幽门螺杆菌耐药研究进展（免费）

1、2005年度诺贝尔医学奖授予幽门螺杆菌发现者(pgw ©ffl08画何阴幽门螺杆菌耐药研究进展3幽门螺杆菌感染与胃癌9幽门螺杆菌与非笛体类消炎药11多次根除幽门螺杆菌治疗失败后的新的每口一次高效补救三联疗法13处理消化不良时非侵入性幽门螺旋杆菌试验与内镜检查同样有效14鉤面 测©8画何豳鈿固帛园履cdw 嘲电邀籠胃内酸化对尿索呼气试验的影响15叱尿索呼气试验诊断幽门螺杆菌感染18叱尿索呼气试验诊断幽门螺杆菌感染方法的评价与护理20242627叱尿素呼气试验在不同胃黏膜病变中的诊断价值及影响因素分析22美国肠胃学会发布消化不良诊疗指南no radiation protecti

2、on reasons for restrictions on l4c urea breath tests in childrenbiokinetics and radiation doses for carbon-14 urea in adults2005年度诺贝尔医学奖授予幽门螺杆菌发现者barry j. marshall1951年9月30 h生于西澳大利亚州卡尔古利市，1974年获得西澳大利亚大学理学及医学 学丄学位，1977-1986年任职于珀斯皐家医院，1986-1997年在美国弗吉尼亚大学从事研究，后 回到澳大利亚任职于西澳大利亚大学,2003年起任该大学niimrc幽门螺杆菌研究室

3、旨席研究员。 j. robin warren1937年6月11 h出生于南澳大利亚州阿徳莱徳市，1961年获得阿徳莱徳大学理学及医学 学士学位，1966-1968年任墨尔木皇家医院病理科医师，1967年成为澳人利亚皇家病理学会会 员，后在珀斯皇家医院任病理科医师直至退休。瑞典卡罗林斯卡研究院10月3日宣布，2005年度诺贝尔生理学或保学奖(简称诺贝尔医学 奖)授予两名澳大利亚科学家，现年54岁的barry j. marshall与68岁的j. robin warren, 以衣彰他们发现了幽门螺杆菌(helicobacter pylori, hp)及阐明了 hp在胃炎和消化性溃疡病 (包括胃溃疡

4、和十二指肠溃疡” i)的作用。在这个以分子生物学和诸多前沿技术唱主角的时代，与往年听着就那么高深的诺贝尔获奖 成果相比，marshall与wanren的获奖结果显然没有那么“阳春口雪”一一他们既没有用到什 么高难度的技术，也未深入到什么基因组学和蛋白组学层回。但就是他们23年前的这项发现以 及他们多年来的坚持，实实在在地改变了人类对一类疾病的治疗理念和治疗方法，造福了全世 界数以亿计的患者。消化性溃疡病也因此成为了一种可治愈的疾病。“正统”观点遭遇挑战在hp被发现之前，广为世人所接受的“正统”观点是：应激状态、饮食习惯和円酸的过多 分泌是造成消化性溃疡病的主要原因，而“无酸就无溃疡(no ac

5、id, no ulcer) w的观念更是深 入人心。1979年，时年42岁的珀斯皇家医院病理学家warren在检测胃活检样本时观察到，约50% 的患者的胃窦部都存在一种以前从未报道过的弯曲状细菌。不仅如此，魁rren还观察到，炎症 总是存在于邻近这种细菌的胃黏膜，因而意识到这种细菌可能与慢性胃炎等疾病z间存在密不 可分的关联。但是，warren的发现一公布，立即遭到了医学界的质疑：没有细菌可以在酸性如 此强的胃液中存活。在旁人的质疑声中，warren独自研究了两年。虽然他对他的所见深信不疑，但是没有來自 临床的帮助，他无法开展进一步研究，因为他既得不到更多更好的临床活检样本，也无法证实 任何临

6、床表现与病理表现之i'可的关联。很适时的，年轻的消化科更师marshall 现了。1981年，年仅30岁的marshall对warren的发现从不感兴趣到感兴趣，并开始了与warren 的合作。他们以100例接受円镜检査及活检的円病患者为研究对象进行研究，再次证实了 warren 两年前的结论一一这种细菌的存在与胃炎相关。此外，他们还发现，这种细菌还存在于所有十 二指肠溃疡患者、人多数胃溃疡患者和约-半胃癌患者的胃黏膜屮。功夫不负有心人。1982年，marshall成功地从数份活检样本小培养出了一种此前从未报道 过的新细菌，其形态类似于弯曲杆菌，这就是我们今天所熟知的hpo marsh

7、al 1与warren由此 提出：hp感染可导致胃炎，并进一步引起溃疡。医学界对该理论的反应与对warren初次发现的反应毫无二致，而且这种不屑一顾的态度一 直持续了很多年。尽管如此marshall和warren仍然坚持不懈地寻找证据来支持他们的理论, 处于极度无奈之屮的marshall e至冒险“以身试菌”。随着时间的过去，hp感染与胃炎和消 化性溃疡病z间的相关性被越来越多的人类志愿者研究、抗牛素治疗性研究和流行病学研究所 证实。经典发现改变治疗20 i比纪80年代，次枸椽酸钮是较常用的溃疡病治疗药物。加tshall发现，联合应用蚀剂 和抗牛素町以完全根除hp。于畑，他开始着手验证又一个假

8、说：根除hp可以永久性治愈消化 性溃疡病。在1985-1987年期间，应用抗生素治疗溃疡病成为了 marshall和呛ren的研究重 点。他们发现：如果hp被根除，那么80%的溃疡可以被永久性治愈。这项发现后来被证实是临 床消化病学实践领域的一个重要里程碑，它彻底改变了溃疡病的治疗理念和治疗方法。但是，仍然有一个问题没有解决：hp究竟是如何从胃液中存活下来的？ warren发现，hp 生长在表面覆盖了一厚层黏液的円黏膜表面上皮上，因此它们只需要经受住上皮细胞同样的生 存环境就能存活。此外marshall还发现，hp能分泌人屋尿素酶，分解尿素产生氨和二氧化碳, 从而在hp周围形成一层保护性的碱性

9、层。也正是该发现触发了血irshal 1的乂一个灵感，他因 此发明了 hp尿索酶快速诊断试验。不仅如此，marshall此后还发明了一种无创性的hp诊断方 法尿索呼气试验。自 warren 与 marshall 1983 年在 lancet 1983, 1 (8336): 1273上发表第一篇关于 hp 的 论文以來，全球研究者对hp这个小小细菌的兴趣和文章便络经不绝地涌现。至今，hp研究己 经自成一个产业。仅仅从这一点，就足以说明warren a/ marshall的发现对临床消化领域所起 的重要作用。warren为marshall的发现所带来的最深远的意义是：消化性溃疡病不再是一种病史漫长

10、、 久治不愈忖频频复发的致残性疾病，而成了一-种仅用短疗程抗生索和抑酸剂治疗即可痊愈的疾 病。对丁全世界的溃疡病患者来说，他们是幸运的。他们z所以幸运，是因为warren与marshall 身上兼具了杰出科学研究者的所有品质：才能、遭遇质疑与挫折时的忍耐、坚持甚至固执、说 服力、团队粘神。pq(jq oq8幽门螺杆菌耐药研究进展胡伏莲幽门螺杆菌(h. pylori, hp)从发现到现在已经23年了，23年来对hp的研究一直是胃肠病 研究中的重点，而hp感染治疗的研究乂是hp研究领域屮的热点。随着抗生索在hp感染治疗屮 的应用，hp耐药株的发生率不断上升，以致hp根除的难度越来越大，hp根除失败

11、的原凶与hp 对抗生素耐药直接相关，所以hp耐药株的研究也已经引起人们的普遍关注。一、hp耐药菌株流行病学hp耐药尤其是对硝基咪咗类的耐药非常普遍，根据1995年到1998年的统计数据，全球hp 硝基咪呻耐药的发牛率从11%95%不等，发达国家、欧美国家耐药率要比发展中国家、亚洲国 家低,但耐药率也在不断升高，甲硝咙的耐药从90年代初的不到20%,发展到90年代末的50% 70%。对克拉霉素的耐药也在不断发展，阿莫西林和四环素耐药述比较少，1997年报道德国的 甲硝醴耐药为2. 1%,克拉霉素耐药为3.3%,阿莫西林和e环素耐约为0。甲硝哩的原发耐约 为21% (36/172)，获得性耐药为4

12、3%(6/14)；克拉霉素的原发耐药为2%(3/172),获得性耐药 为29%(2/71) o在h本，hp对克拉霉素的获得性耐药，在二联方案治疗后可达90.9%,三联方 案治疗后达至i35. 7%。收集19921999年发表在gastroenterology> gut h. pylori中的文章 发现，含甲硝醴的质子泵抑制剂(ppi)三联(奥美拉岬+阿莫西林+甲硝醴)的hp根除率的 小值从19921994年的8& 7%下降10%。北京地区hp对抗牛一素的耐药情况2002年甲硝哩为 36. 3%,克拉霉素耐药为14. 5%。在我国上海地区hp的耐药率也在不断升高，甲硝i地耐药在19

13、95年到1999年间，从42%上 升到70%,克拉霉素耐药也从0上升到10%,对于甲硝陀和克拉霉素都敏感的hp,三联方案(7 天)和四联方案(3夭)的根除率分別为91.7%和80. 0%,而对甲俏呻耐药的hp的根除率只有 57. 1% 和 33. 3%。我国尚无全国性hp耐药的流行病学调查，中华医学会消化病学分会hp学组于2005年3刀 开始开展了一项涉及全国i-九个省市的人规模的hp耐药(包扌舌对甲硝陀，克拉霉素和阿莫西林 等)的流行病学调查，预计于2005年底完成。二、耐药菌株产生机理hp耐药株产生的原因是自发突变和通过耐药信息的传递产生新的耐药株，自发突变发生率 为 l/107o1克拉霉

14、素耐药机制是23srrna基i大i突变，突变的位点大部分在2144位，也有小部分在 2143位，rtla突变成g,突变点可以被bsal和bbsl识别。2. 甲硝醴的耐跖是rdxa的基因突变，rdxa为编码氧不敏感的nadph硝基述原酶的基因， 此酶的表达使甲硝醴在hp的细胞内具有活性。rdxa的突变在hp耐药株是常见的，但并非所有 耐药株都有rdxa突变。基因突变的方式有易位突变、错义突变、片段缺失、片段插入(如1s605 片段的插入)，tdxa的1s605片段插入在高耐药菌株中很常见(mlc>256g/ml)o三、根除治疗失败的原因关于hp根除治疗失败的原因是多方而的，其中包括hp菌株

15、木身的因索、宿主凶素、环境 因素、不同疾病以及治疗方法等。1. 细菌因素(1) hp对抗生索产生耐药是导致根除失败的最主要原因。lip通过其自身染色体的突变，可 对多种抗牛素产生耐药，尤其是hp对甲硝醴和克拉霉素耐约的广泛流行，是导致hp根除治疗 失败的重要因素。最近h本的一项研究对口 1985年至2003年分离的648个菌株进行了检测，发 现hp对阿莫西林耐药率虽然很低，但也呈增加趋势，含阿莫西林的三联疗法对阿莫西林敏感、 间歇咐药及耐药菌株的根除率分别为84. 6%、77. 8%和25%,提示在耒来hp对阿莫西林耐药可能 也会成为导致治疗火败的一个亜耍因素。但是即便是釆用对hp全部敏感的抗

16、主素治疗，也仍然 有部分患者治疗失败，在hp根除治疗失败的患者中约有50%不能用hp耐约解释，而是与其他 原因有关。(2) hp毒力因子对根除治疗的影响：hp的主要毒力因子包括空泡细胞毒素(vaculating cytotoxina, vaca)和细胞毒素相关蛋h (cytotoxin associated protein, caga),这两种毒素 在hp的致病小起至要作用，与疾病的严巫程度有密切关系，其对根除治疗也有一定的影响。荷 兰的一项研究发现，感染caga + vaca s1菌株的消化性溃疡患者hp根除率明显增商。(3) hp定植部位对根除治疗的影响：一项动物实验表明，存在于胃窦和胃体

17、交界区的hp可 能会逃脱抗生素的作丿ij,这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者円体，使得定植于该 部位的hp的生物学行为与胃窦或者胃体的hp亦不同，从而使其对抗生素不敏感，而导致治疗 失败。这项研究还发现，在单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦的hp数量明显降低，而胃体的 hp数量则明显升高，这种现象有可能与患者在治疗前使用pp1后再行根除治疗的疗效降低有关。2. 宿主因素(1) 猪主基因型对hp根除治疗的影响：细胞色素p450(cyp)2c19基因多态性影响含ppi的 根除治疗方案的疗效，由于pp1的代谢主要通过cyp2c19途径，强代谢型者(野生型，毗/毗) ppt清除率高，血药浓度明显

18、低于弱代谢者(纯合子，mt/mt),除hp对抗生索耐药以外，cyp2c19 的强代谢型也是导致hp根除治疗失败的重要原因。另外p 糖蛋门(mdr1)的基因多态性也与 含ppi的治疗方案的疗效有关。(2) 胃内hp对hp根除治疗的影响：抗生素体外抑菌浓度与体内抗菌活性并非完全一致，某 些抗牛素在酸性环境下明显降低其抗菌活性，所以hp根除治疗屮通常同时加用抑酸药，日前推 荐首选的三联疗法为ppt +两种抗生索，说明胃内ph对hp根除影响很大。很多抗生索(如阿 莫西林和克拉霉素)对hp的最小抑菌浓度(mic)都依赖于胃内的ph值 当ph降低时mic增加, 般体外试验在测定抗生素的m1c时要求ph达到

19、7. oo正是山于抑酸剂可以使胃内ph增高， 从而使抗牛素活性增强，因此国内外学者均推荐在hp根除治疗方案中加入抑酸剂。(3) 患者的依从性差是导致hp根除失败的重要原因z：在采用maastricht 2 - 2000的标 准方案治疗时，除了细菌对抗牛素耐药影响患者的治疗效果外，患者依从性差也是治疗失败的 一个常见原因。患者依从性差不但容易导致治疗失败，而且由于不规则服药，还容易导致hp耐 药，使得以后的治疗更加困难。(4) 宿主免疫状态对hp根除治疗彩响：机体免疫状态对hp根除治疗也有一定影响。一项研 究表明，hp根除治疗失败的患者，血淸口细胞介素-4(il-4)的水平与成功根除hp的患者或

20、未治 疗的hp感染者相比明显降低，因此如检测发现患者血清tl-4水平降低，有可能预示患者的hp 根除治疗更容易火败。给氏期感染hp的小鼠口服治疗性hp疫苗，通过肌活化介导的胃肠道黏 膜免疫反应可以将hp成功根除。(5) 性别及年龄对hp根除治疗的影响：美国一项荟萃研究对3624名患者进行了分析，发现 女性患者对甲硝醴及克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。而老年患者由于更 容易对克拉霉素产牛耐药，也是导致根除治疗失败的原因z-o可能在不同的地区性别对hp根 除治疗的影响存在差异。(6) 吸烟对hp根除治疗的影响：多数研究表明吸烟会降低hp的根除率，一些研究提示吸烟 的十二指肠溃疡(d

21、uodenal ulcer, du)患者其hp根除率明显低于不吸烟的患者。不同基因型hp菌株的混合感染：hp菌株具有广泛的异质性，通常情况下，不同病人总 是感染基因型不同的菌株，现在越来越多的研究发现，同一病人也可感染一株以上的菌株，即 存在hp菌株的混合感染。这种混合感染可以是菌株表型如黏附特异性、对抗生素的耐药性、空 泡毒索的产生等的不同，也町以是基因型的不同。菌株基因型的不同可以是基因型的完全不同， 也可是基因型的轻微差异或仅有某个基因的不同。运用各种先进的分子生物学方法，研究者发 现混合感染不仅存在于胃内的不同部位，同一部位也可同吋存在不同菌株的混合感染。混合感 染多数表现为基因型稍有

22、不同的儿株菌的感染，在菌株农型的混合感染中，特别具有重要临床 意义的是细菌对抗牛素的耐药性。同一病人对存在mic不同的菌株的混合感染，其中甲硝醴耐 药的混合感染很常见，dore等从12个病人的胃窦或胃体取活检进行培养，每个病人乂随机取 810个单菌落，结果发现10个病人存在甲硝哇耐药性不同的菌株的混合感染，其中9个混合 感染的菌株有相同的rep-pcr图谱，1个具有相似的rep-pcr图谱。3. 不同疾病对hp根除治疗的影响du患者的hp根除率高于非溃疡性消化不(non-ulcer dyspeptic, nud)的患者。法国的 一项荟萃分析研究，对2751例患者进行了分析，其小25.8%的患者

23、根除失败，du患者的hp 根除失败率为21. 9%,明显低于nud患者的33. 7% ( p<10 6 ),而药物敏感试验提示du患者对 克拉霉素的耐药率明显低于nud患者，这是导致nud患者hp根除率降低的主要原因。另外如果 患者表现为胃窦炎与胃体炎共存，则其感染的hp容易被根除。4. 环境因素-般常规是在hp根除治疗4周后对患者进行检查以确定其hp是否被根除，但在这4周当 中，患者就有可能已经复发或者再感染。中国hp流行病学调查研究提示hp感染主要与牛活环 境及生活习惯有关，显示出明显的人群或家庭的集聚性，提示hp的重要传播途径是人一人传播, 而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住

24、拥挤以及非自來水水源等因素都是hp感染或者再 感染的高危因素。5. 治疗方法(1) 抗生素的选择对hp根除治疗的影响：选择单一或者对hp已经产生耐约的抗牛素是导 致治疗失败的重要原因任何一种抗牛索的单独使用都很难达到根除效果，并且容易使hp 产生继发性耐药。多数资料显示，采用单一制剂治疗hp的根除率为0%20%,饨剂虽有杀灭hp 的作用，但单独使用时hp根除率亦不足20%,所以对hp感染的治疗必须釆取联合治疗。抗生 素祕剂或ppi联合应用不仅能减少hp耐药菌株的产牛，而口还能增加抗生素的活性以及抗 生索在胃内的药物浓度。在患者首次治疗吋如果选用阿莫西林和克拉霉索的组合，则在治疗失 败后第二次根

25、除治疗的根除率要高于含甲硝呼的组合。(2) 疗程对hp根除治疗的影响：在选择标准的hp根除治疗方案时，疗程不足也是导致治 疗失败的原因之一。疗程足够或者适当的延长疗程，不但可以提高i®的根除率，而冃能够减少 hp对抗牛素耐药性的产牛。maastricht 2-2000共识意见中建议无论是一线或者二线治疗方案 疗程都不应少于7天。(3) 药物不良反应对根除治疗的影响：由于药物不良反应，如患者对药物过敏或者不能耐 受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致hp根除治疗失败的重要原因之一。四、如何避免hp耐药菌株的产生hp耐药菌株的产生明显降低了根除治疗的效果，给临床治疗带來了困难，i犬1

26、此对于hp阳 性的患者，在初次给予治疗时即应力争达到根除，尽量避免耐药菌株的产生。为了减少hp耐药 菌株的产生，可以考虑采取以下措施：1. 严格掌握hp根除治疗的适应症全球感染hp的人数超过50%,而我国属于高感染国家，并非所有感染hp的人都需要做hp 根除治疗，应根据2003年全国hp学组桐城共识意见的建议来掌握hp根除适应症。2. 联合用药使用任何单一抗生素都很难达到根除效果，并口容易使hp产生继发性耐药。抗牛素与蚀制 剂或ppi联合应用不仅能减少hp耐药菌株的产牛，而且还能增加抗生素的活性以及抗牛素在胃 内的药物浓度。克拉霉素和阿莫西林由于在胃内受胃酸影响较大，在选用时应尽量与ppi合用

27、。 meta分析表明，采川含克拉霉素和甲硝陀的三联方案时，选择雷尼替丁枸椽酸駆(rbc)比选 择ppt会获得更高的hp根除率。3. 避免使用对hp耐约的抗生素当hp对某种抗牛素产牛耐药时，再次治疗中应避免使用这类抗牛素，否则将严重影响hp 的根除治疗效果。在治疗前如能够做药物敏感试验，将有利于减少耐药菌株的产生。如果患者 既往治疗屮曾经川过甲硝吒或者克拉霉素，由于这两种抗生素容易产生继发性耐药和交义耐药, 在再次治疗时应尽量避免使川。由于h前hp对甲俏呻的耐药率逐年增加，可以考虑采用咲喃畔 酮来替代甲硝醴作为一线治疗药物，对多次治疗失败时也可以考虑选择嗪诺酮类约物(如左氧氟 沙星)治疗，如果能

28、够以药物敏感试验的结果来选择抗牛素则会得到更好的疗效。4. 治疗应规范化普及和推广正规的治疗方案，让所有患者都能够得到规范化的治疗。对于连续治疗失败者 建议间隔36个月z后再行hp根除治疗，因反复治疗后会使hp发牛球形变而对抗牛素越来越 不敏感。5. 寻找新的不易产牛耐药的抗牛素氨基乙酸是一种简单的氨基酸，它是一些细菌的代谢产物，过量的氨基乙酸可以抑制细菌 的生长，i月此其被作为一种低毒性的非特异性抗菌剂而用于动物。体外研究表明，氨基乙酸对 hp有明显的抑菌作用，血且其对耐克拉霉素hp同样具有明显的抑制作用，因此本品有可能成 为一种新的抗hp药物。另外一种新的广谱抗生素rifaximin,因可

29、在胃肠道内浓聚，体外实验 表明该药有很高的抗hp活性，也有望成为新的抗hp药物。但这类药物能否真正作规范化治疗 药物则有待进一步研究。6. 努力研制和开发hp疫苗己冇很多学者致力于lip疫苗的研究，有些研究己进入临床试验阶段，如将來能够研制出可 用于人类的高效无毒的hp疫苗，不仅可以减少患者的经济负担，而且可以避免耐药菌株的产生, 并能够对已产牛抗牛索耐药的菌株有效。五、钮制剂在hp耐药株中的作用日前hp感染一线治疗方案包括ppi、比ra、枸椽酸祕雷尼替丁 （rbc）、胶体祕加两种抗生素 如阿莫西林、克拉霊索、四环素、甲硝哇和咲喃哇酮等，具中阿莫西林、克拉霉索容易受胃酸 的影响而降低抗菌活性；

30、而甲硝呻及咲喃呻酮在胃内比较稳定。国外的一项荟萃分析发现，当 hp对甲硝吒耐药时，pp1三联hp根除率明显下降，当hp对克拉霉素耐药时，对ppi三联的影 响更大，ppt三联的lip根除率从90%左右下降到30%左右。据报道，含铤的三联则不受up耐 药的影响，根除率仍然可以保持在90%。有研究表明，使用rbc可以增强克拉霉素对hp耐药菌株的抗菌活性。体外试验显示,rbc加 克拉霉素作用于耐药菌株（6810菌株）24小时后，其抗菌活性为原來的100倍以上。国外报道, 使用rbc加克拉霉素和甲硝吐三联在克拉霉素或者甲硝哇耐药的情况下，仍可达到94%的根除 率，但是对照组奥美拉卩坐加克拉霉素和甲硝呻对

31、耐药菌的根除率仅为57%。亦有资料显示，对 278例hp阳性患者分别采用三种标准的ppt三联（包括奥美拉呻、兰索拉哇、潘托拉畔）根除 失败的44例患者，继续采用rbc加四环素和替硝醴三联一周，仍然可以达到86%的根除率。ii前，国外有人量研究报道表明rbc三联对甲硝陀或克拉霉素耐药的hp有很好的根除作川， 其对耐跖菌株的作用机理尚不明确。我们对耐药hp菌株的体外mic研究结果表明：对甲硝卩坐或 克拉霉索耐药的hp菌株，当加上钮剂（丽珠得乐）之后，其m1c浓度明显降低，hp从耐药变成 墩感。这一结杲不仅证实了钮制剂対抗生素敬感的hp菌株有杀菌作用，而h对甲硝畔和克拉霉 素耐药的hp菌株也有杀菌作

32、用，同时为it1三联失败时加上蚀制剂纽成的四联疗法可以作为一 线治疗失败的补救治疗提供了依据。参考文献1胡伏莲.幽门螺杆菌耐药的临床研究.见:胡伏莲，周殿元.主编.幽门螺杆菌感染的棊础与临床.修订版中 国科技出版社2002； 369-371.2成虹,胡伏莲北京地区幽门螺杆菌耐药情况及其耐药趋势中华医学杂志2005： 85： 2754-2757.3郑小丽，王蔚虹，胡伏莲.幽门螺杆菌耐药的分子机制.见：胡伏莲，周殿元.主编.幽门螺杆菌感染的 基础与临床.修订版.中国科技出版社20024 kin jm, kin js, jung hc, etal. distribution of antibioti

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47、93 - 396. - 171幽门螺杆菌感染与胃癌萧树东郑青胃癌的发病是多因素多步骤的过程，研究显示幽门螺杆菌(hp)感染是诱发胃癌最重要的 单一危险因素，世界卫生组织屈下的国际癌症研究机构(i arc)已将其定为人类胃癌的i 类致癌原。一、感染、饮食与胃癌的关系全世界所有男性和女性癌肿的发病和死亡数分别为1000万/年和620万/年，而消化系癌 肿分别为300万/年和220万/年，占笫一位。胃癌发生率少hp感染状态直接相关，hp感染 率越高，胃癌发生率越高，胃癌死亡率也越高。在我国，北方和沿海为胃癌高发地区，南方则 为低发地区。上海的男性胃癌发病率1972年为63 / 10万，以后逐年下降，

48、至2000年为36 / 10万。但血清流行病学研究显示，该地区的hp感染率并未呈下降趋势。饮食因索与胃癌关系 的单因素logistic分析显示，亜盐、盐渍、腌晒、烟熏、煎炸、辛辣食物和动物肉类是胃癌的 危险因素，食用新鲜蔬菜、水果、豆类、奶制品、绿茶和使用冰箱是胃癌的保护因素。来口动物实验的依据证实，长期单独感染hp可诱发胃癌。我们上海市消化疾病研究所分别 选川atcc43504菌株和分离自胃癌患者的临床株hpl61感染蒙古沙土鼠(mg), 84周时两组中分 别有18% (2/11)和16%(1的mg发生高分化腺癌。3例高分化腺癌均发生在显著增生的黏膜 背景上，癌灶、癌旁及远处黏膜均无明显萎缩

49、或肠化，其它未发主胃癌的mg,病变也以增牛为 主，萎缩和肠化少见，提示分化型腺癌和肠化可各自独立发生发展。我们还观察到mg慢性胃炎 时黏膜层和黏膜下层均有明显慢性炎症细胞浸润，随感染时间延长逐渐加亜，在第84丿制时，多 数mg nj见胃黏膜淋巴细胞弥漫浸润，固有层深层或黏膜下层见大暈淋巴滤泡，其至达肌层或浆 膜下,提示有向malt淋巴瘤发展的倾向。二、影响hp感染结局的因素在众多的hp感染者中，仅有一小部分会发展为溃疡或胃癌，显然细菌、宿主和环境因素共 同决定着疾病的结局。1.细菌毒力因子无疑hp的毒力因子在其致病中发挥重要作用,其中cag致病岛(pad尤为重要。多个体 内及体外试验均证明感染

50、cag +菌株比cag 菌株对上皮细胞增殖的刺激作川以及对其凋亡的 抑制作用更强。感染caga阳性菌者患胃癌危险性比感染caga阴性菌株者高4. 1倍。vaca是 另一个亜要的毒力因子，一般认为vacasl /ml亚型毒力最强，西方国家与消化性溃疡、胃 癌等关系密切。研究证实感染毒力强的i型菌株(cagavaca + )胃癌发生危险增人(or二1.8), 而感染ii型菌株(caga vaca")则否(or二0.2)。其它毒力相关因子包括尿素酶、黏附因子 baba. sab a以及最近发现的外膜蛋口 oip a等也均hp的强致病力有关，表达这些蛋口的菌 株与严重的胃十二指肠疾病显著相关

51、。2 .宿主因索lip感染后炎症的严重程度、持续时间及发展趋势存在巨大的个体差异，宿主基因的单核甘 酸多态性（single nucleotide polymorphisms, snp）对胃癌的遗传易感性的影响引起关注。多个 研究也证实具有il 1b 31t+、il-1b-511t +及il 1rn*2 / *2亚型者在hp感染后表达 高水平的il-1b,增大了胃癌发生的危险性。肿瘤坏死因子（tnf-a ）是另一种强效的促炎 因子及中效酸分泌抑制剂，在叩感染患者其表达增高，己发现不同的tnf基因型与其功能强弱 相关。年龄和性别的因索也需考虑o huang等的荟萃分析结果显示up感染作为致癌的危险

52、因子, 感染时间越早所起的作用越人。男性肠型胃癌的发病率约为女性的两倍、冃发病年龄要比女性 早1015年。3. 环境因素社会经济状况很大程度影响着幼儿lip感染及感染灰的结局。高盐、高硝酸盐饮仓町能使胃 癌发生的危险增加50%80%,而新鲜果蔬含有丰富的维生索c、维生索e和b胡萝卜索等抗 氧化剂，多项研究显示多吃新鲜杲蔬可预防胃癌。叶酸是人体正常生长所必需的微量元素，我 们发现叶酸缺乏能引起dna低甲基化而导致胃癌发生危险增人。吸烟也是危险因索之一。三、hp致胃癌机制的研究进展hp诱发胃癌对能有多种机制介入，如细胞因子的炎症反应链、自由基形成、胃萎缩所致内 源性亚硝基化合物产牛过多、酸分泌异常

53、、细胞增殖/凋亡失衡、牛长因子及其受体水平波动 等。lip感染能减弱胃黏膜屏障作用，引起的炎症反应产生人量炎症介质、活性氧等均町损伤细 胞dna,黏膜上皮保护和损伤的失调使基因突变发生机率增加。感染还可导致细胞周期调控蛋 白的界常表达，早期引起上皮细胞凋亡增加，随后降低，而增殖水平持续升高，过度增生并且 不伴随相应的凋亡，细胞增殖和凋亡失衡故终导致发牛突变的细胞继续牛长而癌变。越来越多 的证据显示hp感染后的胃黏膜细胞的恶性变及胃癌牛长需耍黏膜牛长促进因子如胃泌素、肝细 胞生长因子（hgf）、转化生长因子（tgf）和上皮生长因子（egf）等的作用。hp感染诱导c0x -2表达促述pge2合成，

54、后者诱导细胞增殖并通过刺激be 1-2表达抑制细胞凋亡；c0x-2还 能刺激血管生长因子如vege、bfgf等的释放，有利于肿瘤血管的增生。原癌基因的活化和抑癌 基因的突变与丢失在胃癌发生过程中也发挥作用。四、根除hp对防止胃癌发生的作用王振宇等在胃癌高发地区福建长乐的7年半随访研究结果显示，胃内无癌前疾病（如萎缩 性胃炎）和无癌前病变（如肠化、异型增生）者，hp根除后没有胃癌发生,对于已有癌前疾病 和病变者，根除叩不能防止胃癌的发生。林三仁等衣我国胃癌高发的烟台地区述行的研究中， 552例lip感染者被随机分成治疗组（根除治疗）和对照组（安慰剂对照），随访5年时，发现 根除hp对显著减轻胃黏

55、膜慢性炎症，并对致胃窦黏膜肠化程度的改善，血持续的hp感染导致 萎缩和肠化进一步加重。随访8年时，发现根除hp可以预防胃癌的发牛。但是，这一结论还需 述行更人规模病例的研究才能定论。门螺杆菌与非苗体类消炎药胡品津系列临床问题：hp感染a/nsatd在溃疡发病中是否存在相互作用协同、相加或相抵？ lip感 染是否会增加nsatd引起溃疡的危险性？根除hp是否会影响nsatd溃疡的愈合？根除hp是否 可以预防（减少）nsatd 疡的发生，是否可以预防（减少）已发生的nsatd溃疡的复发？冋 答这一系列问题，将有助解决使用nsatd吋的临床决策。兹将有关研究简述如下：比较hp感染与nsatd相互作用

56、的病例对照研究：由于入选对彖、研究设计及结杲判断筹 的差异，有关研究结果并不一致。huang对12个有关研究（共1901例）进行的荟萃分析显示hp 和nsaii）均分别显著增加消化性溃疡发病的危险性。hp阳性的nsaid使用者比hp阴性的nsaid 使用者溃疡发牛的危险性增加3. 5倍；溃疡并发出血的危险性增加6. 3倍。根除hp对nsaid 溃疡发生预防作用的前瞻性研究：香港的一项研究将100例有lip感染并有消化不良症状或溃疡 病史的风湿关节炎患者随机分为奥美拉卩坐、阿莫西林、克拉雷素根除hp治疗组和奥美拉i坐加抗 生索安慰剂对照组，治疗1周后开始服川双氯火痛24周，胃镜复查溃疡发生率hp

57、根除组显著 低于对照组（12% vs 34%, p<0. 01）,溃疡并发症发生率hp根除组亦显箸低于对照组（4% vs 27%, p<0. 01）o提示对髙危患者在服用nsa1d询根除hp可降低溃疡及溃疡并发症的发生率，但并不 能完全防止溃疡的发生。根除hp预防nsa1d溃疡复发的前瞻性研究：一项称为help的多中 心研究将285例有hp感染而正在使川nsa1d的高危患者（有溃疡病史或当时有明显消化不良症 状）随机分成奥美拉呻、阿莫西林、克拉霧索根除hp治疗组和奥美拉哮加抗生索安慰剂对照组， 对经胃镜复查确认溃疡已愈合或没有溃疡的患者继续使用nsatd而不予抗溃疡治疗，1、3、

58、6刀胃镜随访，结果发现6个刀溃疡愈合计算值两组相似（0.56 vs 0.53）。其后香港的一项研 究对150名有hp感染并在使用蔡普牛（naproxen）过程中曾有明确溃疡出血史的患者随机分成 根除hp组和奥美拉呻长程治疗组，结果发现6个月后溃疡出血复发率计算值前者显著高于后者（18.8% vs 4.4%, p<0. 005）«这些结果均提示单纯根除hp不能有效预防nsatd溃疡复发及溃 疡并发症的复发。低剂量阿斯匹林的胃肠道损害及根除hp预防溃疡复发的前瞻性研究：低剂 量阿斯匹林（<320吨/沢）已被广泛用于心脑血管疾病的二级预防，但人量临床研究证明无论 何种剂量、何种

59、剂型阿斯匹林均会增加溃疡出血的危险性。根除hp可否预防低剂量阿斯匹林相 关的溃疡出血的复发？最近两个分别进行的前瞻性随机对照研究结果并不完全一致，但均提示 根除hp可减少溃疡出血发生率。根除hp对nsa1d溃疡愈合的影响：尽管先前有报道根除hp 治疗会降低质子泵抑制剂治疗胃溃疡的疗效，但并未被其后的研究所证实。尽管关于hp感染与nsa1d在溃疡发病相互作用的有关研究结果并不完全一致，但基于目询 已有的临床研究证据,在使用nsa1d时如何对待hp感染，临床上已有共识,即：hp和nsaid /阿斯匹林是消化性溃疡发病的两个独立的危险因素；对使用nsa1d时发生溃疡而乂因病情 需要不能停用nsatd者，必须沖抗溃疡药物（以pp