非酒精性脂肪性肝病和其相关因子RBP4探究进展

1、非酒精性脂肪性肝病和其相关因子rbp4探究进展【摘要】非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, nafld)是欧美等西方发达国家肝功能酶学 异常和慢性肝病最常见的原因，亦是我国愈来愈重要的慢性 肝病问题，已经成为21世纪全球重要的公共健康问题之一。 但目前对于非酒精性脂肪肝病的形成原因、诊断尚无统一的 认识。脈岛素抵抗在非酒精性脂肪肝病中起着重要的作用， 对其相关因子的研究，能使我们更好的理解非酒精性脂肪肝 病的研究进展。本文概述了非酒精性脂肪肝病的一些研究进 展，以及胰岛素抵抗相关因子rbp4在nafld中的作用。【关键词】非酒精性肝病；二次打击假

2、说；胰岛素抵抗; rbp4【中图分类号】r575【文献标识码】a【文章编号】 1004-7484 (2014) 01-0026-02脂肪肝病(fatty liver disease, fld)是指各种原因 引起的肝脏脂肪代谢功能发生障碍，脂类物质的动态平衡失 调，致使肝细胞内脂肪蓄积过多的一种病理状态。脂肪肝的 病变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性脂肪变性为主要病理改 变。正常人肝脏的总脂肪含量约占肝湿重的5，其中包括 磷脂、甘油三酯(tg)、游离脂肪酸、胆固醇及胆固醇酯等,如果肝细胞脂肪蓄积超过肝湿重的5即称为flde1。临床 上根据是否有过量酒精摄入，将脂肪肝分为酒精性脂肪性肝 病(afld)

3、和非酒精性脂肪性肝病(nafld)两大类2, 3 近20年来，nafld已成为临床密切监测和研究的目标，其相关的疾病谱也在不断扩大。目前西方国家nafld患病率 约为2030，亚太地区约为12244。意大利科学家 发现，在有危险因素人群中nafld患病率每年约增加20o 代谢综合征(ms)可使nafld患病率风险增加411倍，而 脂肪肝可使糖尿病(dm)发生的风险增高3.8-11倍5。1 nafld的诊断1.1病理诊断对诊断nash所必需的最基本病理特征尚未统一认识。最初提出肝细胞脂变和小叶内炎症伴下列3个特征的任何一 个，即气球样变、窦周纤维化、麦氏小体的存在是基本要求。 其后kleiner

4、等6提出nashcrn评分系统(nas),其中纤 维化指标与其他慢性肝炎类似，但更强调带3纤维化的诊断 意义，而活动性评估指标包括肝细胞脂变、小叶炎症和气球 样变3项。最近对545例依nash诊断的nafld进行回顾性 研究表明7,带3纤维化与nash的发生存在一定的相关性, 而全腺泡脂变、气球样变、麦氏小体与晚期纤维化相关性更 强。brunt等认为8,汇管区慢性炎症(pci)应是nash的 重要病理特征，pci与小叶炎症无关，但与肝细胞脂肪变程 度、部位、气球样变及进展性纤维化明显相关。气球样变是 细胞骨架纤维改变的细胞退行性变化，与氧化应激的作用有 关9；麦氏小体是细胞内嗜酸性透明包涵体，

5、有炎症趋化 作用，造模组织学改变的种族差异可表现在亚洲人群气球样 变和麦氏小体的程度较白种人为高，这可能与内脏脂肪介导 的ir影响有关10 o造模组织学评估中观察者间一致性好 的病理特征为肝细胞脂变、纤维化、气球样变和麦氏小体； 而一致性较差的为小泡型脂变和嗜酸小体，这与对其他慢性 肝炎的观察不同，需引起注意。1. 2生化检测血清丙氨酸转氨酶（alt）、天冬氨酸转氨酶（ast）和 y 2谷氨酰转肽酶（y2gt）检测常用于普通人群nafld的筛 查，但在敏感性、特异性和预测价值等方面存在许多问题。 进展期nash甚至肝硬化患者，血清alt可能完全正常，且 alt水平与nash及其程度无关。此外，

6、3050的nafld 有糖尿病或糖耐量异常及糖尿病性靶器官损害，2080 患者存在血脂紊乱11。脂肪肝指数（fli）、nafld纤维化 计分模型、欧洲肝纤维化诊断模型等用于临床且在继续扩大 验证，发展非创诊断模型有望最终在大多数nafld患者中显 示出替代肝活检的真实潜力。1.3影像学检查b超是最常用和最便宜的诊断脂肪肝的方法，表现为肝 脏回声增强（与肾脏相比），后方回声衰减伴肝内管道纹理 模糊。与ct相比，超声诊断脂肪肝更敏感，但特异性差。 ct克服了声检查的一些缺点。与周围血管及肾脏、脾脏相比, 肝脏脂变性造成肝脏密度降低，结果肝脏/脾脏ct值之比小 于lo2 nafld的发病机制2. 1

7、 '二次打击学说”和'四步说”目前关于nafld的发病机制尚无定论，一般认为其发病 与胰岛素（insulin resistance, ir）和遗传易感性密切相 关。比较成熟的是day等的“二次打击”学说12和wanless 的“四步学说” 13 o “二次打击”学说认为“初次打击” 主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单 纯性脂肪肝，第一步），"二次打击”为各种致病因素引发 的氧化应激使反应性氧化物（reactive oxygen species, ros）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2 （uncoupling-2, ucp-2）等细胞

8、因子活化，进而引起肝细 胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）；炎症持 续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤 维化，第三步）；伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍 可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化 （第四步）。“二次打击”学说强调了 nafld发病及其演变 过程中ir、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细 胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系，虽未系统阐明 nafld的发病机制，但随着研究的不断深入，这一理论体系 将逐渐完善。如近年研究发现，真正的“第一次打击”可能并不是最 初认为的肝内脂肪储积，而是胰岛素抵抗（ir） 14,肝脏 内脂质代谢自稳

9、的破坏是各种原因引起肝细胞脂肪变的共 同机制，胰岛素抵抗、脂肪生成相关转录因子、甘油三酯转 移蛋白基因多态性共同参与肝脏脂质代谢的异常过程。引起 代谢综合征的ir可能是导致肝脂肪变性的关键因素。有研 究表明15,身体质量、性别、基础代谢率（bmi）、脂肪分 布及葡萄糖耐量与nafld的关系不显著，而ir是nafld最 强的预测因子。2.2遗传因素最新的调查表明nash和隐匿性肝硬化有家族性发病的 现象，这些均提示遗传因素可能起着重要的作用16。主要 有4类基因可能与nafld有关。2. 2. 1与肥胖和胰岛素抵抗有关的基因肥胖尤其是腹内型肥胖与nash有密切关系，肥胖者发 生nash,胰岛素抵

10、抗在其中起重要作用。肥胖患者血液进入 肝细胞内的游离脂肪酸显著增多，更容易在肝内高浓度蓄积 并合成甘油三酯（tg）,尽管其载脂蛋白b和极低密度脂蛋 白（vldl）合成和分泌代偿性增加，但仍不足以排泄异常增 多的tg,所以更容易形成脂肪肝17 o2. 2.2影响脂肪酸代谢的基因包括肝脏甘油三酯的合成、贮存、转运、氧化的基因多 态性会影响脂肪变性的强度，并且影响脂肪性肝炎和肝硬化 的进程。瘦素通过下调scd-1和srebp-lc来发挥抗脂肪变 性的作用18,而脂联素则是通过活化amp酶和ppara以 至降低脂肪酸合成和加强脂肪酸氧化来抗脂肪变性乃至增 加胰岛素敏感性19 o此外，编码ppar a

11、, cypiie1以及s0d2 的相关基因，也与nafld疾病有关联；2.3 tnfa可导致炎症和胰岛素抵抗从而导致脂肪肝在tnfa基因的238位点的一个启动子与酒精性及非酒 精性脂肪肝有关。其它类似的tnfa启动子多态性值得研究, 芬兰的一个研究报导在酒精性脂肪肝和内毒素受体cd14的 多态启动子之间的关系20 o脂联素通过抑制tnf-a的释 放发挥对抗它的作用也提示为什么脂联素基因或受体功能 多态性会影响nafld的原因21o2.4其他因素脂肪肝发生肝纤维化可能机制有脂肪性肝炎、与导致脂 肪肝的相同因素、致病因素强度及持续时间、肝微循环障碍 和缺氧等。参与肝纤维化的因素众多，包括星状细胞的

12、活化, 胶原的合成与降解等。编码包括肝脏纤维形成和纤维蛋白溶 解的蛋白质等都是nafld的侯选基因。最明显的有包括编码 转化生长因子tgf-b1,基质金属蛋白酶mmp3e22,和pparv 23的基因。3 rbp4结构与功能3. 1 rbp4 结构yang等28 2005年鉴定出一种新的脂肪因子一一rbp4, 该基因位于10号染色体长臂，cdna全长941bp,其编码的 单一肽链蛋白质由184个氨基酸残基和3个二硫键组成，有 1个位点特异结合1分子全反式视黄醇，主要在肝脏和脂肪 组织中表达，属于视黄醇类结合蛋白家族中的一员，作为维 生素a (vita)的运载蛋白，受全反式视黄醇刺激后分泌， 首

13、先与vita结合为视黄醇-rbp复合体，然后进一步与甲状 腺素运载蛋白(transthyretin, ttr)形成三元复合物而被 转运24。3.2 rbp4 功能由于ir可能导致nafld,在ir状态下，rbp4的表达会 明显高出正常水平。它能通过血液循环影响骨骼肌和肝脏对 葡萄糖的利用，被称为“联系全身ir的信号分子”。seo等 25,研究说明rbp的生物学作用是由视黄酸受体(rar) 和视黄醇x受体(rxr)介导的。rxr是过氧化物酶增殖物激 活受体家族的伴侣，它的调节包括脂肪酸代谢在内的基因转 录。因此rbp4可能引起肌肉间和肝脏脂肪酸代谢的失调。 细胞、炎症因子在ir的形成过程中起着重

14、要的作用，而且 是参与二次打击的重要因子。脂代谢异常引起脂肪堆积，造 成ir,为一些细胞因子过度表达提供了良好的培养基，进而 参与nafld的发生。这些细胞因子包括白细胞介素6(il-6)、 c反应蛋白(crp)、cd68、单核细胞趋化因子1 (mcp-1)等。 balagopal等26的研究说明rbp4与炎症因子crp(r=0. 63, p=0. 008),和 il-6 (r=0. 65, p=0. 002)存在相关性，多因 素回归分析crp是引起rbp4增高的重要原因之一。在肥胖 儿童中生活方式干预后血清rbp4降低了 30，而在肥胖未 干预组增加了 8令，且rbp4与il-6、crp的下

15、降程度存在明 显的正相关。yao等27研究表明rbp4的表达与mcpt、cd68 表达呈正相关，证实rbp4不仅与炎症反应有着密切的关系， 同时rbp4与glut4表达显著负相关，表明与ir亦密不可分。4 rbp4与nafld的关系二次打击学说是nafld的主要发病机制。初次打击是ir 和脂代谢异常，而rbp4是引起ir和脂代谢异常的主要脂肪 因子之一，其主要是通过降低pi3k活性及irs1磷酸化水平, 使胰岛素信号传导功能减弱，影响肝脏的糖脂代谢，参与脂 肪肝的形成。细胞、炎症因子产生过多是构成第二次打击的 主要因素，rbp4使细胞炎症因子增高，从此可知，rbp4是 通过第二次打击，而引起n

16、afld发生、发展的。总之，rbp4 与ir,脂代谢异常及细胞、炎症因子产生过多密不可分，是 进一步形成nafld的基础。降低rbp4的水平，可能会为治 疗nafld提供新的途径28。非酒精性脂肪性肝病是涉及环境、遗传的复杂的病理生理过程，涉及多基因，凡是参与肥胖和胰岛素抵抗、脂肪酸 代谢、炎性细胞因子、肝纤维化的基因都可能与nafld有关。 目前对脂肪肝的致病基因报道较少，加强这方面的研究，对 于认识脂肪肝的发病机制，开发有效的治疗措施具有重要意 义。参考文献：1酒精性肝病诊疗指南j中华肝脏病杂志.2006,14 (3)：164-1662 张华捷，庄辉，刘学恩.脂肪肝的流行病学研究进展j中华

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