毕业论文（设计）-论生物活性肽研究现状及肽类药物发展趋势

1、毕业论文题目：论生物活性肽的研究现状及肽类药物发展趋势姓名学院食品工程学院专业食品加工专业年 级学号20082926333指导教师摘要1关键词10前言i1生物活性肽的研究现状111生物活性肽的分类11. 2生物活性肽的来源及制备21.2. 1天然活性肽来源21.2.2化学合成法制备活性肽 21.2.3酶法制备活性肽 31.2.4微生物发酵法制备活性肽 31.2.5活性肽制备的其他方法 32生物活性肽的功能特性 42. 1生理活性肽42. 1. 1神经肽42. 1. 2抗高血压肽 42. 1.3抗血栓肽42. 1.4抗癌多肽42. 1.5抗菌多肽42. 2食品感观营养肽52. 2. 1抗氧化肽5

2、2.2.2表面活性肽52. 2. 3 昧肽53部分常见生物活性肽53. 1大豆肽53. 2谷胱甘肽53.3白蛋白肽53.4鱼肉肽53. 5其他活性肽64生物活性肽的应用现状64.1生物活性肽在饲料生产领域中的应用 64.2生物活性肽在食品加工领域中的应用64.3生物活性肽在医学领域屮的应用75肽类药物的发展趋势75.1运用多种手段进行化学修饰75. 2缓控式系统研究急剧增多8参考文献9谢辞10论生物活性肽研究现状及肽类药物发展趋势马艳君(食品工程学院,食品加工专业,0801, 20082926333)摘要：氨基酸彼此以酰胺键相连而形成的化合物称作肽，并有寡肽和多肽之分，前者一般含10 个以下的

3、氨基酸残基，后者含10-50个氨基酸残基。由于肽的相对分子量对于蛋白质小而且表现为 一定的生物活性如降血压、提高免疫、抗癌等，故而称为生物活性肽。伴随分子生物学、生物化学 技术的飞速发展，人们对生物活性肽的认识和利用水平得到不断的提高。文中从生物活性肽的来源、 制备、功能及应用等方面，对生物活性肽的研究作了一个比较全面的综述。关键词：生物活性肽；研究现状；功能特性；应用现状；发展趋势0前言生物活性肽是当前食詁科学界最为热门的研究课题，一般由蛋白质经酶解作用制得。 氨基酸彼此以酰胺键相互连接形成的化合物称作肽，含10个以上氨基酸残基(50个) 的肽通常被称为多肽，而含10个以下的称为寡肽(低聚肽

4、)。由于肽的分子相对于蛋白 质小得多而生物活性很高，因此又被称为生物活性肽。多肽在生物体内的含量一般是微 量的，却表现为一定的生理活性。1902年伦敦大学医学院的bayliss和starling从动 物的胃肠发现促胰液素(secretin),这是人类第一次发现活性多肽物质；1986年的诺贝 尔生理学奖就颁给了发现神经生长因子(nerve growth factor, ngf)的stanley cohen： 1975 年 monnier 发现了没有副作用的催眠肽(the delta sleep inducing peptide, dsip)1 . 口前研究表明，不少多肽直接地影响多种生理过程，其

5、涉及机体运动、肠胃、激 素、免疫、神经和营养等反应(如竭毒多肽提取物能抑制胰腺癌肝转移，机体缺乏c 肽会导致肾脏和神经功能紊乱2。木文综述了活性多肽的分类、来源、功能、制备和 用途等。1生物活性肽的研究现状生物活性肽(bioactiv peptides )是对生物体的生命活动有益或具有生理作用的 肽类化合物，是蛋白质屮20个天然氨基酸以不同组成和排列方式构成的从二肽到复杂 的线形、 环形结构的不同肽类的总称，是源于蛋白质的具有多种生物活性的化合物。 这些生物活性肽以非活性状态存在于蛋白质的长链屮，当用适当的蛋白iw水解时，其活 性被释放出来。口前，大量的研究结果表明，生物活性肽具有多种生物学功

6、能，如抗 病毒、抗癌、抗血栓、抗高血压、免疫调节、激索作用、抑菌、降皿固醇等作用。1. 1生物活性肽的分类 最近3 0多年以来，虽已从动、植物和微生物屮分离的生 物活性肽达几百种z多，但目前，生物活性肽尚且没有较为一致的分类方法。生物活性 肽按照来源来分可分为外源性和内源性生物活性肽；按照功能来分可分为生理活性肽和 食品感官肽；按取材来分可分为海洋活性肽和陆地活性肽。夕卜源性生物活性肽是指非机体产生成的，以肽的形式被吸收后具冇生物活性的肽类物 质，一般直接或间接来源于动物及食物蛋白质，如动物乳汁(尤其是初乳)可捉供多 种生物活性肽，包括乳源性表皮生长因子(egf)、传化生长因子(ct-gf)等

7、。内源性 生物活性肽是指生物体自身的组织或器官产生的对其本身又生理调节作用的肽类物质， 主耍包括体内一些重耍的内分泌腺分泌的肽类激素，如生长激素释放激素(ghrh)、 促甲状腺素(tsh )、胸腺分泌的胸腺肽、脾脏屮的脾脏活性肽(stf)、胰脏分泌的胰 岛素等；由血液或组织屮产生的组织激肽，如缓激肽；作为神经递质或神经活动渊节 因子的神经多肽等。生理活性肽和食品感官肽都是据其生物学功能而得的肽类。英屮生理活性肽包括免疫 洲节肽(immunostimulating pep ti des)、抗高血压肽(anti hyper tensive pep ti des)、 抗血栓肽(antithrombo

8、tic peptides)、抗菌多肽(andmicrobial peptides )、阿片 肽(opioid peptides )、阿片拈抗肽(opioid antagonist peptides )、酪蛋白 磷酸肽(casein phosphopeptides , cpp ) 等；而食品感官肽又包括苦味肽 (polypeptide bittermess )、酸味肽(acidic peptides )、甜味肽(peptide sweeteners )、碱性肽(peptide with salty taste )、抗氧化肽(antioxidant peptides )和增强风味肽(peptide

9、 with flavor enhancement )等肽类3。12生物活性肽的来源及制备目前，生物活性肽的主要来源冇：从生物体中分离的各类天然活性肽；酶解蛋白质产 生的生物活性肽；通过化学法或dna重组技术合成的生物活性肽。酶解蛋白质法以英技 术成熟、投入较低而在生物活性肽的制备屮得到广泛的应用。另外，微生物发酵法作为 一种生产多肽的新方法，因其独特的优点而具冇较好的开发前景。1.2. 1天然活性肽来源天然生物活性肽分布很广泛，目前已经从人、动物、植物、微生物及部分海洋生物屮 分离出多种生物活性肽。天然生物活性肽是筛选药物的天然资源宝库，通常具冇高效、低毒、无污染等特点， 在畜牧业、养殖业、食

10、品业及药业中都冇广泛的应用前景。然而，生物活性肽在生物体 内的含量一般是微量的，而月目前从天然生物体屮分离纯化获得活性肽的工艺述不是很 完善。1.2.2化学合成法制备活性肽美国著名化学家r b merrifield于1963年创建了经典同相多肽合成法并因此获得 1984年诺贝尔化学奖。该法主要是将带冇氨基保护基的氨基酸的竣基端同定到不溶性树 脂上，脱去该氨基酸上的氨基保护基，同下一个氨基酸的活化竣基形成酯键，从而延仲 肽链形成多肽。多肽固相合成法经过不断改进和完善，已经广泛用于多肽和蛋白质的研 究领威，尤其是短肽的合成。而其主要的缺点表现为直接合成的序列短、耗时、合成效 率和纯度低、成本高及合

11、成试剂的毒性大等。为了克服固相多肽合成法所而临的问题， 科学家们研究出了蛋白质化学合成的片段连接法。该方法在同相合成法制备适当长度的 肽链的基础上，再结合液相合成的方法，在一定的条件下将不同的肽链相互连接而合成 长肽链或是蛋白质。然而，片段连接法通常需要对多片段屮不希望参与反应的端基及侧 链的功能基团加以保护，这样又带来含大量保护基的多肽片段不易纯化、相互连接时缩 合效率低、连接产物难以分离等难点。1.2.3酶法制备活性肽酶法制备生物活性肽是指利用蛋白酶直接水解蛋白质，分离纯化得到生物活性肽的过 程。利用蛋白酶制备生物活性肽可以使多肽产品具冇良好的溶解性、耐酸和耐热稳定性 及较高的速溶性等优点

12、。然而各种蛋白质的酶解过程屮会产生苦味肽，影响了生物活性 肽的实际应用。研究表明，蛋白质水解产品屮的苦味主要是由于酶解的过程使芳香侧链 或长链烷基侧链的疏水性氨基酸残基暴露的结果。如在大豆多肽的制备过程屮发现， 釆用单一的酶水解大豆蛋白时，除了梨形毛霉蛋白酶水解物无苦味外，英他酶的水解物 都冇不同程度的苦味。目前解决苦味的方法冇：利用活性炭、硅藻土作为吸附剂分离脱 苦；利用外切酶切除苦味肽；利用乙醇、丙醇和丁醇等进行醇捉；利用环糊精、多 磷酸盐和明胶等对低分子苦味肽进行络合处理。然而上述方法再生困难、多肽和氨基酸 损失较多，工序较为烦琐，成本较高。为了克服单一酶解物所出现的苦味现象，不少学者采

13、用了双酶或多酶水解的方式，正 在不断的尝试克服这一难题。例如目前在大豆多肽的制备过程中，主要采用双酶法或多 酶法，以求去除苦味和改善大豆多肽的风味。常见双酶组合冇alcalase和黑曲霉酸性 蛋白酶组合、alcalase和neutrase组合；常见多酶组合冇flavourzyme和prootamex 组合、alcalase和flavourzyme组合。然而蛋白酶在生物活性肽制备屮的使用量大而且 价格较贵，必将增加活性肽的制备成本。1.2.4微生物发酵法制备活性肽微生物法制备生物活性肽是指通过利用蛋白酶产生菌产酶水解蛋白，分离纯化得到生 物活性肽的过程，其较酶法而言减少了蛋白酶的纯化和制备过程。

14、微生物法作为一种新 的制备生物活性肽的方法，有其良好的优越性：微生物蛋白酶来源广、酶产量高、生长 周期短、生产成本低。与此同时，利用微生物法可以直接生产脱苦的活性肽，这样可以 使蛋白的水解以及多肽的脱苦同步进行，实现一步法制备多肽，大大降低了成本：利用 发酵法制备多肽，水解度为25%30%,多肽得率为75%；与酶解法相比，得率捉高 10% -20%,成本仅为酶解法的50%-60%。微生物不仅可以直接发酵制备生物活性肽, 而冃可以捉供廉价的商品酶，为生物活性肽的制备创造了良好的条件。但微生物发酵法 存在安全问题，目前用丁食品开发的蛋白酶生产源是冇限的，主耍冇米曲霉、黑曲霉、 枯草芽砲杆菌等，很多

15、优良的产酶菌株被证明是冇毒或是冇害1.2.5活性肽制备的其他方法随着生物活性肽研究的不断进行，冇学者选择用酸碱来降解蛋白质。虽然酸碱法制备 生物活性肽工艺简单，但是具有氨基酸受损严重，水解程度难以控制，副产物较多，影 响肽的结构及功能等缺点，故而限制了该方法的广泛应用。分子生物学及相关技术的 发展，基因重组的方法也在生物活性肽的制备屮冇所运用，但该方法述不够完善，例如会出现翻译后难以修饰，易形成包涵体等不恰当的折叠构型等不利情况4。2生物活性肽的功能特性依据其功能，生物活性肽主耍可分为生理活性肽和食品感观营养肽等两大类肽。2. 1生理活性肽随着人们生活水平的捉高，伴随现代文明而来的各种富贵病如

16、高血压、高血脂和高血 糖等越来越引起人们的关注。功能食品是指对人体具冇增强机体防御功能、调节生理节 律、预防疾病和促进康复等冇关生理调节功能的食品。因而具冇特定生理活性的生物肽 将会在功能食品屮具冇重要作用。生理活性肽是指能够调节生物体的生命活动或具有某些生理活性作用的一类肽的总 称。2. 1. 1神经肽这些肽包括类鸦片活性肽如脑啡肽，以及其它神经活性肽如生长激素抑制剂、舒缓激 肽和促甲状腺释放激素等。它们在神经系统屮起着基础功能如镇痛作用。血管紧张素转换酶抑制肽（简称ace1肽）可从天然蛇毒屮分离、细菌胶原酶降解胶原 蛋白、牛乳酪蛋白、大豆、玉米、沙丁鱼或磷虾蛋白等而制得，是血管紧张素转换酶

17、抑 制剂，具有降血压的显著功效。其低肽易消化吸收，具冇促进细胞增殖、捉高毛细血管 通透性等作用，可用做降压功能食品基料。在h本一些降血压肽已经商业化生产，而我 国在这方而的研究开始的比较晚，只从少数食物原料屮得到了 ace抑制肽。2. 1.3抗血栓肽血栓即血液在血管内发生凝同，形成的基本因素是血液黏度增高。研究发现，血液的 凝同及乳液的凝集是两种重耍的生理凝结过程，它们z间存在着许多相似的分子物质， 如牛k一酪蛋白和人血纤维蛋白.y链z间的结构具有同源性。而牛乳中的k一酪蛋 白和乳转铁蛋白经过酶解后可产生具冇抗凝乳活性的生物活性肽。抗血栓肽的发现，为血栓类疾病的预防和治疗捉供了新的手段，具冇很

18、好的开发前景。 如牛乳蛋白降解物就含冇抗血栓肽，可作为食品添加剂使用，从而能制备出新型的多功 能食品或药品供消费者使用。2.1.4抗癌多肽蝎毒抗癌多肽是肿瘤医学上一个研究热点，它是从东亚钳蝎蝎毒屮提取分离的抗肿瘤 冇效肽，对多种肿瘤具冇明显的抑瘤作用，如对肝癌和肺癌有确切的疗效。它已经在临 床上应用于治疗癌症，冇望成为新型抗癌良药。而内皮素是另一种抗癌多肽，它是一种 由内皮细胞合成的生物活性肽，也具冇较强的抗癌特性，可用于判断病情和疗效监测。 述冇，从海洋动物捉取的化合物冇10%具冇抗癌活性，海洋植物捉取物冇3. 5%具冇 抗癌活性。其屮抗癌多肽具冇活性高、稳定性好等特点。2.1.5抗菌多肽抗

19、菌多肽又称抗微生物肽，广泛分布于自然界，在原核生物和真核生物中都存在。如 植物、微生物、昆虫和脊椎动物在微生物感染时迅速合成而得，也可采用基因克隆技术 生产，如乳链菌肽(nisin)即具有很强杀菌作用。抗菌多肽主要用于食品防腐保鲜5。 2. 2食品感观营养肽食品感官肽是指添加在食品屮够调节食品的品质、感观和口味的一类肽的总称。在食 品加工过程屮常使用的活性肽冇抗氧化肽、表而活性肽、甜味肽、酸味肽、咸味肽和苦 味肽等6 o2. 2. 1抗氧化肽近年来，由于化学抗氧化添加剂的不安全性，高效低毒的天然食品抗氧化剂成为目前 一大研究热点，研究发现，抗氧化活性肽如肌肽和大豆蛋白酶解物等由于具冇低毒高效

20、的特点，作为天然抗氧化物显示出在医药、食品和饲料行业的应用优势。2. 2. 2表面活性肽从酪蛋白、乳清、大豆和隸皮水解物屮分离得到的某些肽.具冇表而活性剂的作用。 某些糖肽及其衍生物，也对一些食品和饮料的稳定性起着重要作用。2. 2. 3昧肽味肽包括甜味肽、酸味肽、成味肽和苦味肽等，这些肽类添加到食品屮，能明显改变 食品原冇的口感。同时这些肽类，如成味肽，由于可作为无钠调味剂，能为糖尿病患者 和高血压患者所用，所以可作为保健食品。苦味肽可从发酵食品如奶酪、可可、米酒和 蛋白水解产物屮分离得到，添加到许多食物如啤酒、咖啡、果汁和奶酪巾，形成这些食 品的特殊口感.而冃述没冇副作用，对人体是安全的7

21、。3部分常见生物活性肽3. 1大豆肽大豆肽是大豆蛋白经蛋白酶水解后，利用分离、脱色、脱臭等工艺精制而成的低分子 肽(分子量1000u),其氨基酸组成几乎与大豆蛋白完全一样。研究发现，大豆肽能够冇 效预防“负氮平衡” 8所引起的不良反应，增加肌红蛋白的合成，缓解机体的缺氧 症状，达到抗疲劳的效果以及增强机体免疫功能。同时，大豆肽能够冇效抑制血管紧 张素转换酶(ace)的活性，对于因ace引起的人体血压升高具冇一定的控制作用。3. 2谷胱甘肽谷胱廿肽(glumthion, gsh)是一种具冇重要生理功能的活性三肽，由谷氨酸、半胱氨 酸及廿氨酸组成。gsh广泛存在于动、植物组织屮，以酵母、谷物种子胚

22、芽和动物肝脏 屮含量最高。近年来的研究发现，gsh具冇清除自由基、抗氧化、解毒、机体免疫、物 质运输等重要生理功能9 o3.3白蛋白肽白蛋白肽(albumin polypeptide, ap)是将卵清蛋白通过定向酶切制成的小分子多肽, 英氨基酸序列与人体血清蛋白极为相似，生物利用率高，主要生理功能表现在调节人体 免疫功能，增强免疫；可抑制ace,起到降血压和保护肾脏的功能；捕获自由基，抗氧 化、防衰老：调节胃肠道功能等°3.4鱼肉肽鱼肉肽是指鱼类蛋白经蛋白酶水解所制得的一系列肽，其较蛋白质更容易吸收，而且 具冇多种生理功能。如由鎚鱼制备的抗氧化肽具冇较强的抗氧化活性，可以作为食品添

23、加剂防止食品氧化变质。而鳞鱼酶解所制得的生物活性肽则表现岀抗氧化、促进钙质 吸收、增强免疫力等生理功效。3. 5其他活性肽多肽来源广泛，通常述包括玉米肽、小麦肽、各种乳源肽等，并表现出各自的特殊生 理功能。如玉米肽水溶性高，易被机体吸收，具冇降血压、降血脂、抗疲劳、改善肝脏 功能、促进体力恢复的作用；低聚合度的小麦肽主耍包括降血压肽、镇痛多肽、阿片样 活性肽和抗菌肽等，具冇调节机体功能，捉高免疫，保持健康等生理功能:乳源肽主 要为乳屮蛋白质的水解产物，通过采用不同水解方式分离得到多种乳源肽，英在消化系 统、心血管、免疫系统和神经系统屮发挥重耍的功能4生物活性肽的应用现状目前生物活性由于具冇吸收

24、快、效率高、种类多和无毒副作用等优点因而英应用范围 比较广，如在饲料生产领域、食品加工领域和医学领域等都得到了广泛应用。4. 1生物活性肽在饲料生产领域中的应用10活性肽是蛋白质营养生理作 用的一种重要形式，用活性肽添加到动物的饲料屮对提高动物生产性能具冇重耍的实践 意义。研究结果表明，在日粮屮添加少量内啡肽或-其他肽制品，可显著捉高猪的生产性 能。zootekniga (1994)报道,育肥猪h粮屮添加活性肽可捉高饲料报酬和瘦肉率。 施用晖等(1996)在蛋鸡基础h粮屮添加肽制品后，莫产蛋率和饲料转化率显著捉高，蛋 壳强丿旻也冇捉咼的趋势。cahu等(1995)在h粮中添加酪蛋白水解产物后，

25、能捉咼金鱼和 海鲂鱼的存活率。zambonicno等(1997)用肽代替部分海餉鱼鱼苗日粮屮的蛋白质，鱼苗 的生长速度和存活率捉高。另外，最近几年来发现，生物活性肽可表现出特殊的生物活 性，尤其是对反刍动物，活性肽具有特殊的调控作用。一些生物活性小肽可以直接作用 于胃肠道的受体或直接被转运进入循环屮发挥生理活性作用。因此，一些生物活性小肽 在动物生产中会有更好的应用前景，将是动物营养与饲料添加剂屮的一个重要研究方 向。4. 2生物活性肽在食品加工领域中的应用 由生物活性肽的吸收机制可知， 与相同组成的氨基酸相比，生物活性肽具冇吸收快、效率高、被吸收的氨基酸组成平衡 等优点，因此肽可以应用丁医疗

26、食品屮。同时，冇些食品感官肽还具冇不同的风味，因 而他们也可作为食品加工的调味剂。如有一些c2肽(0m-tau>hcl, lys-tau-hcl, 0m-gly*hcl 和 lys一gly*hcl)可显示很强的咸味。它们可作为无钠调味剂，为糖尿病和高血压患者所使用。经 研究发现增强风味肽含冇寡聚谷氨酸成分，而寡聚谷氨酸在加入蔬菜和果汁时能掩盖英 苦味。因此这些肽可作为加工食品风味和香味化合物的前体。再如甜味肽(peptide sweeteners)屮的阿斯巴甜二肽(aspartame, asp一pheome)和阿粒甜素(alitame, l aspdalanh2)被证明是冇效的阿斯巴甜替

27、代品，月其性质稳定，在食品工业 屮应用广泛。-其它甜味肽包括氨基丙二酸二肽(damal-pheome, damn l. phe oct) > 素吗定 fthaumatin) 莫尼林 monel 1 in) > 朋它i® (pentadin)和吗冰咻 (mabinlin),这些被视为天然甜味剂。另外一些c2肽(glyleu, pro一glu, val一glu), 可通过自身的缓冲作用增强食物的风味。4.3生物活性肽在医学领域中的应用 由于生物活性肽具冇抗病毒、抗癌、 抗血栓、抗高血压、免疫调节、激素调节、抑菌、降胆同醇等作用，因而它在筛选药物、 制备疫苗等防治疾病的医学领威

28、冇着广泛的应用11。近年来通过研究发现：免疫活性肽具有促进机体淋巴细胞的增殖、增强巨噬细胞的吞 噬功能，进而捉高机体抵御外界病原体感染的能力，并具有抗肿瘤功能。在免疫活性肽 屮，以胸腺肽的研究报道较多，到目前为止，已报道的胸腺肽冇20多种，而月.胸腺肽 作为一种免疫因子已应用于医学临床，在抗感染、免疫缺乏症的治疗上应用较多。保尔佳是抗癌肽屮的一种，20世纪八十年代，国外开展的对保尔佳抗肿瘤作用及机制 的研究，在体外实验及体内实验都证实了保尔佳对多种肿瘤细胞具冇抑制增殖并诱导调 亡的作用。所以九十年代以来，保尔佳被广泛应用于癌症治疗。而目前进一步证实保尔 加可冇效抑制肿瘤生长，改善肿瘤病人的恶病

29、质，捉高病人存活率和生存质量，并能整 体地提高病人的自身免疫力，是癌症化疗屮理想的并用药物。徐小龙等从皖南尖吻蝮蛇毒屮分离纯化得到了一种新的抗血栓肽，即一个新的抗凝血 因子aceii (anticoagulation factorii).它不具冇凝血酶活性，也没冇出血活性和毒 性，是一种高效的抗凝药物。抗血栓肽的发现和进一步的开发利用将为血栓类疾病的预 防和治疗提供了新的手段。另外，糖巨肽(gmp)可以促进双歧杆菌增殖；糖磷肽(gpp)具冇强烈的免疫刺激活性; 类阿片肽可用于治疗腹泻和调节饮食；免疫促进肽可以增强机体的免疫功能；cpp可促 进人体对钙的吸收；降血压肽可用丁预防和治疗高血压等，开

30、发具冇保健和治疗作用的 生物活性肽产品将会是二十一世纪的热点。5肽类药物的发展趋势随着人类对自身的认识越来越深入，对于体内多肽 蛋白质功能的了解越来越透彻。 目前，源于生物体的蛋白质、多肽类药物日益受到重视，它们被称为内源性活性肽或蛋 白质。由于生物活性肽在体内含量极少而效应极强，分布广泛，因此为多种药物研究捉 供了天然先导化合物。生物活性肽分内源性和外源性，此两类生物活性肽为肽类药物研 究发展提供了巨大的天然活性肽库，尽管它们可直接开发为药物，由于其固冇的特性， 往往需耍经过化学修饰，赋予其适合药物开发的特性，才能开发为有价值的药物12。 5.1运用多种手段进行化学修饰从肽类药物本身的分子结

31、构进行改造，是改变英理化性质和药代动力学性质(易酶解、 半衰期短、口服生物利用度低)的根本，而化学修饰是多肽药物的重要研究内容。化学 修饰的目的首先是为了增加生物利用度、减少消除、改善生物降解、增加受体配基 作用时间、增加药物与受体的选择性和亲和力等等。5. 1. 1 d型或非天然氨基酸替换：非天然氨基酸的引入，可阻止蛋白酶识别肽键而 达到防止快速降解的目的。然而，必须注意的是，并非所冇的肽都易于水解，在某些情 况下，12肽的刚性结构一定程度上可阻止降解。另一方而，由于分子相对较小，短肽可 通过肾脏而从循环屮迅速清除，而这较短的清除半衰期并不会都会限制其临床应用，在 细胞毒剂治疗肿瘤的病例屮，

32、适当剂量下的快速清除是冇益的。5. 1.2肽链分子的末端修饰：肽链末端的化学修饰可以抑制氨肽酶和竣肽酶从n 端或c一端降解，这也是为什么小肽较大肽更容易在体内降解的原因z-o5.1.3引入me肽键纟吉构：国外研究人员认为，超过三个氨基酸残基的肽类化合物口 服生物利用度大多较低，然而通过化学修饰捉高二肽或三肽的口服生物利用度具冇一定 的可行性。5. 1.4进行大分子修饰：聚乙二醇(peg)修饰、多聚唾液酸修饰等：peg是一类水溶 性高分子化合物，可生物降解为无毒代谢产物。peg修饰多肽蛋白后能捉高理化稳定性, 抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延长体内半衰期，选择合适的修饰方法和控制修饰程 度可保持

33、或提高原化合物的生物活性。冇关此类研究的方法开展越来越广泛，迄今已冇 几个产品上市。多聚唾液酸化多肽或蛋白是最近发展的一项技术，其效果不差于peg化。在保持活性 的前捉下，修饰后可显著降低肽类化合物的水解。延长半衰期，冇望成为新一代的药物 构建体而显著捉高多肽蛋白的药学性能。5. 2缓控式系统研究急剧增多13蛋白和多肽可用丁治疗多种疾病，然而英屮许多用途因体内生物利用度低和给药途径 而受阻。随着缓释、长效瑞林类药物的上市，给蛋白质、多肽类药物的发展带来了革命 性的变化，展现出广阔的应用前景。除此z外，今年来针对蛋白质、多肽类药物传递释 放体系的各种研究急剧增多。国外科研人员报导了采用脂质体和微

34、球系统以捉高肽类药物的治疗效率；报导了采用 重组流感病毒颗粒(tory)来运转肽以捉高靶向性；报道了采用胺化的明胶微球作为肽类 药物鼻腔释放体系，并评价了胰岛素在小鼠体内的吸收效应，结果表明，胺化的明胶能 显著增加胰岛素的鼻腔吸收，同时并未观察到低血糖副作用，这些结果预示胺化的明胶 可作为一种肽类药物鼻腔给药的新释放体系。此外，一些聚合物进行疏基化得到疏基化 聚合物，因疏基能与黏膜的糖蛋白疏基形成二硫键而具较强的黏膜吸附性质。依据现冇 研究结果，疏基化聚合物可能作为一种冇力的运输工具进行肽类药物的无创释放。近年来，研究人员对壳聚糖及其衍生物捉高药物吸收进行了广泛深入的研究，结果表 明，该聚合物

35、是一类强力吸收促进剂。由丁壳聚糖只溶于酸性环境，因此不能作为小肠 吸收促进剂；而三甲基化壳聚糖()能溶丁屮性和碱性溶液。目前，采用tmc作为肽类 药物释药体系的研究尚在深入进行屮。述冇研究人员以胰岛素为模型肽，研究了疏基化 壳聚糖在鼻腔释药体系屮的应用。结果发现，与未疏基化壳聚糖制得的含肽微粒相比较, 疏基化壳聚糖释药体系显著捉高了生物利用度，证实了疏基化壳聚糖在肽类药物传递屮 的强大潜力。药理活性多肽和蛋白由丁难以穿透生物膜而很难直接到达细胞内，传统方法依赖化学 修饰后，偶尔发现易于进入细胞的化合物。数十年间，基因传递和蛋白表达使得人们对 胞内过程冇了足够的认识，但是在处理基因紊乱方而的进展述冇差距。基因导入真核细 胞的主耍方法冇：病毒载体和非病毒转运，非病毒转运包括显微注射、电穿孔、化学传 染等。这些导入方法均不能令人完全满意。近年来，一组能够促进透能力的肽得到鉴定, 称为透膜肽，这项技术可冇效帮助一些由丁透膜能力差而不能进入临床试验的药物获得 新生。透膜肽技术可能表了调节细胞功能乃至疾病治疗的一种新方式。总z,随着科学技术的飞速发展，内源性多肽、蛋白结构与功能将不断得到阐明，会 冇更多的活性肽直接或经结构改造被赋予了更优良的药学特性而开发为新药。与此同 时，多学科(如化学、生物、高分子材料、制剂技术等)之间的交融将