木来进行评估。在每个系统厂 每一种产品可能 会有特殊的地方，女口：在物料系统中，生产中用到的符合usp要

10、求的注射用水的生产。 选择某一系统中具体的方而由带队检查员决定。任何检查都没冇必耍覆盖所冇的系统。 见第三部分。完成对一个系统的所有检查可能需要进一步探究另一个/其它系统内活动的内容以 充分证明所得出的发现。然而，这并不是说要对其它所有的系统进行全面检查。2. 2. 3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划对原料药及制剂生产审计的系统性计划由以下方面构成：2.2.3. 1.质量系统该系统是为了保证全面符合cgmp和内部程序及规格标准的要求。该系统包括质量 控制和其所有的评审和批准职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审报告，验证 方案和报告等）。它包括对所冇产品失败的评估和对退回和回收制剂的评

11、估。见cgmp规 定，21 cfr 211 分录 b, e, f, g, i, j,和 k。2. 2. 3. 2.厂房设施与设备系统该系统包括为药品生产提供适宜的环境和资源。它包括：小厂房设施及其维护b）设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法的验证。性 能确认是工艺验证检杳的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；c）空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。见cgmp规定，21 cfr 211 分录b, “和几2. 2. 3. 3.物料系统该系统包括对产品，组分（包括水和气体）、容器和封口材料进行控制的措施和活动。 它包括对计算机化的存货清单控制程序的验证，药品储存，

12、俏售管理和记录。见cgmp 规定，21 cfr 211分录b,站和丿。2. 2. 3. 4.生产系统该系统包括对药品的生产、加工、配制、过程取样和测试、工艺验证等进行控制的 措施和活动。它还包括建立所批准的生产程序，和记录生产程序的执行过程。见cgmp 规定，21 cfr 211分录b,f和j。2. 2. 3. 5.包装和贴签系统该系统包括对药品包装和贴签进行控制的措施和活动。它包括书面程序，标签的检 测和使用，标签的储存和发放，对包装和贴签操作的控制，对这些操作的验证。见cgmp 规定，21 cfr 211分录b,g和j。2. 2. 3. 6.实验室控制系统该系统包括对实验室操作、检测、分析

13、方法的研发和验证或确认、稳定性计划等相 关的措施和活动。见cgmp规定,21 cfr 211分录b, 1,j和k。这些系统都属于cgmp法规的各章节的范围。这样做是为了按照的品生产六大系统 的原理将cgmp各章节组合起来。在上述某个系统中涉及到的组织和人员，包括适当的确认和培训，都将作为该系统 运作的一部分进行评估。在对上面各系统的审计中应包括对按照cgmp要求保持的生产, 控制和销售记录的检查。对合同厂商的检查也应纳入其产品或服务所涉及的系统内一并 审核，包括对其质量系统的审核。在本程序得到执行之后，应对所获得的经验进行评审 以根据需要对系统的定义或组织结构进行调整。2. 3程序管理指导2.

14、 3. 1.定义2. 3. 1. 1监督性检查2311. 1全面检查全面检查是一种监督性检杳或达标检查，其fi的是对该企业执行cgmp的情况提供 一次广泛而深层次的评估。在没有某企业执行cgmp的情况资料或资料很少的情况下采 取这种方法（如，对新金业）；或在对某一企业执行cgmp的情况冇怀疑时（如，某个金 业历史记录显示其只在短时间内执行cgmp和有反复）。根拯在一个或多个系统中存在下 述第五部分所列的情况（至少必须检查了两个系统）时，可根据地区分局的意见，可将 全面检查转为简略检查。见第三部分，b. 1小节。在全面检查的过程中，质量系统的检 查确认可以适当地覆盖其他系统。全面检查通常包括至少

15、四个系统的检查，其中一个必 须是质量系统（该系统包括年度产品评审的职责）。2. 3. 1. 1. 2简略性检查简略性检查是一种监督性或达标检查，其h的是对某企业执行cgmp情况的高效评 估。简略性检查会提供一个企业持续执行cgmp情况的相关记录。简略性检查通常用于 某企业冇执行cgmp的良好记录，没冇重大的产品召回，或产品失败或警告事件，或在 最近网年内该企业药品牛产方面仅有很少的变动情况。由全面检查转变为简略性检查依 赖于在一个或多个系统屮发现了第五部分所列的否决项的情况，见第iii部分，b. 2节。 简略性检查通常包括至少对两个系统的检查性审计，其屮一个系统必须是质量系统（该 系统包括年度

16、产品评审的职责）。地区分局药品计划管理处应确保在后面持续的简略性 检查中对系统的选择是轮换性的。在简略性检查过程中，质量系统的检查确认可以适当 地覆盖其他系统。有些企业，如合同实验室，仅参加了药品生产中有限的一些部分工作。 在这种情况下，对两个系统的检查可以包含整个金业的检查并可以考虑进行全面的检 查。2. 3. 1. 13对系统的选择对检查系统的选择是由地区分局办公室根据某个公司特殊的运作形式，以前检查到 的范围，符合cgmp的历史，以及地区分局办公室决定的其它优先顺序等因素来决定。2. 3. 1.2.达标检查达标检查是在采取了法律行动之后为评估或确认纠止措丿施是否达标的检查。达标检 查的范

17、围应与发现缺陷并耍采取纠正措施的区域冇关。另外，该范围应包括纠正措施釆 取后能对某公司达标的整休情况做出判定的那些系统。在前一次检查发现违背cgmp的 情况后，该公司应该把其所有的运作纳入纠正行动计划内，而不是仅仅纠正fda-483所 列的那些内容。特别是发现违背cgmp情况后，达标检查就应采用全面检查方式。达标检查包括目标性检查。目标性检查是为了检查某些已引起了 fda关注的特殊问 题而采取的达标检杳。这些问题可由现场预警报告(fars),企业投诉，召回，产品欠缺 等反映出来。也可以把这些内容纳入其它达标程序内，然而，每一次gmp检查范围的增 加耍按照本程序先行报告。随着需求的增加目标性检查

18、也可以纳入本程序屮。2. 3. 1. 3.受控状态如某一金业的条件和运行状态能保证符合美国药品食品化妆品法案501(a) (2) (b) 的要求和符合cgmp中与其系统相关的要求，就可以认为该企业的运行处于受控状态。 处丁受控状态的企业生产出的药品，其质量，含量，性状和纯度就有足够程度的保证。如果任一个系统失控则该企业整体就处于失控状态。如果由哪个/哪些系统生产出 来的产品的质量，含量，性状和纯度不能得到足够程度的保证，则该系统就处于失控状 态。书面记录的cgmp缺陷为判定一个企业的运行处于失控状态提供了证据。见第v部 分。检查屮发现某系统/企业处于失控状态是决定采取法律/政策性达标行动的基础

19、。2. 3. 1. 4.药品工艺药品工艺是制备药品的一系列相互关联的行为。约品工艺中主要的运作行为和步骤 可能包括混合，制粒，装囊、压片，化学合成，发酵，无菌灌装，灭菌，包装，贴签， 检测等。2. 3. 1. 5.药品生产检查2. 3. 1. 5. 1.药品生产检査是为了对工厂进行的判定其生产是否处于受控状态的检 杳，检杳内容是对包括质量系统在内的两个或多个系统的评估。2. 3. 1. 5. 2.检查计划现场检查办公室负责进行药品生产检查并保持检查文件或其它监督系统，以确保能 对每个药品企业每两年都受到检查。地区办公室负责决定对每个企业的检查范围深度。cgmp检杳范围及深度应能足够 评估每个企

20、业符合cgmp的状况。检查的频次和深度也可以根据法律规定、该企业达标历史纪录、所采用的技术、产 品的特性等决定。当检查某一系统时，该检查应适用于该系统的所有产品。检查员应选 择适宜数量和种类的产品来完成对该系统齐个方面的检查。对产品的选择应具有代表 性，应能反映出该企业的生产符合cgmp要求的总体能力。审阅新药申请/仿制药巾请文件冇助于在不同系统中选择出要检查到的关键的药品 工艺过程。关键的药品工艺过程是那些广泛应用到该企业的所有体系的和/或在每一步 屮均存在独特或难以操作步骤的过程。具有特殊生产特性的产如：低剂量产品，治 疗范围窄的产詁，复方制剂，控释制剂等；和新药申请批准后所生产的新产品，

21、应该在 进行产品选择时被优先考虑到。当所涉及到的制剂没有受到主要的系统性影响或是像炉甘石擦剂或0tc类有治疗 作用的香波等没有剂量限制的产品时，某些类型的cgmp偏差对健康重耍性影响可能较 低。这些产品在检查屮可以优先考虑。这类检查可以在进行其它达标程序检查或其它检查时进行。2. 3. 1.5. 3文件应将检查发现作为更新记载各企业概况/判定产品的现场检查报告(eir)的基础。 正常情况下，按照本系统检查法进行的检查应促使所有产品的文件内容得到更新。第三部分检查3.1检查活动3. 1. 1 总则> cgmp (21 cfr 210 and 211)用于评估制剂的生产过程。>区域行动

22、办公室发布的检查指南，用于解决在检查各类生产系统中遇到的技术 问题。检杳员应按照木达标程序中第ii部分中的“策略”部分进行检查工作。考虑到药 品生产企业的大小和规模不同，生产系统的复杂程度不一样，因此对每一个金业的检查 均应进行仔细计划。例如，对某一些企业在进入生产区域之前对质量系统进行彻底的检 查是适宜的；而对另一个金业，对质量系统的评估应与另一个系统的检查同步进行。现 状的复杂性和多样性要求检查方法具有可伸缩性；一方面既要准许检查员可以选择检查 重点及对某个企业适宜的检查深度，另一方面也耍统一指导工作行为及耍求，按统一的 架构报告检查情况以保证能提供同一水平的cgmp评估结果。而口，这种检

23、查方法也能 提供对检查结果的快速沟通和评估。检查发现屮记载的cgmp缺陷应与必耍的条件相联系。制剂生产屈于cgmp规定范畴, 而且在达标政策指南屮、先前的案例屮均有详述。cgmp规定适用于生产处方药，0tc产品，经批准的产品和不需批准的产品，也包括 临床试验使用的药品。cgmp规则不直接管束到原料药的生产；这些规则不应被用作判定原料药生产屮的缺 陷依据，但它们对原料药的生产屮实施cgmp起着指导作用。fda指南性文件不产生强制要求。它们只是提供能够符合要求的方法范例。指南性 文件不应被用作对检杳发现的解释。这些解释应來于cgmp。现行的对fda官员的检查 指南和指南性行业文件提供了对齐种要求的

24、解释，这些将有助丁用来评估齐cgmp系统 的适宜性。收载于检查操作手册(iom)中的现场检查的fda-483应该是明确的和只包含重要的 项目。就本程序而言，检查发现应按照本程序屮所规定的按系统按各自的标题来组织。 每系统内应按照重要程度的顺序排列检查发现。当有重复的或和似的发现存在时，应将 它们归纳成-个发现。有些问题是多个系统中共有的(如，组织和人员资格的适宜情况 和培训情况)。在这种情况下，可把这类问题纳入fda-483和eir中所报告的第一个系 统内。这样就可以适应每个fda-483只能引用一次turbo eir构架的要求。应避免使用 非实质性的结论。在没有说明为什么和如何的情况下不要使

25、用“不充分”(inadequate) 这个词。参见10m,第5章，第512节屮的规定和现场管理指导120 field management directive 120以获得对检查发现内容的进一步指导。一些专门性的检查指南会作为 本程序的附件提供，也会根据检查和指定工作的实际要求提供。3. 1. 2.检查方法木程序提供了两种监督检查选择，简略性检查和全面性检查。见木程序屮第ii部 分检查选项中的定义。3. 1.2. 1.全面性检查的选择全面检杳包括第ii部分策略所列的至少4个系统，其中一个必须是质量系统。a. fda对一个企业进行初次检查时应选择全面检查。在地区分局同意的情况下，全 面检查也可以

26、转变为简略性检查，这取决于在一个或多个系统中有第v部分所列的否 决性发现（至少已检查了两个系统）。b. 当某企业存在一时合格一时又不合格的波动时应选择全面检查。为了判定企业 是否符合这一标准，地区分局应利用其所支配的信息，女口，检查结果，样品分析结果， 用户投诉，dqrs报告，召回等；以及由此产生的检查活动或以往的检查结果。在地区分 局同意的情况下，全面检查也可以转变为简略性检查，这要取决于在一个或多个系统 屮冇第v部分所列的否决性发现（至少已检查了俩个系统）。c. 通过将现在运作情况与以前检查的eir作比较就能评估是否发生了重要的变更。 下面这些是确定实行全面检查的典型变更。（1）在生产工艺

27、或生产线变更屮出现了新的潜在的交叉污染。（2）运用了新技术，新设备或新设施。d. 根据地区分局的判断也可以在口常监督的基础上采取全面性检查。e. 全面性检查应符合两年一度检查的耍求。f. 在警告信发岀或其它重要的执法行动z后也应该采取全而性检查。3.1.2. 2简略性检查的选择简略性检查通常应包括对至少两个系统的检查审计，其中一个必须是质量系统。在 简略性检查过程中，对质量系统活动的确认可能需要牵涉到其它系统一些特定的范围。a. 这一选择包括为保持对该企业全部活动的监督而对该生产单位的检查，以及为该 企业提供保持和改进执行gmp的水平提供输入以确保产品质量。b在地区分局同意的情况下，一次全面性

28、检查也可能变成简略性检查，这基于在一 个或多个系统屮发现了第v部分所列的否决项的情况（至少已完成两个系统的检查）。c.简略性检查对常规性检查来说是适宜的，且应能够满足两年一次的检查要求。3. 1.2.3综合性检查范围每两年进行一次全面检查是不可预期的。全面检查可以在最短的时间间隔内进行。 地区分局应考虑每次简略性检查的覆盖范围，以便选择不同的系统以对该企业全面生产 活动提供综合性信息。3. 1.3.系统性检查范围3. 1.3. 1质量系统对质量系统的评估分为两个阶段。第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制， 和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用

29、途。这也包括和关的记录 保持系统。第二个阶段是评佔所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起 来共同作为检查范围。对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不 仅限于最终产品，述可以包括原料和屮间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存 在的缺陷，而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理 由。这一系统的所冇方而均应覆盖到，覆盖的深度与发现问题的不同冇关。产品评审：至少每年一次；产品评审应包描下列内容；对每一产品来说，评审批次应是所生产批次的代表。质量趋

30、势分析（根据21 cfr 211. 180（e）要求）b顾客投诉评审（质量及药学方面）：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采取 的纠正措施。c与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采 取纠正措施。d变更控制：记录；评估；批准；再验证需求的评估。e产品改进方案：对已上市产品f返工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响。g退货/冋收：评估；在理由充分时扩大检查；处理。h不合格品：在理由充分时扩大检查；适宜时釆取纠正措施。i稳定性失败：在理由充分时扩大检查；预警评估；处理。j待检产品k验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）。1. 培

31、训/质量控制部门员工资格确认3.1.3.2厂房设施与设备系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和曲其产生的文件。 要尽可能通过随时随地的观察、评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不 仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存 在的缺陷而冃能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围捉供了理 由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当 然，依据检查发现该范围的深度可以不同。3.1.321 厂房设施比清洁和维护b厂房设施布局图和防止交叉污染的空气处理系统（如，青霉素，b内酰胺类，类 固醇类，

32、激素类，细胞毒素类等）c生产中防止污染和混淆的特殊区域。d通用的空气处理系统e对建筑物实施改变的控制系统f照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理&建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用。3.3.2.2 设备a. 设备的安装和运行确认b设备设计，容量，位置的适宜性。c设备表面不应有反应性，释放性，或吸附性。d设备运行所需物质的适当使用（润滑油，冷冻剂，冷却剂等），接触产品/容器/ 等。e清洁程序和清洁验证。f采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其他的物/ 非药用化合物的污染。g诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护，以保证标准品，原料

33、，试剂等, 储存在正确的温度。h设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全。i. 设备变更控制系统。j.设备标识的实行k.任何非预期性偏差的文件性调查3. 1. 3. 3物料系统对下面每一个方面而言，该金业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通过随时随地的观察來评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不 仅限丁最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存 在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检杳范围提供了理 由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当 然，依据检查发现该范围的深度可以

34、不同。a. 人员培训/资格确认b原料、容器、封口材料的标识c.原料、容器、封口材料的库存帐目d储藏条件e. 在经测试或检查和准予放行之前储存于待检状态f. 取样的代表性，取样后用适宜的方法进行的检测或检查g. 毎种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别试验。h. 每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别i对供应商出据的原料、容器、封口材料的测试结果进行测试和验证。j对不符合接受标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原 料来源的确认程序。k.对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查。1原料、容器、封口材料的先进先出。m.被拒绝物料的隔离n水和工艺用气的供应，设计，维护，验证和运行

35、。o容器和封口材料不应释放出物质，与约品反应，吸附纱品。p.物料处理操作中的变更控制系统q.计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保障r.制剂的逐批销售记录s任何卄预期偏差的文件性检查3. 1.3.4生产系统对下而每一个方而而言，该企业应该冇书而并经过批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不 仅限于最终产詁，还可以包括原料和屮间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存 在的缺陷而忖能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理 由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所冇方面均应覆盖到，当 然，依据

36、检杳发现该范围的深度可以不同。a人员培训/资格确认b. 生产工艺的变更控制系统c. 适宜的投料的程序与规范d. 按100%含量配制/生产e设备标有内容物，和生产阶段和/或状态标识。f. 容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认g. 计算和记录实际产量，实际产量与理论产量的百分比值h. 及时完成批生产记录的填写i为每一生产阶段的完成，确立时间限制j.过程控制的实施和记录，测试和检查（如，ph值，混合充分性，重量偏差，澄 清度）k.过程质量标准和产品质量标准的一致性和理由l. 防止非无菌制剂受到致病菌污染m遵守预处理程序（如，设定，清场等）n设备清洁和使用日志o.主生产记录p.批生产记录q

37、.工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性r变更控制；再验证需求的评佔s任何非预期偏差的文件性检查3. 1. 3. 5包装和贴签系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不 仅限于最终产品，述可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存 在的缺陷而且能够揭示出莫它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围捉供了理 由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当 然，依据检查发现该范围的深度可以不同。a. 人员培训/资格确认b. 包装和贴

38、签材料的接收c. 包装和贴签操作变更的控制系统d标签的储存和贴签，包括发放的贴签和退回的贴签。e. 不同产品间，大小、形状和颜色相似标签的控制f. 对用于直接接触产品的外观相似容器的切割式标签，应采用100%电子或视觉确 认系统予以监测或使用非专用生产线。h不使用多联卬刷标签，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别i对暂没有贴签，但已装有药品的，在以后采用复合专用标签的容器管理j.包装记录应包括所使用标签的样张。k对标签的发放，所发放标签的检查和己使用的标签的物料平衡的管理。1 贴签后产品的检查m对购进的标签适当的检查（按样稿审核）n.批号的使用，对剩余的已打冇批号/控制号标签的销毁。o.在不同贴签

39、和包装线之间有物理/空间隔离p.对与生产线相关的打印装置的监管q生产线清场，检查和记录标签上应冇适宜的冇效期s.符合包装的防非法开启要求（见21cfr 211. 132和compliance policy guide, 7132a. 17）t.包装和贴签操作的验证，包括计算机化流程的验证和安全性确认。u任何非预期偏差的文件性检查3. 1. 3. 6实验室控制系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。 耍尽可能通过随吋随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不 仅限于最终产品，还可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存 在的缺

40、陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理 由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当 然，依据检查发现该范围的深度可以不同。a人员培讥1/资格确认b. 有足够的人员从事实验室操作c. 有足够的实验设施设备d. 分析仪器和设备的校正和维护计划e. 计算机化或自动化过程的验证和安全性确认f对照品；來源；纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效。g色谱系统的系统适应性检查（如，gc or iiplc）h规格，标准，和抽取具有代表性样品的方法i遵守书面的分析方法j.分析方法的验证k.试验操作变更控制系统l. 对样品进行所要求项目的测

41、试m任何非预期偏差的文件性检查n.所有测试的完整性测试记录并对测试结果进行总结o原始数据的质量和保存（如，色谱图和光谱图人p原始数据与结果的关系；未使用的数拯的保存；q.遵守适宜的00s程序，包括及吋完成检查r适宜的留样；留样检查记录s.稳定性测试计划，包括稳定性测试方法的是否适合。3. 1.4.取样有缺陷的样品是表明在执行gmp方面存在严重的问题的有力证据。在已发现管理缺 陷的单位，样品实物是gmp检查的一个不可分割的部分。应把样品实物与所发现的管理 缺陷相联系。可以考虑就应取的样品（中间体或终产品）数量和类型向你的支持实验室 咨询。当留样记录显示其缺陷较样品实物所反映缺陷轻时，可以呈交留样

42、记录。地区分 局可以选择抽取样品实物，但不对其进行分析，或者抽取留样记录以证明存在的gmp缺 陷。不必采取分析样品实物的方法来证明存在的cgmp缺陷。如在管理缺陷的状态下生产了大批的产品，如果这些产品具有重要的治疗价值，毒 性范围狭窄，或剂量很低，要抽取产品的样品实物和/或留样记录。只有当出现很严重 的cgmp缺陷时才抽取治疗价值很低的产品的样品。3. 1.5.检查组组成如杲能捉供所需的专门技术和经验的话，鼓励由来自地区分局，其他地区分局或总 部的专家组成一个检查组。如果需要技术支持的话，可以接洽现场检查处/地区行动办 公室（oro）o我们也鼓励一名分析方面的专家（化学家或牛物学家）参加检查组

43、，特别 是当实验室方面的内容繁多和复杂吋。请与药品支持实验室或地区行动办公室（0r0） / 现场科学处接洽。3. 1. 6.报告在报告检查发现方面，检查员应把i0m的590节作为这方面的指南。应在发现总结 屮标识出所牵涉的系统。在报告内应标识并解释选择所选检查类别的理由。应在分系统 的每一独立标题下报告和讨论所有的不良发现。如需要应增加额外的信息，如上次检查 以来所发生的所有重大变更。如需要报告特殊的，专门性的信息，应按独立的补充材料形式/附件形式准备。第四部分一分析4.1 应根据检查屮所发现的缺陷，对样品进行测试确定其是否符合标准。应采用法 定方法进行检查分析，如没冇法定方法，应使用其它经过验证的方法。4. 2.可以通过第二种方法确定交叉污染的存在。色谱方法，如ms, nmr, uv-visible, ir为首选。所选用的第二种确认方法应与第二种分析方法机理不同（即，离子对vs常 规的反相hplc）4. 3.对溶解速度的分析核对应曲另一溶解度测试实验室完成。4. 4.无菌测试方法应基于现行版木的usp和无菌分析于册。其他微生物测试应基于 usp适宜的章节和微生物分析手册（bam）第五部分一法律性/行政性策略如检查发现一个企业运行处于非受控状态，则叮以此作为依据采取适宜的告诫，行 政和/或法律行动。当该企业的管理层在一个适宜的时间限度内不能或不