HER2_阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

1、HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135万妇女发生乳腺癌，约 33万妇女死于 乳腺癌1，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升 明显。约20%-25%勺乳腺癌患者人表皮生长因子受体2( Humanepidermal growth factor receptor 2, HER2 阳性。HER2+ 乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短2-3。HER2 是表皮生长因子受体家族( EGFR/HER1 HER2 HER3 HER4 中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，

2、参与细胞的生长、活化和 增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。1单克隆抗体1.1曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab )是人源化的重组抗 HER-2单克隆抗体，95%来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。 曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜 HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转 导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而 导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以与通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了

3、HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前 曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局Food and DrugAdministration ， FDA批准用于 HER-2阳性乳腺癌的辅助 治疗以与晚期解救治疗4。对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药 治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对 HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌平安有效，其作为一线 药物的有效率为 26% HER-23+患者有效率为 35%4;作 为二、三线药物总有效率为15%其中HER-2 3+患者有效率为18%且曲妥珠单抗能显著改善生活质量5。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗H

4、ER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加 或协同作用。曲妥珠单抗与瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂 质体阿霉素联用的有效率为24% 86%6。紫杉类中参加曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期 7，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显 提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲 妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单 抗的疗效的实验说明含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合 方案略有优势6。对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合分泌药物治疗策略四项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2早期乳腺癌的大型临床研究结果

5、显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡 风险显著降低。HERA研究中结果显示：1年治疗组的疾病复 发风险降低36%死亡风险降低 34%7。亚组分析显示无论 腋淋巴结是否转移、激素受体情况以与肿瘤大小，各亚组的 复发风险均同等程度降低，4年的更新随访结果显示 1年的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，局部对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预后也 得到了提高8-9。B-31和N-9831研究比拟了多柔比星 +环磷酰胺AC方 案化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗1年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示，3年复发风险下降52%死亡风险下降33%10。曲妥珠单抗与紫

6、杉醇同 时应用较序贯应用的复发风险还能降低23%因此，建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用11。BCIRG-006研究将患者分为两个试验组，一组为AC-TH方案治疗，另一组为 TCH方案化疗，曲妥珠单抗使用1年。对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。随访结果显示结果：两个试验组的 5年DFS率分别为84%和81%均显著 高于对照组75% ;5年OS率分别为92%和91% 均显著高 于对照组87%。两试验组之间 DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH方案的心脏平安性优于 AC-TH方案12。新辅助治疗到达病理学完全缓解(pathologicComplete Response pCR )与单纯化

7、疗相比，曲妥珠单抗联 合化疗新辅助治疗 HER2爭L腺癌能显著提高 pCR相关实验 说明T-FEC方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示 曲妥珠单抗组的 pCR( 60% vs 26%)和3年DFS率(100% vs 85.3%)显著提高13。NOAH研究所示235例局部晚期乳腺 癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主 要研究终点是无事件生存期(event-free survival ，EFS。研究结果显示在化疗根底上加用曲妥珠单抗能显著提高pCR(38.5% vs 19.5%)和 3 年 EFS率(71%vs 56% 14。Meta 分析的结果也显示在 HER2阳性乳腺癌的

8、新辅助化疗中，联 合曲妥珠单抗的化疗方案明显优于单纯化疗方案19。1.2帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一种新的HER-2重组单克隆抗体，可与HER2EC亚结构域的二聚化臂结合，阻止HER2与Her家族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路。其既对 HER-2高表达的乳腺癌有效，也对HER-2低表达的乳腺癌有效。1/11期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，具有明显的协同效应，两药联用可进一步改善晚期乳腺癌疗 效。相关研究报告指出联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗 体联合常规化疗失败、HER-2阳性的转移性乳腺癌患者，采 用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠

9、单克隆抗体联合治疗，客观反 应率为24.2%，临床反响率为50%不良反响轻到中度，患 者可以耐受。II期随机、双盲多中心临床研究 CLEOPATR表 明，HER2阳性转移性乳腺癌患者不良反响两组未见明显差 异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性反响15-16。2酪氨酸激酶抑制剂2.1拉帕替尼拉帕替尼是同时抑制 HER2和HER1的小分子酪氨酸激 酶抑制剂，作用于 HER2受体的细胞ATP结合位点。临床前 实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制HER2乳腺癌细胞生长的作用。2007年美国FDA批准拉帕替尼上市，用于治疗 HER-2阳性的晚期乳腺癌，是继曲妥珠单克隆抗体后第二个 乳腺癌分子靶向治疗药物

10、。EGF100151临床研究结果说明，拉帕替尼联合卡培他滨 治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者优 于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延 长，脑转移发生率明显降低。显示拉帕替尼是对 HER-2+乳腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了新 的治疗途径。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比拟的 III期临床研究证实17，对于HER2+既往曾接受过蒽环 类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者， 拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比拟，明显延长无进 展生存期。在ASCO2021会的乳腺癌口头报告专场中，一项研究 显示，对于HER2+专移性乳腺癌患者，

11、在紫杉类为根底的一 线治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长PFS两组的人群根本特征进行了平衡。每组约40%的女性在初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中，18%接受了曲妥珠单抗治疗，约20%接受了紫杉类治疗。46%的女性 有肝转移。口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗期间为1250mg/天，随后是1500mg/天直到疾病进展。曲妥珠单抗的剂量是 紫杉类治疗期间2mg/kg 每周或6mg/kg 每三周，随后 是6mg/kg每三周直到疾病进展。有一个潜在的随访偏倚， 因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替尼组为4周一次。在意向性治疗分析中，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为 8

12、.8 和 11.4 个月HR=1.33; 95%CI : 1.06-1.67;p=0.01。对于HER2乳腺癌，这种差异更为明显，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为9.0和13.7个月HR=1.48;95%CI: 1.15-1.92;p=0.003。总体生存期无明显差异。拉帕替尼组出线更多的不良反响事件，17.8%的女性因为毒性终止治疗，曲妥珠单抗组为10.6%。服用拉帕替尼更常见腹泻、皮疹和厌食。也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚 期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治疗， 与单用拉帕替尼比拟，能明显延长患者的无进展生存期 18。因此在NCCN指南推荐中，对于曲妥

13、珠单抗治疗失败 的HER2阳性晚期乳癌，推荐可选择的方案是继续曲妥珠单 抗，联合其他化疗药物，或拉帕替尼联合卡培他滨，也可以 选择双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。3抗体-药物共轭物Trastuzumab emtansine ( T-DM1)为新型抗体、药物 共轭物，由直接作用于 HER2的抗体曲妥珠单抗与抗有丝分 裂药物maytansine的衍生物emtansine ( DM1通过硫醚以 共价键结合而成。II期临床研究显示：本品用于经曲妥珠 单抗治疗无效的转移性乳腺癌 (mBC患者的应答率达25%- 35% T-DM1可使HER2-HER复合物裂解，从而抑制磷脂酰肌 醇-4 , 5-

14、二磷酸3-激酶(PI3K)信号通路，并阻止 HER2的 胞外域脱落，进而阻止截短型HER2 ( p95) -HER2的形成，激活ADCC乍用。体外研究显示，与曲妥珠单抗相比，T-DM1对HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株的抗肿瘤活 性更强，但对无 HER2过度表达的细胞株的抗增殖作用下降， 说明其可选择性靶向作用于HER-2阳性细胞。T-DM1对耐曲妥珠单抗或拉帕替尼的 HER2阳性乳腺癌细胞株与其肿瘤移 植动物模型也均有显著的抗肿瘤活性。在荷有HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株KPL-4的小鼠中进行的体研究发现，T-DM1可使肿瘤完全消退，而曲妥珠单抗仅能使肿 瘤暂时消退，停

15、止治疗后肿瘤即又生长。此外，T-DM1还可使化疗药物阿霉素、紫杉醇和多西他赛的抗增殖作用增强；而且，其与帕妥珠单抗或PI3K抑制剂GCD-0941联用时有协同增效作用。最新完成的首个随机、开放III期临床试验 EMILIA研究比拟了 T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨联用治疗HER2-阳性转移性乳腺癌mBC的疗效。结果显示与拉帕替尼联 合卡培他滨组相比，T-DM1治疗组患者的PFS显著延长9.6 vs 6.4 个月；HR=0.65; 95% CI: 0.55 to0.77;P<0.001，第二次中期分析结果显示总生存期分别为 30.9 月 vs 25.1 月;HR=0.68 95%

16、 CI， 0.55 - 0.85;P<0.001 . T-DM1 组客观缓解率更高43.6% vs 30.8%;P<0.001 ;所有次要研究指标均显示T-DM1组优于拉帕替尼联合卡培他滨组，3级以上不良反响发生率拉帕替尼联 合卡培他滨组高于 T-DM1组57%vs 41%。T-DM1的血小板 减少症的发生率和血清转氨酶水平增加较高，而腹泻，恶心，呕吐，掌跖红肿的发生率拉帕替尼联合卡培他滨组更高。结 果显示T-DM1显著提高了 PFS和OS并且毒性反响更小 19-20。基于该研究结果，2021年2月22日美国食品药品 监督管理局FDA批准T-DM1作为HER2-阳性

17、、晚期转移乳癌患者一种新治疗。4总结和展望综上所述，针对 HER2新的靶向治疗药物越来越多地进 入临床中，在应用这些药物的同时也要看到这类药物价格昂 贵，严格把握用药指征，合理选择用药时机和适当配合传统 的手术与放化疗，才能到达个体化的最正确治疗效果。目前， 仍有许多问题尚需解决，如HER2靶向治疗与放疗、化疗与分泌治疗的相关性，靶向药物的耐药性、心脏毒性等。随着 生物工程与基因技术的开展未来将会促进新的抗HER2药物的出现，将为乳腺癌的治疗提供进一步的选择和前景。 参考文献：1. Breast cancer in developing countries. Lancet，3749701: 1

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