新质子泵抑制剂PPI的进展

1、新质子泵抑制剂（PPI）的进展作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数： 虞_11184更新时间：2006-10-11关键词:埃索拉唑,兰索拉唑,质子泵抑制剂，雷米拉唑健康网讯：2005年世界处方药物销售额首次突破6000亿美元达6020亿美元，在销售额领先的头 10种药物中，有两个品种是PPI类药物：埃索拉唑（Nexium）和兰索拉唑（Prevacid）分别居第3和第8位，销售额分别为 57亿（+16.7%）和40亿美元（+0.9%）。2005年在美国PP I类药物的总销售额为150亿美元，在销售额领先的头200种药物中，埃索拉唑和兰索拉唑分别居第3和第4位，销售额分别为 44亿（+15%和3

2、8亿美元（-2%），泮托拉唑（Prot onix ）居第17位，销售额为24亿美元（+6%，雷贝拉唑（Aciphex）居第40位，奥美拉唑（priloscc ）居第的167位，销售额为16.5亿美元（-17%）。除上述已上市的 PPI类药物外，目前国外一些企业还正在研究开发一系列新PPI，有的品种即将上市，现将正在研究开发中的新品种的进展情况介绍如下：1.雷米拉唑雷米拉唑（leminoprazole ，代号：NC-1300-03 ）是日本化学制药公司开发的新品种（也叫：Benatopra- zole ），本品的许可证已转让给杏林公司已在日本开发上市，商品名：Leminon。雷米拉唑既可抑制组胺

3、，卡巴胆碱；和胃泌素及db-cAMP所诱发的泌酸作用，又可增强胃粘膜液分泌和前列腺素的生物合成及蛋白的合成，对细胞和食管粘膜有保护作用。此外，本品还具有抗幽门螺旋杆菌活性，MIC为12.5 50ug/ml 。动物实验表明，口服本品至1000mg/kg对中枢或自主神经系统，呼吸，心血管，或其它系统均无明显影响。健康男子自愿者单次口服本品2.5300mg或反复给药80320mg表明是安全的。药代动力学与剂量无关，食物不影响药代动力学参数，反复给药无累积作用。对健康受试者的 研究表明，早餐或就寝时给药160mg,经24小时连续胃pH监测证实可有效、持续的抑制胃酸的分泌，对血清中的胃泌素水平无明显影响

4、。健康自愿者每天给药60180mg给药7天,对夜间的胃酸分泌也有抑制作用，对血清胃泌素水平无明显影响，无副作用或实验室异常发现。在31例幽门螺旋杆菌阳性胃或十二指肠溃疡患者中所进行的双盲试验表明，所有14例经本品加阿莫西林治疗 6或8周者所诱发的溃疡全部治愈、 幽门螺旋杆菌消除，比较安慰 剂加阿莫西林治疗组的有效率仅 50%两组均无副作用。在43例消化性溃疡或十二指肠溃疡患者中所进行的研究表明，本品对溃疡的治愈率可与奥美拉唑相比，对血清胃泌素水平的影响是相似的。2. 泰妥拉峻泰妥拉唑（Tcnatoprazole,代号TU-199）是日本东京田边公司研究的新品种，并与北 陆公司共同开发，商品名：

5、Protop。三菱一东京制药有限公司也巳提出上市申请，商品名：ulsacare ,用于治疗十二指肠溃疡。法国Negma公司由三菱公司获得许可，但是到目前为止，无论在日本还是在法国均仍未批准本品上市。对狗进行的试验表明， 泰妥拉唑可抑制组胺， 五肽胃泌素，和卡巴胆碱所诱导的泌酸作 用，ED50分别为3.4, 5.9 和2.9mg/kg。本品的抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑和 兰索拉唑。法国的研究者在自愿者中所进行的比较研究指出，本品在血清中的半衰期较同类品种长7倍，与埃索拉唑比较，每天均口服1次40mg,泰妥拉唑夜间的抑酸作用明显强于埃索拉唑。加拿大的研究者在 30例健康男子Hp阴性的自愿

6、者中所进行的比较研究进一步证明，每天均口服1次40mg泰妥拉唑在血清中的半衰期为9.28 ± 6.41小时，明显长于埃索拉唑的1.44 ± 0.29 小时，血浓度也明显高于后者（7008.72 ± 1927.57ng/ml 对 1128.10 ± 491.0 Ing/ml小时，泰妥拉唑具有明显长时间的抑酸作用，和较短时间的夜间酸反跳，结论认为，对每天给药1次已有PPI无效的患者，泰妥拉唑在临床上可能会更有效。在日本对胃溃疡和十二指肠溃疡患者所进行的双盲临床比较研究表明，每天早饭后口服10mg泰妥拉唑与每天早饭后口服20mg奥美拉唑的内镜检治愈率是可比的，

7、详见下表：胃溃疡 4周治愈率8 周治愈率泰妥拉唑组 63.2%（72/114 例）90.6%（106/117 例）黑蒸拉唑组 50.0%（62/105 例）89.4%（101/113 例）十二指肠溃疡3周治愈率6周治愈率泰妥拉唑组80.8%（8099 例）98.0%（99/101 例）奥美拉唑组 79.4%（77/97 例）96.0%（97/101 例）川期临床试验表明，泰妥拉唑的副作用发生率 与奥美拉唑无显著性差别，如在胃溃疡的研究中，泰妥拉唑组的副作用发生率为 0.8% （1/132例），比 较奥美拉唑组为1.5%（ 2/136例），在十二指肠溃疡 研究中，副作用发生率分别为 2.5% （

8、3/121例）和4.1 %（5/122 例）。3.Revapraza nRevaprazan 韩国YuHar公司研发的新型可逆性质子泵抑制剂，代号：YH-1885,体外和体内研究 表明本品具强的抗泌酸作用，毒性低，对大、小鼠、 和狗的单剂口服LD5o均5000mg/kg。本品体内分布 良好，在胃组织中具高浓度，在大鼠和狗中，本品的 Tmax（小时）和生物利用度分别为 1.5、0.9和15%051% 本品许可证已转让给 GlaxoSmithKline 公司（代号：SB-641257）。在韩国己完成本品治疗胃十二指 肠溃疡、功能性消化不良、和胃食管反流性疾病的II期临床研究，表明本品的有效性可与不

9、可逆性质子泵抑制剂(PPI)和雷尼替丁相比。最近在韩国15个单位总共228例十二指肠溃 疡患者中所进行的4周多中心、随机、双盲川期临 床比较研究表明，接受 Rev apraza n200mg(每天1 次)治疗者治愈率为91.7% (ITT)或94.4% ( PF),比 较接受奥美拉唑20mg(每天1次)治疗者治愈率为 91.3% (ITT )或92.3% (PP),两组间无显著性差别。结 论认为Revaprazan在治愈十二指肠溃疡和减轻白 天和晚上疼痛方面的有效性像奥美拉唑一样有效， 耐受性均良好。4.Il aprazoleIlaprazole是韩国U -Yang公司正在开发中的质子泵抑制剂

10、，代号：IY-81149，在加拿大进行的U 期临床研究表明，本品的有效性为奥美拉唑的4 倍。目前可能己在韩国上市5.Sorapraza nSoraprazan 是Altana公司正在开发中的质子泵抑制剂，代号：BY-112,用于治疗酸诱发的胃肠疾病包括胃食管反流性疾病，本品不同与传统的质于泵抑制剂，具有起效快的特点，目前正在U期临床研 究。6. 速释奥美拉唑制剂速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的口服悬浮液干粉剂，由Santarus公司开发的，代号：SAN- 05，商品名为Acitrel,:zegerid ），另外还有正在开发中 的咀嚼片（代号：SAN-15和胶囊剂，用于治疗需快 速起效和持续起效

11、的患者包括儿童。在美国近300例符合要求的成人患者中所进行的多中心研究表 明，本品在预防上胃肠道出血方面的有效性像静脉 给以西米替丁一样有效日前奥美拉唑口服悬浮液干粉剂已在美国上 市，商品名：zegerid，治疗14天的费用为70美元（比 较用OTC奥美拉唑14片的费用则不到10美元。 本品是FDAB准的第一个可用于降低上消化道出 血的药物，有含奥美拉唑20或40mg两种包装规格（均分别含1680mg碳酸氢钠）。在36例GER患者 中所进行的临床研究表明，每天口服本品 1次40mg 平均胃内pH为4.7,比较口服同样剂量的泮托拉唑 pH为2,zegerid 组pH>4者占55%泮托拉唑组

12、占 27%, zegerid组夜间反酸者占53%后者占78%每 天口服本品2次每次20mg平均胃内pH为4.7,比 较口服同样剂量泮托拉唑者为1.9,zegerid 组pH>4 者占79%,后者占31%, zegerid40mg和泮托拉唑 40mg组平均胃内pH分别为6.5利1.5,胃内pH>4 者分别占92唏口 37%夜间反酸者分别占12唏口 71%。每天1次zegerid40mg在24小时控制pH方 面与每天2次、每次40mg泮托拉唑者无明显差别， 但是均每天2次、每次40mg给药，zegerid组则明显 优了泮托拉唑。2005 年4月和5月Santarus公司又向FDA分别提

13、出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请。7. AZD-0865AZD-0865 是AstraZeneca公司正开发中的可逆性质子泵抑制剂，给药后90分钟几乎可完全抑制五肽胃泌素诱导的泌酸作用；具有起效快、起效充分的特点。日前正在B期临床研究。据估计，2006年将在欧洲和美国提出申请。此外该公司正在对AZD3355和AZD9343进行研究开发。8. AKU517AKU517是诺华和三共公司正在研究开发中的 可逆性质子泵抑制剂，目前在I期临床研究。o兰索拉唑(Lansoprazole )是奥美拉唑升级换代产品兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利

14、用度较奥美拉唑提高了30%以上，而对幽门螺 杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了 4倍。O泮托拉唑 Pantoprazole是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第 择性和生物利用度，在临床治疗中以高度 了产品市场的增长3个上市的质子泵抑制剂。该药具有较高的选的安全性受到医生和患者的认可，从而推动雷贝拉唑(rabeprazole)是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的 PKaA值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强210倍，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。本品的作用机 理也是通过特异性作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+/K+-A TP酶活性，抑制胃酸分泌，并对幽门螺旋杆菌有独特的

15、抗菌活性，批准上市后主要用作治疗胃及十二指 肠溃疡的抗溃疡药物。与同类型的其它品种相比，临床前研究结果表明泰妥拉唑在抑 制胃酸分泌的作用比同类产品如奥美拉唑和兰索拉唑等要强，可见，本品在治疗 胃溃疡疾 病比同 类产品 中的其 他产品有 很大的 潜在优 势。其 抑制 H + /K + ATP酶的活 性更强，对各种试验溃疡均有效，而且稳定性较其他质子泵抑制剂显著提H莱米诺拉唑(lem in oprazole )作用机制本品是日本化学制 药公司开发的新品种。是一种 兼具抑制胃酸分泌和 保护胃粘膜作 用的PPI，动物实验结果显示其可提高胃凝胶层粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜前列 腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通 透性增力，促 进胃液分泌。其促进胃溃疡愈合作用包括抗分泌活性和粘膜保护作用，还 可阻止非甾体抗炎药物对溃疡愈合的不利作用。药物在肝脏内的 的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs有特异性的细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-A TP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争 性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-A TP酶。兰索拉唑与奥美拉唑一样同属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基 其生物利用度 较奥美拉唑提高30%，可作用于 H