北京大学临床肿瘤学院放疗科徐博

1、notfth amertuw»*d»fn a«amortmm europeweewn europeemlem europescmtmcn europeaustraaaww zmuimc<nmi afvwrlcaemwm amucadbbmnn&ftmrn afrto比 2polymsouth cemrai asiasoutham africasooth amvwricewevtarn amc«sctim-emtefn asuietfwafrimall ageschildren恶性淋巴瘤的放射治疗北京大学临床肿瘤学院放疗科徐博j*p«

2、;ncmtmage standardized per 100,000写在课前的话本课件分别介绍了霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋 巴瘤的放疗原则、方法、放疗效果以及不良反应，附 冇大量淋巴瘤放疗的研究数据，内容新颖，逻辑清埜。v员通过本课件的v习，町以很好地掌握恶性淋巴瘤的放疗。崔奇金淋巴瘤和非崔奇金淋巴瘤有哪些不同？思考一、概述恶性淋巴瘤分雀奇金淋巴瘤和非雀奇金淋巴瘤两大类，两大类疾病在诊断、治疗方案 和预后方面都有很人的差异，放射治疗策略也不同。（一）流行病学右图为霍奇金淋巴瘤发病率统计，源自2002年世界流行病学调查资料。21个国家中，中国的霍奇金淋巴瘤发病率最低，为i万分z 0.2 ；儿童为十

3、万分z0.1 ohorttwm anwdca avtinkmxww zwl»nd wmtameurx nofth”i eurofm soutmm europe mfterepoly<wmemwm afr<c«wnwm kmsoum amencawoltfn asouth-emtem amc«ntr»l americacartbbmnsouohern amcahmmw amcaemteniamosouth c<«vtrsl awmatosfemalos羽2、age standardized incidence per 100,0

4、00卄霍奇金淋巴瘤发病率也最低，男女平均发病率为rcmm万分之2.3左右，见左图。卜图为1979年到2002年之间发病率的变化，可见霍奇金淋巴瘤基本处丁平均水平,没冇太大的变化；而非霍奇金淋巴瘤冇逐年增高的趋势。左边图为不同年龄段发病情况，小1994 2003于60岁和大于60岁两组人群发病比例和发病率方血差界明显。1979 2003|iil |mil<wvn<>«hnj99（二）治疗效果下图为1995-1999年全欧洲和澳洲的恶性淋巴瘤治疗效果图。粉红色线代表霍奇金淋 巴瘤5年牛存率，将近80% ,治疗疗效和甲状腺癌及乳腺癌接近；非崔奇金淋巴瘤的5年 生存率为50

5、% ,疗效和结直肠癌近似。下表为不同类型崔奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的比较，临床分期不同，治疗原则不同，预后也不同。病理类型临床分期治疗原则5年生存率（）霍奇金淋巴瘤111期综合治疗80-96iii-iv 期化疗50-60弥漫性大b细胞淋巴瘤i-ii 期综合治疗70-80iii-iv 期化疗为主40-50i-ii级滤泡淋巴瘤i-ii 期诙疗为主50-83 （10 年）iii-iv 期观察、化疗、免疫治疗50结外粘膜相关淋巴瘤iji期iii-iv 期单纯顽疗 观察或化疗>90胃粘膜相关淋巴瘤i（hp阳性）抗hp治疗>90i-ii 期诙疗>90小淋巴细胞淋巴瘤i-ii 期诙疗为主

6、50iii-iv 期化疗+免疫治疗810年（中位生存期）进展期霍奇金淋巴瘤和早期霍奇金淋巴瘤的放疗有哪些不同?思考二、霍奇金淋巴瘤（hodgkin's disease ）的放射治疗霍奇金淋巴瘤是在非肿瘤细胞性反应细胞的背景（炎症背景）上具有少量特征性的 rs肿瘤细胞及其变界型rs细胞的恶性淋巴瘤,根据rs细胞形态免疫表型及反应细胞 组成的背景进行进一步分型。1832年thomas hodgkin首次描述霍奇金淋巴瘤，1865年samuel wilks在显微镜 下描述肿痫细胞形态。上个世纪90年代认为hd來源于单一 b细胞克隆。（一）放疗原则崔奇金淋巴瘤放疗原则的选择与预后的危险因索明显

7、相关。下表为早期hd预后分组 的定义。eortc/gela危除因素ghsg危除因素a大纵隔大纵隔b年龄刁50岁结外受侵c无b症状+esr>50无b症状+esr>50b 症状+esr>30b 症状+esr>30d> 4个部位受侵>孑个部位受侵预后好的早期hl:膈上csiii期，csi-ii 期，无危险因素无危险因素预后不艮的早期hl：膈上cs iii期，csi-ii期，件危险因素伴危险因養或csiib期伴c/d,无a/b进展期hl：cs iii、iv期csiib 期伴 a/bcs iii、iv期下农为霍奇金淋巴瘤推荐治疗方案。分组分期治疗建议预后极好早期hd结

8、节性淋巴细胞为主型hd,3期，无预后不良因素单纯诙疗预后好早期hd临床111期，f大野照m（30-36慾）或2-4周期化无预后不良因素疗+受累野照m（20-36 gy）不艮早期hd临床111期，4-6周期化疗+受累野照射苞预后不良因素(20-40 gy)进展期hd临床iii-iv期周期化疗 + fifcjt（20-36 gy） 大肿块或残存肿瘤敗疗"（二）放疗步骤（1）诊断明确肿瘤累及的范围：物诊、各种影像学检杳结果分析、判断、疾病木身的特性。（2）选择适当的照射野：包括肿瘤和肿瘤需向周边正常组织外扩的距离。（3 ）理想的处方剂量。（4）治疗链中不同环节的相互影响和序贯。1.照射野（

9、1）照射野定义。照射野分为三类：全淋巴结照射（tnt ）、次全淋巴结照射（stnt ）和受累野照射 （if ） o次全淋巴结照射乂包括斗蓬野（mantle field）和倒y野（锄形野+盆腔 野）。临床中运用最多的是受累野照射。卜-图为不同照射野示意图。左侧图为受累野照射，限于颈部淋巴结区域；中间图为斗篷野照射，包括膈以上淋巴结区域；右侧图为全淋巴结照射，几乎包括全身淋巴结区域。2. 受累野定义基本原则受累野照射不是局部照射，照射野应该包括受侵部位的整个淋巴区域。受累野区域的 定义主要包括以下主要淋巴区域：a. 颈部（单侧）b. 纵隔（包括双侧肺门和锁骨上淋巴结）c. 腋窝（包括锁骨上和锁骨下

10、淋巴结）（单侧）d. 脾（脾动脉、脾门淋巴结）e. 腹主动脉旁淋巴结f. 骼血管旁淋巴结（单侧）g. 腹股沟淋巴结（单侧）f.韦氏环（1）确定照射野时，需明确化疗前和化疗后淋巴结部位和大小。对纵隔和腹主动脉 旁淋巴结，照射靶区应使川化疗后缩小的体积，应川ct检查肿瘤退缩后靶区，以减少照射 休积，保护周围正常组织。（2）锁骨上淋巴结是颈淋巴区域的一部分，如果锁骨上淋巴结受侵或锁骨上合并其 它颈部淋巴结受侵，须做单侧全颈照射。假如纵隔受侵延伸至锁骨上淋巴结区，而其它颈部 淋巴结未受侵，需保护喉以上的颈部，并保护腮腺。（3）纵隔受侵时，无论肺门淋巴结是否受侵，纵隔和两侧肺门都应作为一个整体，靶区包括

11、纵隔和肺门。(4) 所有界线最好使用骨性标记，并容易勾划。ct数据用于勾划纵隔和肺门区， 并用于定义腋窝野。(5) 根据淋巴区域概念，一侧颈部和锁骨上淋巴结考虑为一个淋巴结区，而腹股沟 和股三角考虑为一个淋巴结区，受累野照射应包括整个腹股沟和股三角区域。3. 化疗前受侵部位和体积与放疗的关系(1 )对早期hl ,化疗后达到cr或未达cr的病灶区域都应该进行照射。(2) 纵隔化疗后肿瘤缩小，考虑到肺损伤的概率左右界可以考虑结合化疗前后变化 以化疗后影像设定靶区。(3) 进展期hl化疗后，只对肿瘤残存的区域或化疗前有大肿块的区域进行受累野 照射。下图是颈部淋巴结区解剖透视图，照射区域受累野基木上是

12、全景范围。unilateral cervical region下图为腋窝野，肿瘤位于腋窝部，照射区域包括锁骨上下和腋窝。卜图为双景照射，蓝色区域线以内为照射区域。颈部照射时如果一侧颈部只有下颈部 有肿瘤，上颈部照射野可以适当缩小，以保护同侧腮腺。ilateral cervical / supraclavicularregions下图为纵隔野和颈部野的联合野。卜图为骼血管区照射。冃前骼血管区照射，如果仅有一侧骼血管区急性肿瘤侵犯时只 照射一侧，不照射全盆腔。卜-图为腹上动脉旁照射区域。para-aortic & pelvic nodal regions卜图为斗篷野照射区域，喉的区域对以适

13、为地被遮挡。下图为道外野，包括腹主动脉旁和語血管。» mdthmf wk r al 51 oar <fttf«t>g r (»«*)114g0mar 11 k： ! >i nd<w 714 lewcl:伸 r/ hrf h ar tmabtrit:441catrv:0(tyoblc:0c.o/1101:0<jcase:tli inverted y（三）治疗效果1. 早期hd早期hd可单通过单纯放疗治愈。1988-2000年，a. ng单纯斗篷野治疗87例i a、iia hd。屮位 随访107个月,0s 98.2%。照射屮位剂

14、量36gy （30gy后屏蔽限量器官）。见下图。早期雀奇金淋巴瘤最新治疗结果（cs i、i【无危险因素）：h.eich 2005 astro:1131例早期霍奇金淋巴瘤（cs i、ii无危险因素）4 周期 abvd + 30gy if-rt4 周期 abvd + 20gy 1f-rt2 周期 abvd + 30gy 1f-rt2 周期 abvd + 20gy 1f-rt中位观察2年，os 9& 5%各组间无任何统计学差异。h13 2 cycle abvd + 3ogy ifrt2 cycle abvd + 20gy ifrt实验结果表明，治愈早期霍奇金氏淋巴瘤化疗和放疗剂虽仍然冇进一步

15、下降的可能性。 目前早期霍奇金淋巴瘤的治疗趋势为降低化疗强度和减少放射剂量。2. 儿童的照射剂量儿童照射应选择最好疗效、最低毒性。（1）化疗+小剂最放疗。（2）青春期前肿瘤局部照射15-25gy。（3）（5 岁以下 15gy,6-10 岁 20gy,11-14 岁 25gy）。（4）单次剂量小于1.5gy。（5）青春期后 014岁）标准剂量放疗。儿童放化疗因为mopp可造成不育和继发肿瘤，已不再采用。abvd有biai肺毒性和adm心脏毒性，需要临床密切观察。abvd个2-6周期+低剂量放疗15 20gy3. 单纯放疗或化疗加放疗的参考照射剂量分类肿瘤体积化疗周期和反应（36周期）单纯放疗24

16、周期crpr成人结内病变亚临味灶25-3025-30nana小体积（金.洌）30-3530-3520-3030-35中等体积（6.9.g母）35-4030-3525-3030-35大肿块或大纵隔35-4030-3525-3035-40儿童结内病变小体积（w5cm）25-3520-2515-2520-30中等体积（6-9 cm）na20-2515-2520-30大肿块或大纵隔（?.cm）na20-2515-2520-30肺亚临味灶1010na10临味受侵15151015肝，心包亚临床灶1515na15临味受侵nana1520-304. iil iv期霍奇金淋巴瘤放疗（1）非大纵隔或非大肿块晩期h

17、l在有效的化疗方案如abvd达到cr后无需考虑 辅助性放疗。（2）化疗前肿块5cm或大纵隔，或化疗后仍冇肿瘤残存，应做受累区域照射。下图为iii-iv期霍奇金淋巴瘤受累野照射。提前化疗，化疗后只进行累及野照射， 并且照射区域小，只在残留的肿块边缘外方2 -3cm进行局部照射。德国人一项研究739个患者入组，化疗后cr 57% ,pr33% ,然后将患者分为三组。pr患者进行放射治疗，化疗后cr患者分为两组，一组原来肿瘤部位进行照射，一组不再 做照射，统计8年无瘤生存率和总生存率，分别为pr tf-rt : 76%和84% ； cr : tf-rt 73%和78% : cr notf-rt :7

18、7%和85%。可见，化疗后进行放疗组的预后较化疗后不进行放疗组还要差。下表为该研究死广原因分析。表中可见，放射治疗局部的控制率提高，同时和关死亡 率增加。观察笫二肿瘤数据发现，放射治疗生存率没有增加的原因主要是治疗相关死广和笫 二肿瘤的发生。死亡原因pr-rt n=227cr-nort n=246cr-rt n=176疾病进展17(7.5%)17(6.9%)6(3.4%)治疗相关236首程治疗212第二癌7(3.1%)8 (3.3%)15(8.5%)(四)不良反应1. 放射性损伤(1) 放射性的全身反应：乏力，食欲减退等。(2) 照射区域局部反应：1) 放射性皮炎。2) 放射性脊髓炎。3) 放

19、射性肺炎。4) 放射性消化道反应。2. 放射性肺炎放射性肺炎的发生率3% 0放射性肺炎的发生率可能明显增大的剂量学因素：v20大于36%-40%;mld大于 14 - 16 gy o霍奇金淋巴瘤的放射性肺损伤和肺小细胞肺癌放射性损伤不同，尤其是肺的平均剂最对放射性肺炎的发生影响更大。v20对霍奇金淋巴瘤和肺小细胞肺癌的影响v20nsclc (” = 99)hl(n = 64)<22%0%0%22-31%7%0%32-40%13%0%>40%36%25% (2/8 cases)mld对霍奇金淋巴麴和肺小细胞肺癌的影响mlde加姒顾坡risk (%)nsclc (” = 99)>

20、20g.y24hl(w = 64)>14.2 gy253.降低恶性淋巴瘤放疗莓性目前减少放射损伤的途径主要是通过pet检查，可达到以下效果:(1) 规范gtv的范围。(2) 化疗后持续阳性-一放疗适应证。(3) 化疗后pet阴性-放疗作为选择性治疗。(4) 放疗后pet检查预测疗效、推量依据。(5) 非霍奇金淋巴瘤放疗。试述缓慢进展nhl治疗原则。思考三、非霍奇金淋巴瘤的放射治疗nhl是一类形态和临床表现均不相同的恶性肿瘤，每一病理类型即一种疾病。具有各自的形态学、免疫表型、基因特征、组织来源、临床病程和预后等特点。对nhl应釆用个性化治疗。现行的恶性分级不能完全反映淋巴瘤的预后和治疗反

21、应。如何降低霍奇金淋巴瘤放疗毒性？d a.出现不良反应降低剂量口 b.只进行局部照射° c. pet检查° d.化疗后放疗a. 出现不良反应降低剂量b. 只进行局部照射c. pet检杏d. 化疗后放疗正确答案：c解析：霍奇金淋巴瘤放疗效果应观察总体生存率而不是不良反应。受累野照射应用最 多，但受累野包括受侵部位的整个淋巴区域，只进行局部照射效果较差。对于进展期hd, 化疗后再进行放疗会增加死亡率。通过pet检查可规范gtv的范围，观察疗效，判断是否 需要进行放疗，从而有效降低霍奇金淋巴瘤放疗毒性。影响非霍奇金淋巴瘤预后因索。1993年，shipp等提出了 nhl国际预后指数

22、模型。年龄:> 60 （50）ldh：高于正常值一股状况：2v级分期： iii/iv期结外受侵：>1器官结外受侵（阴性0分，阳性1分）nhl国际预后指数（ipi ）：低危0或1分；低中危2分：中高危3分；高 危4或5分。（1）免疫分型：b-nhl预后优于t-nhl（2）侵袭性：低度恶性预后优于中高恶性（生存率相差20% ） o（一）放疗原则1. 缓慢进展nhl治疗原则有争议。局部治疗疗效好，化疗仅用于有扩散患者。放疗原则：（1）1-11 期。（2）可被治愈，不应延迟治疗。（3）单纯放疗，受累野或扩大野照射。（4）可以考虑放疗和化疗联合治疗，目前仍无肯定证据表明，化放疗捉高总住存率。

23、 iii-iv 期。（5）绝人部分患者不可治愈，为姑息性治疗。（6）化疗和美罗华联合治疗改善了完全缓解率和生存率。（7）高剂量化疗加骨髓移植对年龄小于60岁的患者可能有益。2. 中度、高度进展nhl根据分期、病理类型、肿瘤部位决定放疗部位和剂量。（二）nhl的放射治疗1.弥漫性大b细胞淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤放疗（1）单纯放疗。放疗剂量为35-50 gy ,局部控制率达90%以上。i-1i期中高度恶性nhl单纯放 疗的疗效，5-10年生存率为40-60% ,无病生存率仅为31-50%。中国医学科学院肿瘤医 院报道，84例1期结内和结外nhl单纯放疗的5年总生存率为84%。（2 ）化疗加放疗。化疗加

24、受累野照射的综合治疗方案是目前屮高度恶性或侵袭性nhl的标准治疗原则。 有多项随机研究证明，综合治疗和单纯放疗或单纯化疗比较，显著改善了患者的无病生存率 和/或总生存率。i-ii期弥漫性大细胞淋巴瘤综合治疗后的5-10年总生存率和无病生 存率为63-85% 0下表为seer记录的1342例弥漫大b淋巴细胞接受放射治疗和不接受放射治疗调 查研究结果。表中可见，两组预后有显著性差界，而且这种差界随著牛存期延长更为明显。边缘带b细胞淋巴瘤包括三种病理类型：结外黏膜相关淋巴瘤，结内边缘带b细胞 淋巴瘤和脾边缘带b细胞淋巴瘤。三种病理类型具体明显的临床特征和预后，治疗原则也 有所不同。3. 结外黏膜相关

25、淋巴瘤malt淋巴瘤最常见的原发部位为胃肠道，占全部malt淋巴瘤的45-56% ,其它结外 部位包括肺、眼和结膜、皮肤、甲状腺、腮腺和乳腺等。1-11期多见,占66-74% o同时 发生多部位malt淋巴瘤约11-23% o放射治疗是i-h期malt淋巴瘤最重要的治疗手段，既可収得非常好的疗效，乂可 保留器官功能。早期malt淋巴瘤单纯放疗的5年生存率达95%以上，无病生存率为 77%。胃和甲状腺malt淋巴瘤的预后优于其它结外部位malt淋巴瘤。malt放疗的剂量、疗效见下表。作者分期照射剂星os局控率pfsyhi e30gy/20f97.6%(5y)98%90.6%200841ie30.

26、6gy/17f100%(3y)97.3%91.9%200737suhww*ie30.6gy/15r.l.7f86.9%(10y)94%93.1%200652eyes（3例复发再放疗控制）tsangi-he照射野内复发1例'野外7例，血行转移4例，复发+血行1例200169malt放疗的急性和晚期毒性见下表。grade 0123早期皮肤青性31(84%)6(16%)00zv结膜炎31(84%)6（1饥）00粘膜炎31(84%)6（1 饥）00zv味觉减退36(97%)01(3%)0晚期皮肤羞性6(97%)1(3%)00xa口干36(97%)1(3%)00s甲低34(92%)1(3%)2(

27、5%)0啟射性肺炎36(97%)01(3%)0白內障34 (92%)003(8%)（1）结外黏膜相关淋巴瘤一胃肠道malt淋巴瘤治疗。胃肠道是最常见的原发部位，占全部malt淋巴瘤的50% ,其屮又以胃原发最常见。 胃malt淋巴瘤常局限于胃，中位年龄约67-69岁。最常受侵的部位为胃体部（64% ）, 其次为胃窦（43% ）。20-30%的患者表现为胃内多灶性病变。胃malt淋巴瘤的治疗方法包括抗hp感染、放疗和化疗，5年总生存率80-95%。ie期胃低度恶性b细胞malt淋巴瘤对抗hp感染治疗有效,抗hp感染治疗失败、hp 阴性的1e-11e期胃malt淋巴瘤单纯放疗可取得很好的治疗效果。

28、治疗失败、无hp感染 或晚期胃malt淋巴瘤的有效治疗方法包捕手术、放疗和化疗。卜图为胃肠道malt淋巴瘤照射区域。u * e mnqo lympmtia twcwitci再几用cka nodkxv portw porttlfs -n2 lymphjici«l|n(xfu> tejoratmancwnodigmtnoicteblfi xlymptmtia (aurepgkncimock lirrngruitio gntno umstn*e atymphmct oencrwto"巴仙nods0ar«j下图为照射区域透视图，在胃的边缘外方2-3cm，照射区域较犬

29、，但由于照射剂量较 低（30gy ）,所以放射性损伤的报道较少。早期非胃肠道部位malt淋巴瘤的治疗以受累野放疗为主要治疗手段。zinzani等治 疗75例1e-1v期非胃肠道malt淋巴瘤，其中57例1e-i1e期，主要为受累野照射， 其5年无进展生存率为71%。tsang等用30 gy受累野照射7例1e-iie期甲状腺 malt淋巴瘤的4年局部控制率和无病生存率均为100% o4. t/nk细胞淋巴瘤根据外周nk/t细胞淋巴瘤的临床表现，可分类为口血病为主、淋巴瘤为主和结外病 变为主的恶性肿瘤，后者乂可根据疾病的进程分为悄性和侵袭性两种。鼻腔nk/t细胞淋巴 瘤是我国最常见的结外t细胞淋巴

30、瘤，其次为间变性大细胞性淋巴瘤、皮肤蕈样霉菌病等。鼻腔nk/t细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主耍病理特征，和eb病毒感染有关，临 床表现为鼻腔肿瘤坏死性改变、中年为性多见，诊断吋病变常为局限性iti期。肿瘤对放 疗敏感，对化疗抗拒，晚期预后极差。早期鼻腔xk/t细胞淋巴瘤通过放射治疗可以収得好 的效果。照射剂量50-55gy ；放疗剂量m 50gy和50gy的局部控制率有显著差别。卜图为鼻腔nk/t照射区域。卜图为从上面看鼻腔可见鼻腔的tn/k照射区域比较局限。nk/t照射图，o'ft .6他 cgwn ct;5.原发皮肤淋巴瘤原发皮肤淋巴瘤定义为具有高度临床和病理特征的皮肤淋巴瘤，临床

31、表现、预后和同样组织学类型的原发结内淋巴瘤（或侵犯皮肤）明显不同，诊断吋未同时合并皮肤以外病变。（1 ）原发皮肤t细胞淋巴瘤。治疗原则为：1）草样霉菌病可行广泛期全身电子线照射。2）斑块期和红斑期不考虑化疗。3）瘤块期对局部治疗相对不敏感,4）淋巴结受侵和器官受仪时应考虑多药联合化疗。病变广泛时，可考虑人剂量化疗加自体干细胞移植。tward报道：38例非草样霉菌病全组0s5年97%, 10年78% ； 5年rfs30% , 10 年22%,治疗首选放疗5年rfs48% ,10年36%，放疗后82%出现照射野外复发。多因素分析：仅在皮肤存有大肿块时放疗可以明显改善rfs。（2 ）原发皮肤b细胞淋

32、巴瘤。senff研究结果：原发皮肤b细胞淋巴瘤占20-25% （ t-cell 75 % -80% ）,放 疗外照射中位剂量40gy , cr99% （ 151/153）。复发率：原发皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤 29%，原发弥漫大b淋巴瘤64% o（3 ）原发皮肤淋巴瘤治疗方法。1）放疗剂量常规分割30-40gy o2）姑息放疗 20gy （ 2. 5gv x 8 ） o3）照射区域：病灶外扩2 -3cm o4）治疗失败原因：照射野外复发。6.原发中枢神经系统nhl放化疗综合治疗5年生存率22 % 40 %。推荐方案：mtx （12mg） it +全脑30 一 45gy局部推量10 一 20gy。右图为原发屮枢神经系统淋巴瘤ct图像。（1 ）原发中枢神经系统nhl -单纯放疗。放疗剂量较髙，全脑放射治疗要40gy ,局部再加放射剂量20gy ,但中位生存期只有11. 6个月。放疗后88%要复发，其中77%是在照射区域内复发。下图为全脑照射示意图（2 ）原发小枢神经系统nhl