转化生长因子β在肺纤维化中的作用及针对TGF-β的抗肺纤维化策略

1、转化生长因子b在肺纤维化中的作用及针对tgf- b的抗肺纤维化策略袁剑波贺雄杜金万(重庆市第九人民医院屮西医结合科重庆400700)通讯作者:杜金万(1983)，男，医学硕士，住院医师。从事屮西医结合临床 工作3年，擅长屮西医结合治疗风湿免疫性疾病。已发表论文5篇。【摘要】人 体重要脏器的慢性纤维化导致功能的进行性下降真至人体死亡，是医学领域目前 急需攻克的难题。近几年出现各类细胞因子如：血小板衍生生长因子，转化生长 因子β (tgf-β),肿瘤坏死因子，白介素一1等在纤维化发生发展屮的 作用已被越来越多的人关注。已有资料证明tgf-β是纤

2、维化形成和发展的启 动枢纽，是关键性的细胞因子，在各器官的组织纤维化屮发挥了举足轻重的作用 clio肺纤维化主要是由于各种刺激性因子如矿物粉尘，氧化性气体等作用于肺 组织引起的以大量成纤维细胞聚集，细胞外基质沉积为特征并伴有炎症细胞秦润 和损伤而导致正常的肺组织结构和功能丧失的一类疾病。本文就tgfβ与肺 纤维化的关系及在肺纤维化的临床应用作一简要综述。【关键词】转化生长因子β；肺纤维化；作用机制；策略【屮图分类号】r2561【文献标识码】b【文章编号】1003-5028(2013)10-0484-01tgf-β是一组多功能的调节细胞生长和

3、分化的细胞因子，主要来源于巨 噬细胞、上皮细胞及成纤维细胞。它实际是一组诱导非瘤细胞表达转化型的多肽 类物质。tgfβ家族包括tgf-βltgf-β5等5种异构体，哺乳动 物可以表达其屮3种细胞因子即tgf-βl； 2； 3。tgfβ是一种二聚体蛋 白,以二硫键相连接。tgf-βl-3的区别在于：tgfβl可以促进上皮细 胞分化増殖，刺激上皮细胞运动，诱导纤维连接蛋白产生，在纤维化过程屮发挥 重要的作用；tgf-β2对渐进性系统性硬皮病(systemi

4、csclerosis, ssc)的发 生过程中发挥主要作用；tgf-β3对于抑制角化细胞dna的合成具有较大的 活性。tgf-βl在tgfβ家族体细胞系中所占的含量超过90%。单核细 胞、间皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞主要产生tgf-βlo tgf-β分子 被细胞分泌出细胞外以后，大多数以复合物形式分布于细胞外基质内,tgf-β 复合物通过与血栓粘合素4、纤溶酶和a5β6整合素等成分相互的作用以不 同的方式被激活。tgf-β超家族功能具有多面性，参与了

5、 90%以上哺乳动物 细胞的病理及生理活动机制。跟据靶细胞不同，tgf-β现出抑制或促进细 胞增殖分化的作用，同吋也参与调节免疫系统多种细胞的生成、分化及其免疫功 能。另一方面，tgf-β直接参与胚胎发育和组织修复等过程。在细胞外基质 的产生、修饰、细胞黏附、细胞间相互作用均发挥重要功能，在肺纤维化中 tgf-βl的作用最为突出。ltgfβ与肺纤维化肺纤维化是指肺内纤维结缔组织的大量异常增生，是种创伤愈合的慢性渐 进过程。tgf-β被众多学者公认为肺纤维化形成和发展的关键性细胞因子， 在肺纤维化进程中发挥

6、了重要作用。门。1ltgf-β在调控细胞外基质合成过程中的作用:可以使细胞外基质的合成增加。tgfβ对细胞外基质的其他成份，如i,纤维连接蛋白及其受体、 蛋白聚糖、透明质酸、层粘素等成份在细胞外基质中沉积具有显著的促进作用， 同时减弱脂多糖诱导的肺巨噬细胞凋亡。许多肺纤维化相关因子因巨噬细胞产生, 所以,巨噬细胞在肺泡聚集、增生是重要的发病环节2。体外研究发现:tgfβ 促使2型肺泡上皮表面细胞mrna的表达可以增强10倍以上。2型肺泡上皮对 于修复损伤的肺泡上皮和引起细胞外基质沉积等方面发挥重要作用。tgf-β 家族可以

7、减少蛋白水解酶的分泌，抑制其发挥相关作用，同时促进蛋白酶抑制剂 的合成与分泌，增强抗蛋白酶活性，阻止细胞外基质成分降解，促使细胞外基质 在肺内积聚，肺泡壁逐渐增厚，最终引起肺纤维化3o tgf-β可以调节细 胞细胞外基质表面整合素受体的基因表达，从而加速了细胞与基质的黏附以及细 胞外基质的沉积反应4。tgf-β的过度表达，导致细胞外基质的过度产生 及沉积可能是肺组织发生纤维化的一个重要原因。机体组织器官纤维化的病理是 基础胶原的合成和沉积，tgf-β与胶原代谢的关系相当密切，它通过刺激胶 原基因过度表达及自分泌调节等机制在纤维化过程发挥关键

8、作用。另一方面， tgf-β在转录和翻译水平上对胶原蛋白等因子的影响表现为通过上调胶原 mrna水平的表达，使胶原合成增加5。12tgf-β与成纤维化细胞:tgf-β具有促进成纤维细胞增多和聚集的作用,tgfβ单克隆抗体则可以抑制其增殖6。研究表明,前列腺素 e2可以抑制成纤维细胞增殖与胶原合成，肺纤维化患者前列腺素e2水平下降， 原因在于tgf-β可以诱导成纤维细胞增殖，而成纤维细胞不能上调c0x-2的 表达7。1 3tgfβ与其它细胞因子：tgf-βil过自分泌或旁

9、分泌作用协调 与其他细胞因子的作用，促进细胞增殖及细胞外基质的沉积，在肺纤维化中发挥 着关键的作用。白细胞介素i,肿瘤坏死因子2等主要参与组织局部损伤与炎症 反应，而血小板衍生生长因子，胰岛素生长因子，转化生长因子-β等主要参 与肺组织损伤愈合和肺纤维化过程8。2针对tgfβ的抗肺纤维化策略近年来，随着对肺纤维化发病机制研究的深入，认为由肺常驻细胞及侵润的 炎症细胞释放出多肽介质及细胞因子，从而刺激肺成纤维细胞增殖、胶原等细胞 外基质合成增多、细胞外基质在肺内过多的沉积，导致肺泡壁及其间质发生纤维 化。针对转化生长因子-β的抗纤维化策略就是

10、其中之一。应用环泡素或者r干扰素治疗肺纤维化，部分原因就是由于上述药物可以降低体 内tgfβ水平9。raghu等10对54例激素治疗无效的特发性肺纤维 化患者使用卩比啡尼酮治疗后，1年和2年的生存率分别为78%和63%o另有研究 表明，松弛肽能够抑制tgf-β诱导人成纤维细胞胶原及纤维连接蛋白的生成, 促进金属蛋白酶的表达，减少金属蛋白酶组织拮抗剂生成，有抗肺纤维化的作 用。结缔组织生长因子可以介导tgf-β的生物学部分作用，且多数在 tgf-β的下游发挥作用，如细胞外基质的积聚和组织器官纤维化。因此抑制 结缔组织生长因子

11、的生化作用为防治机体组织器官的纤维化提供了一个全新的 治疗靶点llo结语：tgf-β作为关键性的致肺纤维化的介质之一，将成为抗肺纤维化 治疗的一个理想靶位，是近几年的研究热点，将会成为治疗肺纤维化的重要方法, 为临床抗纤维化新药的研发提供新的思路。参考文献1 david ac,thomas maurer.mechanisms transforming growth factorβ j . clinic immuno andismmunopathology,2007, 37 (02)： 83852 boris p.role of transforming gr

12、owth factor beta in cancer j.cellphysiol,2011, 186(2):1531683 jagirdarj,begin r,dufresneaetal.transforming growth factor beta insilicosis j .amj respir crit care med,2006, 154:107610814 sime pj, zhou x, graham fl,etal.adno vector mediated gene tran sfer of active tra nsformi ng growth factor &be

13、ta;l in duces prol on ged severe fibrosis in rat lung j .ciinlnvest,2010, 10(x4):768.5 0hta k,mortensonr l, clarkra,etal.lmmunchisto chemical identification and character izati on of smooth muscle cells in idiopathic pulm on ary fibrosis j .am j respir crit care med,2005;152 (5ptl):165916656 李京红，何冰，

14、翁保迎，等.转化生长因子β,单克隆抗体对大鼠肺纤维化的治疗观察j 中华结核和呼吸杂志,1997, 20 (6)： 3473497 李京红，何冰，翁保迎，等.转化生长因子β,单克隆抗体对大鼠肺纤维化的治疗观察j 中华结核和呼吸杂志,1997, 20 (6)： 3473498 lu jbrooy arjncreased tgf beta in the lungs ofasbestos exposed rats and mice reduced expressi on in tnf alpha receptor knock out mice j .j environ pathol toxicol 0ncol,2001;20(2):971089 doglasww r,swensen sj?etal colchicineveisus prednisone in thetreatme nt of idiopathic pulm on aryfibrosis a ran do