浅谈金属基抗癌药物的研究趋势

1、抗癌药里的金属，何去何从浅谈金属基抗癌药物的研究趋势*摘要本文概述了几种新的金属基抗癌药物的发展方向。包括利用药物与经典目标物质dna 的特异性作用模式来实现对癌细胞的选择性攻击，利用药物与dna z间的非共价作用实现 对癌细胞无限分裂的控制，以及利用金属离子作为结构骨架的新思路，针对蛋白质和酶的药 物研究，和生物有机金属化学这一新兴领域的兴起。关键词金属 抗癌 毒副作用 目标物质前吞尽管人们早己开始经验性的将金属元素用于药物中，但直到20世纪七十年代初顺钳的 抗癌活性被发现，金属基抗肿瘤药物的潜力才得到充分发挥。迄今为止，这种典型的抗 癌药物仍是临床上使用的最有效的化疗药剂乞一。然而，它的全

2、身性毒副作用严重限制了其 临床使用剂量，此外，人体固有的或获得性的抗性成为了第二个限制钳类抗癌药物的重要因 素。本文将概述金属基抗癌药物在这两方面的突破性研究方向。正文与经典目标物质dna相互作用的新模式传统的化疗过程中，抗癌药物比如顺钳会直接与dna结合来诱发细胞凋亡。因此，人 们希望设计出一种药物运输系统使抗癌药物只作用于肿瘤细胞，以此来降低传统抗癌药物的 副作用。釦（iv）的前药可以用于克服一些与顺釦及其类似物所面临的有关问题相比于钳（ii）, 钳（iv）配合物较高的动力学稳定性提供了更好的药物稳定性；再者，八面体构型的金属屮 心上的两个额外的配位轨道也为修饰药代动力学参数提供了较大的可

3、能性；另外，从钳（iv） 到钳（ii）的胞内还原是其后期细胞毒性所必须的，因此这些前药提供了一种更为有效的将 顺钳或其类似物输送到目标癌细胞的途径。当今药物合成己经能够让一些含有多种生物活性 的配体处在配合物的轴向位置，并凭借这些活性配体使药物攻击一些特定类型的癌细胞。lippard等人以此为理论基础，在官能化的水溶性单壁碳纳米管（swnt, 一种能通过依 靠网格蛋白的内吞作用跨细胞运输各种物质的高效载体）上附加pt （iv）的前药，这样 得到的钳（iv）的配合物有两个不同的轴向配体，而且还以非共价结合的方式与纳米管的表 面相连接（如图a）。与顺钳相比，这样的结合方式表现出了更为可观的细胞毒性

4、。图aa （idoi吩讯合物与dna的非共价相互作用人类端粒dna单链末端是一段富含鸟瞟吟的ttaggg重复序列折叠而成的g四链体。 每次细胞分裂之后，端粒dna都会缩短，缩短到一定程度时，细胞便停止分裂，并迅速凋 亡。然而，维持端粒长度的端粒酶的过度表达赋予了（癌）细胞无限增殖的能力。但是端粒 酶只与单链稳定的四链体作用，这就为我们提供了一种阻止端粒酶不断修复端粒dna的方 法。某种線（ii）嗥吩配合物可以和四链体稳定分子结合形成一个离域兀键体系，正电荷处 在四方体中心，由此正电取代基就能和四链体上的凹槽、环相互作用叫 该方向一个重要的 挑战就是对双链dna四链体具有选择性结合的配合物的设计

5、。尽管该银（ii） n塞吩配合物 有大于50倍的选择性，但是一种猛吓咻配合物却表现hit 10000倍的选择性。此外，其他 与dna的结合模式如插层和沟结合模式，也是一种自然界常见的非共价结合模式。金属作为结构骨架金属离子已经被作为一种传统抗癌药剂来研究，而且由于其宽泛的可反应性，相关研究 显得倍受青睐。另外，金属也可被用来构建明确的三维结构。如此，一些具有独特的立体化 学及特定结构的冇机配体都能应用于许多不同的配位构型，而这是无法通过一些纯冇机途径 得到的。配合物/有机金属的化学键的动力学稳定性使得这些化合物的性质表现得与有机物 非常类似。meggers的研究小组已经将这种方法用于发展有机金

6、属钉配合物模拟有机酶抑制剂的 研究之屮。meggers等人用含钉片段取代星形菌孑包素的糖单元，金属配体的简单替换带来的 结构变异优化了酶抑制剂的相互作用，这使得他们发现了纳摩尔甚至皮摩尔蛋白激酶抑制 剂。这些有机金属抑制剂的抗癌活性已被证明。它们对人类黑色素瘤细胞具有较高的细胞 毒性作用。有机金属gsk-3b抑制剂dw1是p53蛋白的强激活剂，能诱导p53通过线粒体 途径引发细胞凋亡。蛋白质和酶作非经典目标物质传统的与dna作用的抗癌药物都是利用迅速分裂的特点来识别攻击癌细胞，但同时也 对许多快速分裂的健康细胞造成了严重的伤害。因此，针对癌细胞特定胞间信息交流途径的 新型药物设计将会受到青睐。

7、hambley等人探索了参与肿瘤细胞转移的酶的选择性抑制过程对含钻化合物的利用。 他们的研究通过将既定的基质金属蛋白酶（mmp）抑制剂马立马司他配位到一个“分子伴 侣” co （iii）配合物上来观察其选择性传输（如右上图所示）。co （iii）载体为抑制剂的 运输提供了稳定的框架结构，前药是生物还原途径活化产生的更不稳定的co （ii）-络合 物，它引发了抑制剂的释放。而将其氧化冋前药的途径会受到缺氧肿瘤细胞组织的阻止，由 此便实现了在目的细胞里的选择性释放。前药在小鼠体内对4t1. 2肿瘤细胞表现出比马立马 司他单独作用要强得多的抑制效果。从无机的到生物有机金属的药物以上提到的各类化合物很

8、多都属于有机金属配合物，这表明药物有机金属化学领域开始 崭露头角。一个有前景的有机金属（前体）药物的例子就是目前行之有效的ferrocifcn及 其衍生物（图1）。ferrocifen相对于它的“父亲”他莫昔芬，能有效对抗两种er （ + ）和er （-）人乳腺 癌细胞系。它的抗增殖效果来自于两部分，一个是与他莫昔芬相似的结构单元的抗雌性激素 作用，另一个是附加的二茂铁基团的氧化还原性能所带来的细胞毒性。对各种ferrocifen 衍生物的电化学研允揭示了一种构效关系并由此确立了发挥细胞毒性作用的最小结构需求 %、有机金属铁配合物，无论是一个二茂铁基团（图3）或是一个n 4-fe（co）3基团

9、（图2）, 被附加到核昔都能够表现出细胞毒理活性，从而导致细胞凋亡。s1图2图3总结与展望随着研允的深入和科学技术的发展，越来越多的创新型方法被用于金属基抗肿瘤药物的 设计。顺钳在临床上的成功使用及其暴露出来的全身性毒性和（获得性）抗性都引导着人们 不断发展更优秀的新的金属基抗肿瘤药物。有针对性的与dna作用的新模式方向明确，也 提供了不少有潜力的研究方向。而新发现的与dna的非共价作用让我们看到了广阔的前景, 极有可能在药物化学史上留下浓墨重彩的一笔。而将金属离子作为独特的结构支架而非反应 活性中心，这一思想可与当今的组合化学、超分子化学相结合，从而发展出更多的具有高选 择性的或是有全新的药

10、物作用的新型药物。而以基因表达的小间物质蛋白质或酶作为目标靶 点的策略也不失为一种好的办法。最后，生物有机金属化学等新兴领域的出现更是为研究者 们提供了更好的工具箱。而今后的金属基抗癌药物的发展，不应该仅仅拘泥于某一种方向的研究，而应当结合各 学科各领域，多方配合，结合各种策略的优点，扩大癌细胞与正常细胞的靶点差异，增强药 物的选择性，降低其全身性毒性，进而克服其耐药性和抗性问题。由此，金属基抗癌药物的 发展才能不断地前进，才能为人类的健康带来福音。参考文献111 rosenberg. b, van camp l, trosko j e, et al.: platinum compounds-

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