EMEA直接接触塑料包装材料指导原那么

1、emea 直接接触塑料包装材料指导原那么化药药学二部译者：高杨校译：许真玉按语：2003 年 10 月欧盟药品评判治理局（ emea）起草了直接接触塑料包装材料 指 导 原 那 么 （ guideline on plastic immediate packaging materials ），并与 2005 年 12 月 1 日发布。该指导原那么依照风险级别，关于直接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究，如安在申报资料中呈现， 提供了指导意见。这一指导原则对于我国直接接触药品的塑料包材研究具有很高的借鉴意义。因此笔者进行了翻译，特此供业界参考研究。以下为指导原则正文。目录1 介绍- 1 目标

2、 - 1 概述 - 2 一样原那么 - 2 2 在申请上市文件中的位置 - 3 3 应提交的数据 - 3 整体信息 - 3 质量标准 - 4 4 提取研究 - 4 5 彼此作用研究 - 5 迁移（浸出）研究 - 5 吸附研究 - 6 6 毒理学资料 /文献 - 6 7 术语说明 - 6 附件 1 申报资料决策树 - 7 附件 2 塑料包装材料申报资料决策树- 7 附件 3 提交信息对照表 - 8 1 介绍目标制定本指导原那么旨在替代 医药产品治理方法 3aq10a 的“ 直接接触塑料包装材料指导原那么 ” ，同时进一步强调在原料药和制剂申请上市时，应针对其直接接触药品的塑料包装材料提供相关信息

3、。本指导原则涉及人用药品和兽药所用的直接接触药品的塑料包装材料的申请。对于人用药品，本指导原则涉及欧盟法规2003/63/ec （法规 2001/83/ec 的修正版）附录 i 第一部分第 3 单元的章节 .六、和；关于兽药，那么涉及欧盟法规2001/82/ec的附录 i 第二部份的章节 a、c 和 g。概述本指导原那么囊括了对直接接触药品塑料包装材料的具体要求。关于其他包装材料或容器密封系统的特性， 如包材性能， 本指导原那么可不能考虑为它们制定一个适合的整体要求。本指导原则范围仅限于直接接触药品塑料包装材料，也就是与原料药或制剂发生直接接触的包装材料， 它们可能只是容器密封系统中的容器、封

4、盖或其他部件的某一部分。弹性体、天然和人工橡胶不在本指导原则范围之内。本指导原则不适用于对采用已批准包材的上市药品进行回顾性研究。但是，对于新注册申请，或者引入新直接接触药品塑料包材的变更申请，无论该包装材料是首次应用，还是已经用于原料药或制剂，都必须符合本指导原则的要求。一样原那么为塑料包装材料提供什么样的数据由具体情形而定，关于原料药，取决于其物理状态（具体见附件 i 的决策树），关于制剂，那么取决于剂型和给药途径（具体见附件 ii 的决策树）。以什么样的格式提供数据呢？关于人用药品，应依照欧盟医药产品治理方法 2b 卷注册通知中的 ctd 第 3 单元的章节、和规定的标准格式提供数据；关

5、于兽药，那么应依照欧盟医药产品治理方法6b 卷注册通知中第二部份的章节 a、c 和 g 规定的标准格式提供数据。附件iii 的对照表比较了欧盟ctd格式与较早版本的人用药品（注册通知2b 卷，1998 年版）的数据要求及当前版本的兽药（注册通知 6b 卷，2004 年版）的数据要求。本指导原则的理解和掌握需要与一些其他方面的指导原则同步进行。对于人用药品，这些指导原则包括：药物制剂研发指导原则（cpmp/qwp/155/96 ）、稳定性试验 ： 新 原 料 药 和 新 制 剂 的 稳 定 性 试 验 指 导 原 则 （ cpmp/ich/2736/99）-cpmp/ich/380/95 的修订

6、版、稳定性试验：已上市原料药及其制剂的稳定性试验指导原则（ cpmp/qwp/122/02 ）。对于兽药，这些指导原则包括：药物制剂研发指导原 则 （ cvmp/315/98 ） 、 新 原 料 药 和 新 制 剂 稳 定 性 试 验 指 导 原 则（ cvmp/vich/899/99 ） 、 已 上 市 原 料 药 及 其 制 剂 的 稳 定 性 试 验 指 导 原 则（cvmp/846/99 ）。同时，对于欧盟关于接触食品的塑料材料及制品的立法规定（特别是关于接触食品的塑料材料及制品的委员会法令2002/22/ec ），当出现在本指导原则中时，应予以充分考虑。2 在申请上市文件中的位置为便

7、于阅读，人用药品的ctd 规定了申请上市文件的格式和内容，本指导原那么仅提供 ctd 格式下相关研究内容的放置位置。关于兽药，相关信息的放置位置参考附件 iii 的对照表。原料药的容器密封系统 这份资料需提供原料药的容器密封系统所用的塑料材料的信息，包括： 章节中的材料类型和性质的总体信息； 塑料材料的质量标准（见章节） 根据情况需要，提供提取研究和相互作用研究结果（见章节4 和章节 5），和/或毒理学资料（见章节6）；药物制剂研发 .4应提供制剂研发进程中的相关研究数据，以证明所选择的塑料材料支持药品的稳固性、质量一致性和相容性，并与给药方式相适应，若是生产进程中有灭菌步骤，还应与灭菌工艺相

8、适应。具体研究数据应包括： 根据需要，提供提取研究和相互作用研究（见章节4 和章节 5），和 /或毒理学资料（见章节 6），以证明塑料材料与药品的相容性。 应对塑料材料的光敏感性进行研究，以判断材料因光照产生的降解产物是否对包材与药品的相容性产生显著影响。 根据情况，提供塑料材料受药品生产工艺的影响，如灭菌条件。药物制剂的容器密封系统 在 ctd 第 3 单元所需提供的信息应包括如下内容： 描述所采用的容器密封系统，明确所有的塑料组件。 提供所选择的塑料材料的概括说明，例如按本指导原则章节所述。 每一个塑料材料的质量标准，例如章节所述。3 应提交的数据总体信息与原料药或制剂直接接触的包装中所有

9、的塑料材料，都应提供以下信息： 材料的化学名称。 所有单体的化学名称。除此之外，对于与非固体原料药或非固体制剂直接接触的塑料材料，还应提供以下信息：用于非固体原料药包装的塑料材料： 如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且供应商也无法证明包材符合相关食品法规，那么就需要提供塑料材料中所有的定性组成，包括各种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂。用于非固体制剂包装的塑料材料： 当制剂属于吸入制剂、注射剂或眼用制剂时，应提供包装材料的供应商。 当制剂属于吸入制剂、注射剂或眼用制剂时，如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且即便所用添加剂由药典专论中批准中的添加中选取

10、且用量在其规定限度之内，都应提供塑料材料中所有的定性组成，如上所述，包括各种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂。如果非固体制剂用于口服或局部给药（不包括眼用），当采用非药典收载的包装材料时，如果供应商无法证明包材符合相关食品法规，那么也需要提供材料的定性组成。质量标准关于直接接触原料药或制剂的塑料包装材料，当为其制定质量标准时，应参照欧洲药典或其成员国药典的相关专论。当参照药典专论制定质量标准时， 应证明其方式的适用性。如果所用塑料材料未被欧洲药典或其成员国药典收载，那么应考虑采用药典收载的一般方法，按照下列要求为其制定一份内部专论： 材料描述。 材料鉴别。 特性说明

11、，如力学参数、物理参数等。对于直接接触非固体原料药或非固体制剂的塑料包装材料，其内部专论需要在上述基础上进一步丰富，例如增加以下信息： 主要添加剂的鉴别，特别是容易迁移入内容物的添加剂，例如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂等。 着色剂鉴别。 基于提取研究（见章节4）的结果，说明可提取物的性质和数量。当非固体制剂用于口服或局部给药（不包括眼用），或者非固体原料药的材料供应商可以证明其包材符合相关食品法规时，那么上述信息可不列入内部质量标准。为证明材料是否符合其内部质量标准，应提供一批具有代表性的样品的检验报告。4 提取研究提取研究的目的为确信哪些添加剂能够通过与制剂或原料药的接触而被从材料中提掏出

12、来。关于容器密封系统中的塑料材料， 当直接接触物为非固体原料药或口服及局部（不包括眼用）给药的非固体制剂时，若是该塑料材料未被欧洲药典及其成员国药典收载，或材料供给商无法证明其符合相关食物法规，那么应进行提取研究。可是，当直接接触的非固体制剂为吸入、注射或眼用给药途径时，即便该材料被证明可用于食物包装，也需要进行提取研究。提取研究的一般方法为将材料样品置于一种合适的溶剂系统中，在苛刻条件下进行加速提取。提取研究中所用溶剂的性质应尽量与实际盛装的原料药或制剂相同或相似。对于制剂而言，优先选择制剂本身或不含药空白制剂。在包材质量标准中应列出提取物的性质和数量。5 彼此作用研究为了评判所选择包材多大

13、程度上适合于其用途，一项重要的研究内容确实是揭露包材与原料药或制剂的相容性。 相容性研究的实验材料可能会是塑料材料本身，或是塑料部件，也可能是包装容器本身。研究材料与原料药或制剂的彼此作历时，研究程度和方式视原料药或制剂的物理形态而区分，具体如下：对于固体原料药和固体制剂：药物与包材发生相互作用的风险较低，一般情况下无需进行相互作用研究。 但是，对于吸入给药或注射给药的固体制剂，例如冻干制剂，建议根据情况研究包装材料与制剂处方组分的相互作用。关于非固体原料药和非固体制剂： 彼此作用的风险较大， 关于每一种原料药或制剂，都应当进行有针对性的、全面充分的彼此作用研究。研究应着重于评判包装容器/给药

14、系统的关键功能属性，而且应保证没有发生致使原料药或制剂质量下降的重大转变。相互作用研究一般由迁移研究和/或吸附研究组成。迁移研究用于监测从塑料材料中浸出并进入原料药或制剂之中的物质。 吸附研究用于评价由吸附或吸附作用可能引发的药物质量下降的情况。迁移研究在药物的研发时期就应当对原料药或制剂初期处方进行迁移研究，以期为原料药或制剂选择一种适合的包装材料。当提取研究结果显示有一个或多个可提取物时（见章节4），就有必要在研发阶段进行迁移研究。 在这种情况下， 应当证明在反映包装材料拟定用途的条件下，浸出物数量不会改变原料药或制剂的有效性和稳定性，并且不至于产生毒性风险。 应至少选择一批原料药或制剂进

15、行此项研究。 采用其他介质 （例如食品） 进行的模拟研究仅被认为是一种预实验，不能代替采用原料药或制剂本身的研究。研究所用的分析方法应考虑采用药典所列常规方法，并在文件中详细描述。非药典收载的分析方法需进行方法学验证。建议对浸出物制定含量上限。仅当基于提取研究的结果， 原料药或制剂中可能出现的每一种浸出物的最大量被证明是安全时， 迁移研究才可以豁免。 如果认为迁移研究没必要并且因此未进行研究，那么应该证明其合理性。当塑料包材是由多层不同的塑料材料组成时，应该根据其特点和拟定用途， 评价处于外表面的几层材料发生迁移的可能性。并且，还应当证明用于容器/密封系统表面的墨水或添加剂不会迁移进入药品之中

16、。在某些情况下， 药品研发阶段没有进行过迁移研究，那么就应该在药品正式稳定性研究中，在长期试验和加速试验条件下进行浸出物监测。吸附研究建议在药品研发时期进行包材与制剂处方的彼此作用研究，以考察是不是发生主药吸附或某种辅料吸附于包装材料， 从而致使制剂质量改变。 当在药品稳固性研究进程中观看到制剂稳固性发生转变， 而且缘故可能是主药吸附或辅料吸附于包装材料时，应进行吸附研究。对于盛装非固体原料药的塑料包材，一般不需要考虑进行吸附研究。6 毒理学资料 /文献关于盛装原料药或制剂的容器密封系统上的塑料材料，应依照提取物和浸出物的风险级别和化学结构提供相应的毒理学数据。 当所用塑料或添加剂已收入欧洲药

17、典或其成员国药典，或已被批准用于食物包装时，可能不需要再提供毒理学数据。可是，若是塑料材料和添加剂未收入药典， 而且该容器密封系统盛装的药物为吸入、 注射或眼用给药，那么即便该塑料材料或添加剂已被批准用于食物包装，也应提供毒理学信息。7 术语说明相容性compatibility 证明容器密封系统与内容物之间没有发生严重的相互作用，导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生毒性风险。容器密封系统container closure system 用于盛装和保护原料药或制剂的全部包装组成，包括直接接触药品的包材和发挥额外保护作用的次级包材组成。提取研究extraction studies 一项针对性的

18、试验， 一般方法为将材料样品置于一种合适的溶剂系统中，在苛刻条件下最大化获得材料中的可提取物。相互作用研究interaction studies 研究塑料包装组成与产品之间的相互作用，考察在正常贮藏和使用过程中，哪些相互作用会导致产品或包材的质量发生不可接受的变化。迁移（浸出）migration 在拟定用途条件下，从塑料组成中迁移（浸出）进入内容物的物质。包材组成packaging component 容器密封系统中的任何一个组成，包括容器（例如安瓿、管制瓶、输液瓶），密封件（例如螺纹、瓶塞），瓶塞密封圈，容器内密封圈，辅助给药装置和容器标签。塑料材料plastic material 由一种或几种有机高分子化合物制成的材料，这些有机高分子材料一般