临床放射生物学基础

1、赣南医学院第一附属医院 放疗科 郭海亮 放射生物学的基本概念放射生物学的基本概念 临床放射生物学是放射生物基础理论研究的临床放射生物学是放射生物基础理论研究的基础上，探讨人类肿瘤及其正常组织在放射治基础上，探讨人类肿瘤及其正常组织在放射治疗过程中放射生物学效应问题的一门学科。疗过程中放射生物学效应问题的一门学科。 研究领域研究领域正常组织放射生物学正常组织放射生物学肿瘤放射生物学肿瘤放射生物学放射生物学的基本概念放射生物学的基本概念生物体受辐射后变化的三个阶段生物体受辐射后变化的三个阶段物理阶段物理阶段化学阶段化学阶段生物反应阶段生物反应阶段电离和激发电离和激发电离作用是高能粒子和电磁辐射的能

2、量被生物组织吸收电离作用是高能粒子和电磁辐射的能量被生物组织吸收后，引起生物效应的最重要的原初过程，生物组织中的后，引起生物效应的最重要的原初过程，生物组织中的原子被粒子或光子撞击时，轨道电子被击出，产生自由原子被粒子或光子撞击时，轨道电子被击出，产生自由电子和带正电的离子，既形成离子对，这过程称为电离。电子和带正电的离子，既形成离子对，这过程称为电离。当电离辐射与组织原子相互作用，其能量不足以将原子当电离辐射与组织原子相互作用，其能量不足以将原子的轨道电子击出是，可使电子跃迁到较高能级的轨道上，的轨道电子击出是，可使电子跃迁到较高能级的轨道上，使原子处于激发态，这一过程为激发作用。使原子处于

3、激发态，这一过程为激发作用。水的电离和激发水的电离和激发直接作用直接作用 直接作用直接作用 射线被生物物质射线被生物物质吸收时吸收时, ,直接和细胞直接和细胞关键的靶起作用，关键的靶起作用，靶原子被电离或激靶原子被电离或激发启动一系列生物发启动一系列生物事件导致生物改变。事件导致生物改变。 高高LETLET射线，如中射线，如中子或子或粒子粒子间接作用间接作用自由基与活性氧自由基与活性氧自由基对自由基对DNADNA这一细胞最重要靶点作用产生这一细胞最重要靶点作用产生DNADNA损伤损伤自由基对脂类过氧化作用与生物膜作用产生细自由基对脂类过氧化作用与生物膜作用产生细胞膜损伤胞膜损伤自由基和抗氧化酶

4、和其他抗氧化物质作用自由基和抗氧化酶和其他抗氧化物质作用放射治疗实现的可能性放射治疗实现的可能性B-T定律： 细胞的放射敏感性高低和细胞增长速率成正比和细胞的分化程度成反比 恶性肿瘤细胞增长快，分化差和正常组织相比，放射敏感性更高辐射的细胞生物学效应辐射的细胞生物学效应细胞死亡（1）增殖性死亡 分裂几次后死亡，临床表现，肿瘤受照后，体积不立即缩小，甚至出现临时性增大，以后，随着肿瘤细胞的不断死亡，肿瘤才缩小（2）间期性细胞死亡 受照几小时内，肿瘤细胞死亡细胞存活曲线细胞存活曲线细胞克隆细胞存活曲线细胞存活曲线细胞克隆实验法细胞存活曲线细胞存活曲线 细胞剂量效应曲线细胞剂量效应曲线(dose r

5、esponse curve)(dose response curve) 细胞存活曲线细胞存活曲线(cell survival curve)(cell survival curve) 某剂量照射后形成克隆数某剂量照射后形成克隆数 存活率存活率= = 种植细胞数种植细胞数 空白组集落形成空白组集落形成(PE)(PE)细胞存活曲线细胞存活曲线高高LETLET线细胞存活曲线线细胞存活曲线-指数性曲线指数性曲线 曲线公式曲线公式 S=eS=e-kD-kD 低低LETLET线细胞存活曲线线细胞存活曲线-非指数性曲线非指数性曲线 肩部反映低剂量下损伤修复肩部反映低剂量下损伤修复 直线部分反映高剂量下指数性杀

6、灭直线部分反映高剂量下指数性杀灭 曲线公式为一次二元方程式曲线公式为一次二元方程式 S=1-(1-eS=1-(1-e-kD-kD ) )n n ( K ( K 为直线部分的斜率为直线部分的斜率) ) D D0 0=1/K (D=1/K (D0 0 为平均致死剂量为平均致死剂量) ) S=1-(1-eS=1-(1-e-D/-D/ D0 D0 ) )n n 曲线几个重要参数曲线几个重要参数: D: D0 0 ,n ,n值值,Dq,Dq值值细胞存活曲线细胞存活曲线 单击单靶模型单击单靶模型细胞存活曲线细胞存活曲线 单击单靶模型单击单靶模型e-1 = 0.37e-2 = 0.14e-3 = 0.05细

7、胞存活曲线细胞存活曲线 单击多靶模型单击多靶模型细胞存活曲线细胞存活曲线 线性二次模型线性二次模型ThamesThames和和BentzenBentzen于于8080年代提出年代提出LQLQ模型以模型以DNADNA双链断裂造成细胞死亡为理论依据双链断裂造成细胞死亡为理论依据 由一个辐射粒子在通过相互靠近的由一个辐射粒子在通过相互靠近的DNADNA双链处一次将双链处一次将其击断其击断, ,这种方式产生的这种方式产生的DNADNA断裂数直接与吸收剂量成正断裂数直接与吸收剂量成正比比,S= e,S= e-D-D 两个辐射粒子途经两个辐射粒子途经DNADNA双链附近双链附近, ,各产生一个彼此很靠各产

8、生一个彼此很靠近的单链断裂近的单链断裂, ,这种方式产生的这种方式产生的DNADNA断裂数直接与吸收剂断裂数直接与吸收剂量的平方成正比量的平方成正比, S=e, S=e-D2-D2细胞存活曲线细胞存活曲线 线性二次模型线性二次模型任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是单击致死性杀灭任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是单击致死性杀灭（ 型）与亚致死性损伤累积杀灭（型）与亚致死性损伤累积杀灭（ 型）之和。型）之和。 总的生物效应为两者之和，即总的生物效应为两者之和，即S SS S S S e e-D-D e e- -D2D2e e -(D-(DD2)D2)当一次照射引起的上述两种效应相等时，则当一次照射

9、引起的上述两种效应相等时，则 D=D= D2D2， / / D D。因此，。因此， / / 代表的是这样一个剂量，在此剂量代表的是这样一个剂量，在此剂量照射时线性部分（照射时线性部分（ D D）对放射效应的贡献与平方部分）对放射效应的贡献与平方部分（D2D2）的贡献相同，其单位是）的贡献相同，其单位是GyGy。细胞存活曲线细胞存活曲线 线性二次模型线性二次模型细胞存活曲线细胞存活曲线 线性二次模型线性二次模型分次剂量照射的细胞存活曲线分次剂量照射的细胞存活曲线分次照射时，细胞存活曲线肩区的每次照射重建。细胞动力学的改变细胞动力学的改变 细胞的放射敏感性细胞的放射敏感性不同细胞群体的放射敏感性，

10、不断分裂和更新不同细胞群体的放射敏感性，不断分裂和更新的细胞敏感，不分裂的细胞抗拒。的细胞敏感，不分裂的细胞抗拒。不同细胞周期时相的放射敏感性差异。不同细胞周期时相的放射敏感性差异。不同环境中的细胞敏感性特别是氧分压不同对不同环境中的细胞敏感性特别是氧分压不同对敏感性的影响。敏感性的影响。不同细胞群体的放射敏感性不同细胞群体的放射敏感性不断分裂和更新的细胞群体，敏感性较高不断分裂和更新的细胞群体，敏感性较高不分裂的细胞群体，对放射性抗拒不分裂的细胞群体，对放射性抗拒细胞群体在一般状态下基本不分裂或分裂速率细胞群体在一般状态下基本不分裂或分裂速率很低，受刺激后迅速分裂，放射敏感性增高很低，受刺激

11、后迅速分裂，放射敏感性增高细胞时项的放射敏感性细胞时项的放射敏感性M 和G2期为放射性敏感期G1和S期对放射线相对抗拒电离辐射对细胞周期的影响电离辐射对细胞周期的影响SG2MG1SG2MG1SG2MG1照射引起照射引起 G2 阻滞阻滞细胞周期时相的再分布细胞周期时相的再分布电离辐射对细胞周期的影响电离辐射对细胞周期的影响interphasemitoticSG2MG1SG2MG1time细胞的再增殖 正常组织增殖正常组织增殖 Hopewell(1991) Hopewell(1991)的实验资料表明，的实验资料表明，1010天内照天内照射猪皮肤，未见再增殖，如疗程延长到射猪皮肤，未见再增殖，如疗程

12、延长到3838天，则天，则要达到相同的生物效应，总剂量需要增加要达到相同的生物效应，总剂量需要增加3838。 临床观察到正常组织再增殖的情况：临床观察到正常组织再增殖的情况： 在一个总疗程为在一个总疗程为5 5周或更长时，在疗程后期周或更长时，在疗程后期大部分早反应组织有一定程度的再增殖。大部分早反应组织有一定程度的再增殖。 证据证据:1.:1.口咽粘膜在治疗的口咽粘膜在治疗的5 56 6周时其反应周时其反应 程度变轻程度变轻 2. 2.严重皮肤反应在治疗后期出现上皮克隆严重皮肤反应在治疗后期出现上皮克隆 细胞的再增殖肿瘤再增殖肿瘤再增殖 实验证明肿瘤内残存实验证明肿瘤内残存1 1的存活克隆源

13、的存活克隆源性细胞于肿瘤消退时已开始其初始的加速性细胞于肿瘤消退时已开始其初始的加速再增殖。再增殖。 一些临床观察证实了人体肿瘤的克隆一些临床观察证实了人体肿瘤的克隆源性细胞也有再增殖反应源性细胞也有再增殖反应 细胞的再增殖加速再增殖加速再增殖( (accelerated repopulation)accelerated repopulation) 原因原因: : 正常组织正常组织: : 受放射损伤后死亡的细胞分泌刺激受放射损伤后死亡的细胞分泌刺激残存细胞分裂的因子，促使残存细胞分裂；残存细胞分裂的因子，促使残存细胞分裂； 由于细胞的死亡使残存细胞间的接触抑制现象由于细胞的死亡使残存细胞间的接

14、触抑制现象减弱，分裂加快。减弱，分裂加快。 肿瘤组织肿瘤组织: :肿瘤生长过程中细胞自然丢失率很高肿瘤生长过程中细胞自然丢失率很高 ;肿瘤存在异质性 。 依据依据细胞的再增殖1.1.复发时间复发时间: :肿瘤大部分在肿瘤大部分在1212个月内复发个月内复发 1 1个细胞个细胞3030次倍增次倍增 临床可发现复发灶临床可发现复发灶 1 1万个细胞万个细胞15151717次倍增次倍增 肿瘤体积倍增时间一般为肿瘤体积倍增时间一般为2727天至天至166166天，头颈部天，头颈部鳞癌时间平均为鳞癌时间平均为6060天天 倍增从倍增从6060天天缩短缩短1212天，反映了快速再增殖天，反映了快速再增殖

15、细胞的再增殖2.2.总疗程时间与肿瘤局控率的关系总疗程时间与肿瘤局控率的关系 头颈部鳞癌如在常规治疗及分程治疗头颈部鳞癌如在常规治疗及分程治疗中用同样总剂量，对任何一期的肿瘤分程中用同样总剂量，对任何一期的肿瘤分程治疗的控制率都比常规治疗低。治疗的控制率都比常规治疗低。 多种肿瘤放疗总疗程时间和肿瘤局控多种肿瘤放疗总疗程时间和肿瘤局控率的关系率的关系。 细胞的再增殖肿瘤再增殖有重要临床意义肿瘤再增殖有重要临床意义 1.1.不必要延长治疗；不必要延长治疗；2.2.如急性反应重，治疗期间必须有一个间断，如急性反应重，治疗期间必须有一个间断，应尽量短；应尽量短；3.3.不考虑单纯分段放疗；不考虑单纯

16、分段放疗；4.4.由于非医疗原因的治疗中断，有时需采取由于非医疗原因的治疗中断，有时需采取措施措施“赶上赶上”；5.5.增殖周期短的肿瘤可采用加速分割。增殖周期短的肿瘤可采用加速分割。 辐射所致细胞的损伤及修复辐射所致细胞的损伤及修复 细胞放射性损伤：细胞放射性损伤：致死性损伤（致死性损伤（LD)LD)亚致死性损伤（亚致死性损伤（SLD)SLD)潜在致死性损伤（潜在致死性损伤（PLD)PLD) 细胞放射性损伤修复：细胞放射性损伤修复：潜在致死性损伤的修复潜在致死性损伤的修复亚致死性损伤的修复（低剂量区肩区的形成原因）亚致死性损伤的修复（低剂量区肩区的形成原因）早反应组织和晚反应组织早反应组织和

17、晚反应组织 早反应组织与晚反应组织的放射生物学差别早反应组织与晚反应组织的放射生物学差别早期反应严重程度取决于被放射杀灭的细胞数目，晚期早期反应严重程度取决于被放射杀灭的细胞数目，晚期反应的发生还与进行性继发损伤有关的其他过程影响，反应的发生还与进行性继发损伤有关的其他过程影响，如组织中的缺血和纤维化。如组织中的缺血和纤维化。早反应组织早反应组织SLDSLD出现早，修复能力差，在常规分割放疗出现早，修复能力差，在常规分割放疗过程中可出现加速再增殖，晚反应组织过程中可出现加速再增殖，晚反应组织SLDSLD出现较晚，出现较晚，修复能力强，在常规分割放疗过程中不出现加速再增殖。修复能力强，在常规分割

18、放疗过程中不出现加速再增殖。早反应组织一般在治疗开始就出现急性反应，处理后可早反应组织一般在治疗开始就出现急性反应，处理后可很快恢复，晚期反应则在治疗很快恢复，晚期反应则在治疗9090天后发生。天后发生。早晚反应组织不同放射生物学早晚反应组织不同放射生物学效应的临床意义效应的临床意义晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更加敏感，晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更加敏感，加大分次剂量时，晚反应组织的损伤加重。加大分次剂量时，晚反应组织的损伤加重。要想取得最大的潜在治疗效果，其晚反应组织的要想取得最大的潜在治疗效果，其晚反应组织的SLDSLD修修复必须完全，每天多次照射（复必须完全，每天多

19、次照射（MFDMFD）的分次间隔时间要）的分次间隔时间要大于大于6 6小时小时晚反应组织对总治疗时间变化不敏感，缩短总治疗时间晚反应组织对总治疗时间变化不敏感，缩短总治疗时间不会加重晚反应组织的损伤，但早反应组织的损伤则会不会加重晚反应组织的损伤，但早反应组织的损伤则会加重加重放射反应与损伤放射反应与损伤放射反应与损伤影响因素与每次照射量和总剂量成正比与照射体积成正比各器官耐受剂量不同个体差异热敏效应手术，药物协同相关氧效应与氧增强比氧效应与氧增强比 受照的组织和细胞或生物大分子的辐射效应受照的组织和细胞或生物大分子的辐射效应随其周围介质中氧浓度的升高而增加，这种现随其周围介质中氧浓度的升高而

20、增加，这种现象为氧效应。象为氧效应。应需要的剂量有氧条件下产生同样效应需要的剂量缺氧条件下产生一定效OER乏氧细胞再氧合乏氧细胞再氧合肿瘤很小时，没有乏氧细胞。肿瘤长大后乏氧细胞比例肿瘤很小时，没有乏氧细胞。肿瘤长大后乏氧细胞比例保持恒定，一般为保持恒定，一般为1 15050。一次大剂量照射后肿瘤内。一次大剂量照射后肿瘤内氧合好的细胞明显减少。同时由于对放射相对抗拒，乏氧合好的细胞明显减少。同时由于对放射相对抗拒，乏氧细胞减少程度较少，因此乏氧细胞比例几乎上升接近氧细胞减少程度较少，因此乏氧细胞比例几乎上升接近100100，随着时间推移，细胞从乏氧，随着时间推移，细胞从乏氧氧合好，乏氧细氧合好

21、，乏氧细胞比例又下降到照射前水平。胞比例又下降到照射前水平。PuttenPutten和和KallmanKallman证实：分次治疗时，肿瘤内乏氧细胞证实：分次治疗时，肿瘤内乏氧细胞比例过比例过2424hrshrs就可恢复到照射前水平。就可恢复到照射前水平。乏氧细胞再氧合乏氧细胞再氧合normal oxygenhypoxic viableanoxic - necrotic70 mO2O2O2capillaryaeratedcellshypoxiccellssurvivors after irradiationreoxygenationreoxygenationreoxygenationReoxy

22、genation 乏氧细胞再氧合是临床肿瘤放射治疗中小剂量分次照射方案制定的基础。射线质的影响射线质的影响LET:射线传能线密度 （1）高LET射线细胞存活曲线中肩区基本不存在，细胞死亡来源于型细胞杀灭 （2）高LET射线辐射生物学效应对分子氧和细胞不同周期的依赖程度低于低LET射线 （3）高LET射线照射后细胞不再有能力对辐射损伤进行修复 （4）低LET射线中存在的分次照射生物学基础和剂量率效应在高LET中不再存在放射治疗的时间剂量分割模式放射治疗的时间剂量分割模式 临床放射生物学中的临床放射生物学中的4R4R理论：理论：晚反应组织对分割剂量的变化比早反应组织更为敏感，晚反应组织对分割剂量的

23、变化比早反应组织更为敏感，修复亚致死损伤的时间也较长。修复亚致死损伤的时间也较长。分次照射期间，细胞周期时相再分布对快速增殖组织有分次照射期间，细胞周期时相再分布对快速增殖组织有增敏作用。增敏作用。分次照射期间乏氧细胞再氧合是迅速的，起到肿瘤组织分次照射期间乏氧细胞再氧合是迅速的，起到肿瘤组织自身增敏作用。自身增敏作用。早反应组织和肿瘤组织都有很强的再增殖能力，但是前早反应组织和肿瘤组织都有很强的再增殖能力，但是前者的加速再增殖发生得更早，峰值更高。者的加速再增殖发生得更早，峰值更高。临床放射生物学中的临床放射生物学中的4R4R理论理论Radiation Dose0246810Survivin

24、g Fraction10-310-210-1100redistributionrepopulationrepairreoxygenationsensitiveresistant分次照射杀灭肿瘤细胞和保护正常分次照射杀灭肿瘤细胞和保护正常细胞原理细胞原理分次放疗中，正常组织通过再群体化和亚致死损伤修复得到保护，肿瘤组织通过细胞周期的再发布和乏氧细胞的再氧合提高其辐射敏感性，从而提高治疗比分次照射中的时间剂量因素分次照射中的时间剂量因素单次剂量 晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更加敏感，加大分次剂量时，晚反应组织的损伤加重照射间隔时间 治疗间隔时间取决于靶区内晚反应组织多长时间才能完成亚致死

25、损伤的修复，一般为6h总治疗时间 增加总治疗时间能减轻正常组织的急性反应，但降低大部分肿瘤控制率 常规分割照射常规分割照射单次剂量1.8-2.0Gy；每天一次，每次间隔24小时；每周照射5天，周六周日不照射（避免急性反应太重）；根据肿瘤类型和情况决定照射总剂量，照射次数等于总剂量除于单次剂量；疗程当中没有特殊原因不中断治疗非常规分割照射的生物学基础非常规分割照射的生物学基础临床上主要有三种类型临床上主要有三种类型 超分割放疗（超分割放疗（hyperfractionated radiation hyperfractionated radiation therapy, HRTtherapy, HR

26、T）加速超分割放疗（加速超分割放疗（hyperfractionated hyperfractionated accelerated radiation therapy, HARTaccelerated radiation therapy, HART）后程加速超分割放疗后程加速超分割放疗超分割放疗超分割放疗超分割放疗的基本原理是使用小于常规的分割剂量，提超分割放疗的基本原理是使用小于常规的分割剂量，提高后期反应组织的耐受剂量，在不增加后期反应组织损高后期反应组织的耐受剂量，在不增加后期反应组织损伤的基础上提高总剂量，使肿瘤受到更高生物效应剂量伤的基础上提高总剂量，使肿瘤受到更高生物效应剂量的照射

27、。的照射。根据这一原理，只有肿瘤的根据这一原理，只有肿瘤的/值大于周边危及器官值大于周边危及器官后期反应组织的后期反应组织的/值时，才适合超分割放疗。多数值时，才适合超分割放疗。多数人类肿瘤增殖较快，人类肿瘤增殖较快，/值较大，但也有例外，如恶值较大，但也有例外，如恶性黑色素瘤和滑膜肉瘤。性黑色素瘤和滑膜肉瘤。欧洲协作组欧洲协作组EORTC 头颈部肿瘤头颈部肿瘤超分割临床实验超分割临床实验超分割80.5Gy /70次/7周（1.15Gy*2/d）与常规70Gy /35次/7周相比，肿瘤控制和5年生存率升高为40%-59%，疗效提高，而没有明显的增加副作用。此方案对口咽癌的优点明显。单次剂量的选

28、择应该在剂量效应曲线弯曲部分以上，来进一步减轻晚期损伤。超分割放疗超分割放疗超分割放疗的益处还包括增加细胞周期再分布超分割放疗的益处还包括增加细胞周期再分布机会和降低细胞杀灭对氧的依赖性，从而提高机会和降低细胞杀灭对氧的依赖性，从而提高了肿瘤的放射敏感性。了肿瘤的放射敏感性。由于早期反应组织和多数肿瘤一样具有较高的由于早期反应组织和多数肿瘤一样具有较高的/值，在肿瘤杀灭效应提高的同时，急性反值，在肿瘤杀灭效应提高的同时，急性反应不可避免地有所加重应不可避免地有所加重加速超分割放疗加速超分割放疗 加速超分割放疗的基本原理是缩短总疗加速超分割放疗的基本原理是缩短总疗程以克服放疗中肿瘤细胞加速再增殖

29、，同程以克服放疗中肿瘤细胞加速再增殖，同时降低分割剂量以保护后期反应组织。在时降低分割剂量以保护后期反应组织。在分次间隔时间足够长的前提下，总疗程时分次间隔时间足够长的前提下，总疗程时间与后期放射损伤的关系不大，急性反应间与后期放射损伤的关系不大，急性反应由于每周剂量增加而明显加重，因而成为由于每周剂量增加而明显加重，因而成为这种分割方式的剂量限制性因素。这种分割方式的剂量限制性因素。EORTC头颈部肿瘤随机前瞻临头颈部肿瘤随机前瞻临床研究床研究方案是：72Gy /45次/5周（1.6Gy*3/d）中间休息2周，常规方案是2Gy*35次，70Gy/7周。结果：1.局部控制率提高15%；但生存率

30、无明显优点 2.急性反应增加 3.晚期反应增加（包括致死性并发症） 4.纯粹的加速治疗在极端小心的情况下才能被使用。加速超分割放疗加速超分割放疗连续加速超分割放疗（连续加速超分割放疗（continuous continuous hyperfractionation accelerated radiation therapy, hyperfractionation accelerated radiation therapy, CHARTCHART）：是目前疗程最短，周剂量最高的分割方案。）：是目前疗程最短，周剂量最高的分割方案。试图在肿瘤加速再增殖尚未开始或程度较轻时结束治疗，试图在肿瘤加速再增

31、殖尚未开始或程度较轻时结束治疗，同时降低总剂量以减轻急性反应。同时降低总剂量以减轻急性反应。 同期小野加量加速超分割放疗（同期小野加量加速超分割放疗（concomitant boost concomitant boost hyperfractionation accelerated radiation therapy, hyperfractionation accelerated radiation therapy, CBHARTCBHART）：在大野（包括原发灶和淋巴引流区）照射的）：在大野（包括原发灶和淋巴引流区）照射的某一时期加用小野（仅包括临床肿瘤灶），疗程缩短限某一时期加用小野（仅包

32、括临床肿瘤灶），疗程缩短限于临床肿瘤，通过减少加速放疗中正常组织的受照体积于临床肿瘤，通过减少加速放疗中正常组织的受照体积来减轻急性反应。来减轻急性反应。CHART临床实验临床实验英国Mount Vernon医院和Gray实验室合作项目方案:36次/12天，每天3次间隔6小时，1.4-1.5/次，总剂量50.4-54Gy。按常规标准它的总剂量偏低，治疗时间很短，这一方案的思路是降低分次剂量以减轻晚期反应，缩短总治疗时间以抑制肿瘤的增殖。CHART临床实验的特点和结果临床实验的特点和结果CHART方案特点：1.小剂量每次，36次2.总治疗时间短，连续12天3.治疗期间无休息，3次/d，间隔6小时

33、4.1.4-1.5Gy/次，总剂量50.4-54Gy结果：1.肿瘤局部控制率是好的，因总治疗时间短2.急性反应明显，高峰在治疗完成后3.大部分晚期反应可以接受4.脊髓是例外，在50Gy出现严重的放射性脊髓病，因为6小时间隔时间对脊髓而言太短加速超分割放疗加速超分割放疗分段加速超分割放疗分段加速超分割放疗(split-course (split-course hyperfractionation accelerated radiation therapy, hyperfractionation accelerated radiation therapy, SCHART)SCHART)：总疗程短于

34、常规放疗，疗程中插入休息时间：总疗程短于常规放疗，疗程中插入休息时间以减轻急性反应。以减轻急性反应。 后程加速超分割放疗（后程加速超分割放疗（late-course late-course hyperfractionated accelerated radiation therapy, hyperfractionated accelerated radiation therapy, LCHARTLCHART）：有资料显示肿瘤加速再增殖主要发生在后半）：有资料显示肿瘤加速再增殖主要发生在后半疗程。因此，疗程前半段采用常规分割，后程缩野加速疗程。因此，疗程前半段采用常规分割，后程缩野加速超分割照射

35、，同时前半段常规放疗刺激正常早期反应组超分割照射，同时前半段常规放疗刺激正常早期反应组织加速增殖，有利于后程耐受加速放疗。织加速增殖，有利于后程耐受加速放疗。L-Q模型的假设前提和局限性L-QL-Q模型的前提假设分次照射期间，细胞的亚致模型的前提假设分次照射期间，细胞的亚致死性损伤完全修复，且细胞没有再增殖。死性损伤完全修复，且细胞没有再增殖。L-QL-Q模型不完全修复的修正，再模型不完全修复的修正，再L-QL-Q模型中加入模型中加入不完全修复系数（不完全修复系数（hmhm）。）。对于晚反应组织对于晚反应组织L-QL-Q模型只适用分次剂量为模型只适用分次剂量为1-1-8Gy8Gy的范围，肿瘤组

36、织中多种不确定因素，如坏的范围，肿瘤组织中多种不确定因素，如坏死，乏氧，均会影响死，乏氧，均会影响/的准确性的准确性生物剂量生物剂量剂量单位只是一个物理量，生物剂量是指生物剂量单位只是一个物理量，生物剂量是指生物体辐射反应程度的测量。物理剂量不能直接反体辐射反应程度的测量。物理剂量不能直接反应出生物效应应出生物效应不同治疗中心计划的优劣是所用的是生物剂量，不同治疗中心计划的优劣是所用的是生物剂量，这些是物理剂量不能表达的这些是物理剂量不能表达的因为我们的重要器官耐受量和肿瘤致死量都是因为我们的重要器官耐受量和肿瘤致死量都是在常规分割方式，通过放射生物实验得出的，在常规分割方式，通过放射生物实验

37、得出的，所以开展一个新的治疗模式或者改变原有治疗所以开展一个新的治疗模式或者改变原有治疗方案应与常规治疗进行生物剂量等效换算，以方案应与常规治疗进行生物剂量等效换算，以获得最好的治疗增益。获得最好的治疗增益。LQ模型推导E/E/ 即为等效生物剂量（即为等效生物剂量（biologically equivalent biologically equivalent dose, BEDdose, BED），单位），单位GyGy，式中影响放射生物效应的因素，式中影响放射生物效应的因素有总剂量有总剂量D D、分割剂量、分割剂量d d和和/值值 。E/E/ nd1+d/(/)nd1+d/(/)，D=ndD=

38、nd。不同分割方式达到同样的生物效应，则各方式的等效生不同分割方式达到同样的生物效应，则各方式的等效生物剂量相等。物剂量相等。总剂量对放射效应的影响不言而喻，分割剂量对放射生总剂量对放射效应的影响不言而喻，分割剂量对放射生物效应的影响与组织的物效应的影响与组织的/值密切相关，式中值密切相关，式中d/(/)d/(/)反映的是分割剂量的变化对不同反映的是分割剂量的变化对不同/值组织值组织的影响，即分割放射敏感性，称为单位剂量相对生物效的影响，即分割放射敏感性，称为单位剂量相对生物效应（应（relative effectiveness per unit dose, RErelative effect

39、iveness per unit dose, RE）。）。 LQ模型的衍生公式 LQLQ模型的基本公式仅在以下假设成立时方模型的基本公式仅在以下假设成立时方可应用可应用 每次照射后的亚致死性损伤完全修复；每次照射后的亚致死性损伤完全修复； 每次照射产生的生物效应相似；每次照射产生的生物效应相似； 在疗程中没有细胞的增殖；在疗程中没有细胞的增殖； 细胞周期的自我增敏忽略不计。细胞周期的自我增敏忽略不计。 LQ模型的衍生公式 LQLQ模型必须加入不完全修复因子（模型必须加入不完全修复因子（HmHm）和反映细胞）和反映细胞增殖因素的时间因子增殖因素的时间因子f(T)f(T)才符合临床放疗的实际情况才

40、符合临床放疗的实际情况 不完全修复不完全修复 BEDBEDD1+d(1+Hm)/(/)D1+d(1+Hm)/(/)时间因子时间因子 S Se e -nd(-nd(d)d)f(T)f(T) E Endnd（ d d）f(T)f(T) E/ E/ nd1+d/(/)-f(T)/nd1+d/(/)-f(T)/ BED BEDD1+d/(/)-f(T)/D1+d/(/)-f(T)/ BED BEDD1+d/(/)-(0.693/)D1+d/(/)-(0.693/)(T-Tk)/Tpot(T-Tk)/Tpot ； LQ模型的衍生公式总的效应总的效应 BEDBEDD1+d(1+Hm)/(/)-D1+d(1

41、+Hm)/(/)-(0.693/)(0.693/)(T-Tk)/Tpot(T-Tk)/TpotT T为总疗程时间；为总疗程时间；TKTK为从第一次照射到加为从第一次照射到加速再增殖开始的时间，文献报道为速再增殖开始的时间，文献报道为1-301-30天，天，通常取通常取1414天。天。TpotTpot为潜在倍增时间为潜在倍增时间。HmHm为为未修复损伤，这个由未修复损伤，这个由T T1/21/2时间决定。时间决定。 LQ模型的衍生公式TpotTpot为潜在倍增时间，各部位肿瘤为潜在倍增时间，各部位肿瘤TpotTpot中位天中位天数和范围如下：数和范围如下： 头颈部癌头颈部癌4.24.2和和5.5

42、5.5（1.8-1.8-3030）、头颈部鳞癌）、头颈部鳞癌DNADNA整倍体整倍体7.357.35（2.9-152.9-15）、）、非整倍体非整倍体4.354.35（2.1-82.1-8）、宫颈癌）、宫颈癌4.54.5（2.9-62.9-6）、）、结直肠癌结直肠癌5.95.9（2-252-25）、食管癌）、食管癌6.86.8（2.7-92.7-9）、）、肺癌肺癌7 7（4.2-304.2-30）、胃癌）、胃癌9.89.8（6.8-146.8-14）；）；值在值在0.2-0.4Gy0.2-0.4Gy-1-1，一般取，一般取0.3 Gy0.3 Gy-1-1 LQ模型的临床应用 LQLQ模型在临床

43、上的应用主要是在考虑不同时间模型在临床上的应用主要是在考虑不同时间- -剂量剂量- -分割放疗方案时，计算各种组织的等效剂分割放疗方案时，计算各种组织的等效剂量，目的是根据正常组织尤其是后期反应组织量，目的是根据正常组织尤其是后期反应组织和肿瘤组织之间和肿瘤组织之间/值的差异，在改变分割方值的差异，在改变分割方案时改进治疗比。案时改进治疗比。动物实验表明在动物实验表明在1-10Gy1-10Gy分割剂量范围内，分割剂量范围内，L-QL-Q方方程能较好地反映不同分割方案的等效应关系。程能较好地反映不同分割方案的等效应关系。 LQ模型的临床应用临床应用临床应用LQLQ模型进行等效应换算时必须非常谨模

44、型进行等效应换算时必须非常谨慎。原因如下慎。原因如下 衍生公式中加入了不完全修复因子和时间因子，衍生公式中加入了不完全修复因子和时间因子，但是细胞周期时相再分布造成的放射敏感性差但是细胞周期时相再分布造成的放射敏感性差异没有考虑在内；异没有考虑在内；LQLQ模型假设每次照射产生的生物效应相等，由模型假设每次照射产生的生物效应相等，由于于G2/MG2/M阻滞和随后的细胞周期再分布以及乏氧阻滞和随后的细胞周期再分布以及乏氧细胞氧合等因素，使得这一假设与实际情况存细胞氧合等因素，使得这一假设与实际情况存在差异；在差异； LQ模型的临床应用LQLQ模型最主要的参数模型最主要的参数/、HmHm和和TpotTpot大大部分来自动物实验，由于肿瘤异质性的客部分来自动物实验，由于肿瘤异质性的客观存在和实验方法和技术尚有不完善之处，观存在和实验方法和技术尚有不完善之处，这些数据难以标准化和个体化；这些数据难以标准化