广东药学院-药剂学复习大纲

1、 药剂学总结这份总结是按照新版书的顺序来总结的，有些内容需要自己细看。第一章基本概念药剂学： 研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制及合理用药的综合性应用技术科学。剂型（drug dosage forms） 将药物制成方便临床应用与一定给药途径相适应的给药形式， 例如 片剂、注射剂、胶囊剂。制剂：根据规定的处方，将药物制成适合临床需要的某一种剂型并符合一定质量标准的药品。制剂学：研究制剂生产工艺技术及相关理论的科学。 药剂学的宗旨： 制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。 剂型设计原则： 最大限度地发挥药效的同时最低限度地降低毒副作用。（强调让用药者承受最小的治疗风险获得最大

2、的治疗效果） 药剂学的特点：综合性强、应用性强、创新性强药剂学的内容：（1）药剂学的基本理论；（2）药物制剂的基本剂型；（3）新技术与新剂型；（4）新型药用辅料；（5）中药新剂型；（6）生物技术药物制剂；（7）制剂机械和设备的研究与开发。基本任务： 将药物制成适于临床应用的剂型。 具体任务： （1）研究药剂学的基本理论； （2）新剂型的研究与开发； （3）新技术的研究开发； （4）积极研究和开发新辅料；（5）研制开发中药新剂型； （6）生物技术药物制剂的研究与开发；（7）研究和开发制剂的新机械和新设备剂型的分类按给药途径分类：（1）经胃肠道给药剂型（片剂、 胶囊）（2）非经胃肠道给药剂型(注射

3、给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药、腔道给药）按分散系统分类：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型按制法分类：浸出制剂，无菌制剂按形态分类：液体剂型、固体剂型、半固体剂型、气体剂型剂型设计在临床中的意义：剂型是为诊断、治疗或预防疾病的需要而制备的不同给药形式，是临床使用的最终形式。具体的药物制剂通过剂型体现，即将药物通过剂型输送到体内发挥疗效，应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。辅料在制剂中的应用：（1）有利于制剂形态的形成(片剂、软膏)（2）使制备过程顺利进行(乳化剂、润滑剂)（3）提高药物稳定性（物理、化学）（4）调节药物作用速度及

4、改善生理要求 药物传递系统（DDS）指人们在治疗疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。（书本上找不到，在百度上找的）药典（pharmacopoeia)是一个国家记载药品标准、规格的法典,由国家药典委员会组织编纂并由政府颁布、执行，具有法律约束力。中华人民共和国药典（CP）：熟悉1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、分一、二两部 ；2005年版分一、二、三部 ：一部收载中药材和中药成方药，二部收载化学药品、抗生素、生化药品、生物制品等。由凡例、正文、附录三部分组成。处方药：必须凭执业医师处方才可配制、购买和使用的药品。非处方药（over the coun

5、ter, OTC）：无需凭执业医师处方即可自行购买和使用的药品。药品生产质量管理规范（）是药品生产与质量全面管理监控的通用准则。药物非临床研究质量管理规范（） 药品临床试验管理规范（GCP)中药材生产质量管理规范（GAP) 药品经营质量管理规范（GSP )医疗机构质量管理规范（GUP)GMP认证药品认证管理中心承办l 经资料审查与现场检查审核l 报国家药品监督管理局审批l 对认证合格的企业（车间）颁发药品GMP证书，并予以公告l 有效期5年，期满前3个月内，按药品GMP认证工作程序重新检查、换证。 第二章 药物溶液的形成理论药用溶剂的种类：水（注射用水、纯化水、制药用水等）、非水溶剂溶解度（s

6、olubility）指在一定温度（气体在一定压力下），在一定量溶剂中达饱和(saturation)时溶解的最大药量(maximum dose)，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度的表示方法： 一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液溶解溶质的最大克数。 一份溶质溶于若干毫升溶剂中。中国药典2000年版关于溶解度有7种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。溶解度的测定方法：1.特性溶解度(intrinsic solubility)2.平衡溶解度(equilibrium solubility)表观溶解度(apparent solubility) 影响药物

7、溶解度的因素及增加方法：P 21-24 （最好回到书本细看）（1）分子结构-相似相溶； （2）溶剂化与水合作用 （水中溶解度：有机溶剂化物>无水物>水合物） （3）多晶型 （无定型>亚稳定型>稳定型）；（4）粒子大小-难溶性药物 （0.1100nm范围内 , r, S） （5）温度 （6）pH值与同离子效应（重点）（7）混合溶剂的影响-潜溶(cosolvency) （8）添加物的影响-助溶与增溶区分：潜溶（cosolvency）在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象。这种溶剂称为潜溶剂。助溶（hydrotropy）：是指难溶性

8、药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶（主要是水）中的溶解度， 这第三种物质称为助溶剂(hydrotropic agent)。增溶（solubilization）是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液(clear solution)的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。增溶剂不仅可增加难溶性药物溶解度，而且制得的增溶制剂，稳定性较好。其原因是：（1）可防止药物被氧化，因为药物嵌入到胶束中与空气隔绝(isolation)而受到了保护；（2）防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接

9、近药物之故。药物的溶出速度表示方法 Noyes-Whitney方程dC/dt= KS(Cs C) = KSCs 当（即C低于0.1Cs）时，可简化为:本公式的溶出条件称为漏槽（sink condition）条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大， 药物溶度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。 药物的溶出速度影响因素及增加方法：P25 （最好回到书本细看）1、固体的表面积 ：同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大 小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大。2、 温度： 温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。3、溶出介质的体积: 体积小，

10、溶液中药物浓度高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。4、扩散系数(coefficient of diffusion)Ø 药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。5、扩散层的厚度(thickness of diffusion layer) Ø 厚度越大，溶出速度越慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。 第三章 表面活性剂1.概念： ¨表面活性剂(surfactant) ：能使表面张力急剧下降的物质。如肥皂水溶液。 ¨表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积

11、的这种力。 2. 表面活性剂的分类（根据极性基团的解离性质） P32-36 （最好回到书本细看）离子型(水中解离)：阴离子型，阳离子型，两性离子型非离子型(水中不解离)n 阳离子型表面活性剂 ¨起作用的是阳离子称阳性皂。 1、结构：含有一个五价氮原子。 2、特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用。 3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。4、常用药物： 苯扎氯铵(洁尔灭)：常用浓度0.01-0.02%杀菌力强稳定可降低溶液的表面张力。 苯扎溴铵 (新洁尔灭) n 表面活性剂胶束¨胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引

12、，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。 5.临界胶束浓度（ critical micell concentration, CMC）：开始形成胶束的浓度，与物质的结 构、组成有关。 6.亲水亲油平衡值HLB （概念，计算）P 39（最好回到书本细看）系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 ¨数值范围：HLB 040，其中非离子表面活性剂HLB 020，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。HLB值的加和性（非离子型） （P39 有个例子） HLBa Wa + HLBb Wb Wa + Wb特性与应

13、用： ¨亲油性表面活性剂的HLB低，亲水性表面活性剂的HLB高； ¨亲油性或亲水性很大的表面活性剂易溶于油或易溶于水； ¨HLB值在36的表面活性剂适合作W/O型乳化剂； ¨HLB值在818的表面活性剂适合作O/W型乳化剂； ¨HLB值在1318的表面活性剂适合作增溶剂； ¨HLB值在79的表面活性剂适合作润湿剂。 7.温度对增溶的影响影响胶束形成、影响增溶质的溶解、影响表面活性剂的溶解度克氏点（Krafft）离子表面活性剂的溶解度-温度浊点（昙点，cloud point）聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶解度-温度¨对聚氧乙烯型

14、非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，此时温度称为昙点。8. 表面活性剂的应用： P43-47 看看每一种用在哪一种剂型 多选、简答至少答五点 增溶剂，乳化剂，润湿剂，起泡和消泡剂、去污剂、消毒剂和杀菌剂 第五章 药物制剂的稳定性一、.制剂中药物的化学降解途径：P68-69 （1）水解（2）氧化（3）光降解 （4）其他反应二、.影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 （一）处方因素1. pH值的影响(专属酸碱催化的影响)pH值很

15、低时，主要是酸催化；pH值很高时，主要是碱催化。稳定方法：第一步：确定最稳定的pH值（pHm)计算法 试验法: 配制不同pH的溶液，在较高温度下进行加速试验，作lgkpH图。第二步：调节溶液pH值-加入 pH调节剂：如：盐酸、氢氧化钠。2、 广义酸碱催化的影响：根据广义酸碱催化理论，给出质子的物质，叫广义的酸，接受质子的叫广义的碱。药物可被广义酸碱催化水解。稳定化方法：选用无催化作用的缓冲系统或尽可能低浓度的缓冲剂。3. 溶剂的影响 溶剂的介电常数对带电荷药物稳定性的影响可用下式表示：ZAZB 0 ，k ZAZB 0 ，k 4.   离子强度的影响 ZAZB 0 ， K ZAZB 0

16、 ， K ZAZB = 0 , K不变 5. 处方中辅料的影响 固体制剂: 润滑剂、稀释剂 软膏、栓剂 : 基质 液体制剂：表面活性剂的影响（2） 外界因素1. 温度 ：根据Vant Hoff规则，温度每升高10，反应速度约增加24倍。 稳定化方法：降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺。2. 光线：激发氧化反应，加速药物分解，光化降解。稳定化方法： 避光操作、包装与贮存。3. 空气：氧气是引起药物氧化降解的重要因素，稳定化措施 - 除氧：溶液或容器空间通入惰性气体，固体制剂采取真空包装， 加入抗氧剂。4. 金属离子： 催化自氧化反应 稳定化措施：选用高纯度的原辅料， 操作过程避免使用金属器具

17、，加入金属离子螯合剂。5. 湿度与水分：水是药物降解反应的媒介稳定化措施：控制原料水分含量 （1%），控制生产环境中的相对湿度，合理的生产工艺、包装材料的选择。6. 包装材料： 与药物制剂的相互作用。 稳定方法：包装材料与容器的选择 不同包装材料性能（玻璃、塑料、金属、橡胶）（三） 药物制剂稳定化的其它方法：改变药物结构；改变剂型； 改进生产工艺； 应用制剂新技术（微囊化、包合物）。三、稳定性试验方法： 1、影响因素试验（供试品置于开口容器中）主要是原料药，药物制剂也可以。 （1）高温试验：60 ，10天 （2）高湿度试验：25 ，RH 75±5%，90 ±5% , 10

18、天 （3）强光照射试验：4500 ±500LX ，10天2、加速试验（ 供试品三批，市售包装）原料药、药物制剂 40 ± 2， RH 75±5% ，于0，1，2，3，6 个月取样检测。（在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件即在温度30±2，相对湿度60±5%的情况下进行。）3、长期试验（供试品三批，市售包装）原料药、药物制剂 25± 2， RH 60±5%，于0，3，6，9，12，18，24，36 个月取样检测。 （对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6±2的条件下放置，制订在

19、低温贮条件下的有效期。）四、经典恒温法 主要针对液体制剂。 理论依据:Arrhenius 指数方程: K=Ae- E/RT lgK 1/T 线性回归，斜率 活化能 E ，T=298K K25 t0.9 = 0.1054/ K25 实验设计：确定含量测定方法，预实验设计实验温度与取样时间。数据处理： lgC t 作图 K lgK 1/T 线性回归，斜率 活化能 E、t0.9 。 第六章 粉体学基础一、掌握粉体的的基本性质的表示方法 ：1. 粒子大小 （粒子径） 粉体最基本的性质，影响粉体的密度、孔隙率、流动性、吸附性、附着性。、粒径表示方法：（1）几何学粒子径(geometric diamete

20、r)：三轴径（长径、短径、厚度）、定向径（Green径）、圆相当径、球相当径。（2）筛分径(sieving diameter) （3）有效径（stocks径）(effect diameter)（4）比表面积等价径(equivalent specific surface diameter) 后面三个了解一下2. 粒度分布反映粒子大小的均匀程度。看看就好表示方法：频率分布（frequency size distribution）、累积分布 ( cumulative size distribution)3. 平均粒子径(中值径)二、粉体密度的概念系指单位体积粉体的质量。选择、判断密度表示法：（1）真

21、密度 t= W/Vt （2） 粒密度 g =W/Vg （3）堆密度 b = W/V （与制剂分剂量、充填、压制等工艺有关）（4）振实密度 bt 大小比较：t g bt b 三、粉体的空隙率影响固体制剂的崩解与溶出。总空隙率（总 ）> 颗粒间空隙率 （间） > 颗粒内空隙率（内） 四、掌握粉体流动性在制剂质量控制中的意义，评价方法及其影响因素，改善流动性的方法：1、粉体的流动性-影响制剂分剂量、充填等工艺。2、流动性表示方法： （1）休止角粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时所受重力和粒子间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测得的最大角。一般认为 30°时流动性好。 （2）流速（

22、f） （3）压缩度（C <20% ）3、影响粉体流动性的因素：粒子大小及分布；粒子形态；含湿量；电荷。4、改善流动性的方法：适当增加粒子大小；控制含湿量；加入助流剂或添加少量细粉。五、掌握粉体的吸湿性与润湿性的概念以及对固体制剂的生产与质量的意义。1、吸湿性指固体表面吸附水分的现象。将药物粉末置于适度较大的空气中时容易发生不同程度的吸湿现象以致使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性。因此防湿是药物制剂中的一个重要话题。2、临界相对湿度（CRH）吸湿量开始急剧增加的相对湿度，是水溶性药物固有的特征参数。 物料的CRH越小则越易吸湿。 【水不溶性药物的吸湿

23、性无临界点；具有加和性。】3、湿润性固体界面有固-气界面变为固-液界面的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。表示方法：接触角滴液在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角。接触角越小，润湿性越好，最大为180度，最小为0度。 第八章 药物制剂的设计1、制剂设计的基本原则：.安全性；有效性；质量可控性；稳定性；顺应性。2、药物制剂设计的目的：根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。3、处方前研究在药物制剂的研究阶段，首先需要对候选化

24、合物的化学、物理以及生物学性质等进行一系列的研究。4、处方前研究包含内容：u 药物的物理性质：熔点、溶解度、分配系数、解离常数等u 药物的化学性质：化学结构、稳定性、与其它常用制剂辅料的反应性或相互作用、分析方法等）；u 药物的生物学性质：剂量、药动学参数、疗效与药动学参数的关系、胃肠吸收情况等；u 药物的加工性质：结晶性、可压性、流动性、大小、密度、外形、引湿性等。 第九章 药物溶液的形成理论液体制剂的分类： 按分散系统分类：1均相液体制剂：高分子溶液剂、低分子溶液剂2非均相液体制剂：溶胶剂、乳剂、混悬剂按给药途径分类： 1、内服液体制剂、 2、外用液体制剂液体制剂常用溶剂：（会判断属于哪类

25、）1极性溶剂：水、甘油、二亚甲砜2半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇3非极性溶剂：脂肪油、液状石蜡、乙酸乙酯散知识点：高分子溶液剂属于热力学稳定体系。 溶胶剂属热力学不稳定体系。Stokes定律：（打不出公式P153）为了得到稳定的混悬剂，一般应控制电势在2025mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。 乳剂的稳定性:(选择题，知道概念，明白性质)（建议大家看下书，感受下就好，P161）1分层：乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，又称乳析。2絮凝：乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象。3转相：由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。4合并与破裂：乳剂中的乳滴周围有乳化膜存在，乳化膜破裂导

26、致乳滴变大，称为合并。合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。5酸败：乳剂受外界因素及微生物的影响，使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象。 第十章 灭菌制剂与无菌制剂第一节 概述一、基本概念：1、灭菌和无菌的概念及区别（填空、判断、选择、简答）灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有微生物繁殖体及其芽孢全部杀灭或除去的手段。 无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中无任何活的微生物。2、灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 如：注射剂、眼药水。3、无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制

27、备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。二、灭菌与无菌技术药剂学中将灭菌法分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。（填空题）（一）物理灭菌法： 1、干热灭菌法：（1）干热空气灭菌法：用高温干热空气灭菌的方法。适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等。 （2）火焰灭菌法：指火焰直接灼烧灭菌的方法。 适用于耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。 2、湿热灭菌法（应用最广）：用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法，流通蒸气灭菌法，煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法。特点：蒸气

28、潜热大，穿透力强，容易使蛋白变性，灭菌效率高。 （1）热压灭菌法：用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为最可靠且应用最广泛的湿热灭菌法，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。 （2）流通蒸气灭菌： 不密闭的容器内，用蒸气灭菌。 适用范围：消毒；不耐高热制剂的灭菌。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染。（3）煮沸灭菌法：将待灭菌物放入沸水中加热灭菌，一般是100，30-60min。此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂（三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等）以提高灭菌效果。

29、适用范围：注射器具。（4）低温间歇灭菌法：将待灭菌的制剂或药品，用60-80加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置 24 小时，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再二次加热将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽孢消灭为止。适用范围：须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。 缺点：时间长，消灭芽孢的效果差。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。3、射线灭菌：采用辐射、微波和紫外线杀死微生物和芽孢的方法。 （1）辐射灭菌：适用范围：热敏物料和制剂（维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂）、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等。 （2）微波灭菌：适用范围：液体和

30、固体物料，对固体物料有干燥作用。 （3）紫外线灭菌法：一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。 适用范围：物体表面、空气灭菌、蒸馏水。4、过滤除菌法：药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。 适用范围：不耐热的药液的灭菌。（二）化学灭菌法-对繁殖体有效。 1、气体灭菌法 （环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油、过氧乙酸蒸气） 适用范围：室内空气灭菌；对热敏感的固体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。2、药液法： 适用范围：皮肤、无菌器具和设备。（三）无菌操作法整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

31、 适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。三、灭菌参数（F值和F0值） 验证灭菌可靠性。主要记概念 1、D值：在一定温度下，杀灭90微生物所需的灭菌时间。D值因微生物的种类、环境、灭菌温度不同而各异。2、Z值：降低一个 lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的 1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温度。 3、F值 ：在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，以min为单位。 F值常用于干热灭菌。4、F0值： 在一定灭菌温度(T)、Z值为10所产生的灭菌效果与

32、121， Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。 F0值目前仅限于热压灭菌。四、空气净化技术1、过滤方式：表面过滤和深层过滤。 2、空气过滤机理：拦截作用和吸附作用。 3、影响空气过滤的主要因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。 4、空气过滤器： 板式- 初效过滤器 ( 滤除>5m浮尘) 契式、袋式- 中效过滤器 (滤除>1m浮尘） 折叠式-高效过滤器 (滤除<1m浮尘）5、 净化方法，常见的可分为三类： (1)一般净化：采用初效过滤器。 (2)中等净化：采用初、中效过滤器。 (3)超净净化： 初、中、高效过滤器。6、洁净度标准（GMP）：100

33、, 10 000, 100 000, 100 000级。 生产区域：一般生产区、控制区(10万级)、洁净区(1万级)和无菌区(100级)。 第二节 注射剂一、 定义：注射剂指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。 二、 特点：药效迅速、作用可靠；适用于不宜口服的药物（被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强）；适用于不宜口服的病人：（不能吞咽、昏迷、严重呕吐）；产生局部定位作用。缺点：使用不方便、注射疼痛；易交叉污染、安全性差；制备过程复杂、质量要求高、成本高。三、 注射剂的质量要求：1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。

34、 2、无热原：鲎试剂法和家兔法。 3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 5、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 49。 7、稳定性：具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。 8、降压物质：符合规定，确保用药安全，如复方氨基酸注射液。四、注射用水：（选择）中国药典规定：纯化水 、注射用水、灭菌注射用水 。 1、注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水(配制注射剂)； 2、灭菌注射用水(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)； 3、纯化水为经电渗析法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水(配制普通药剂的溶剂或试验用)。五、

35、注射用水的质量要求与制备： 1、质量要求：一般蒸馏水检查项目，如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、 二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定；pH 5.07.0；热原检查合格；制备后12小时内使用。 2、制备综合法：（选择、判断） 自来水 砂滤过器 活性碳吸附 细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置） 阳离子树脂床 脱气塔(CO2 ) 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸馏水器 热贮存器(800C) 注射用水。 注意阴阳离子树脂床的位置，常会调换来考 六、热原： 1、热原注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的一种内毒素。组成：磷脂+蛋白+脂多糖。2、热原的性质：（填空

36、、多选）耐热性水溶性不挥发性滤过性可被吸附性 可被强酸、强碱、强氧化剂破坏3、去除热原的方法：（填空、选择、简答，结合性质来答）玻璃器皿的处理：(1)高温法：250，30min以上。 (2)酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液 或 稀氢氧化钠液。 注射剂的处理：(1)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。 (2)离子交换：10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8% #122弱酸性阳离子交换树脂，除去丙球注射液中热原。 (3)凝胶过滤法：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。 (4)反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原。 (5)超滤法：3.015nm超滤膜。 (6)其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提

37、高灭菌温度和时间，以及微波等。七、注射剂的附加剂：P 195-196 （最好回到书本细看） 1、附加剂的作用增加药物的溶解度、稳定性；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织的刺激性等。 2、分类：（1）抗氧剂：抗氧措施： 加抗氧剂 -如：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠 加金属螯合剂 - EDTA-2Na、酒石酸 通入惰性气体 - N2、CO2 调节pH值 - 酸、碱、缓冲液（2）pH调节剂 一般注射液pH ：49常用pH调节剂：酸：盐酸、硫酸、枸橼酸 碱：碳酸氢钠、氢氧化钠 缓冲剂：磷酸氢二钠 + 磷酸二氢钠（3）抑菌剂苯甲醇（13%）、三氯叔丁醇（0.250.5%）尼泊金类（0.1%

38、）（4）局部止痛剂三氯叔丁醇（0.30.5%）、盐酸普鲁卡因（0.52%）利多卡因（0.52%）（5）增溶剂、润湿剂或乳化剂卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、吐温类（6）助悬剂羟甲基纤维素、明胶、果胶（7）等渗调节剂氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐 （0.9%的氯化钠溶液既是等渗溶液，又是等张溶液。）3、处方分析例子：例1 VB2注射液 例2 柴胡注射液 处方：维生素B2(主药) 2.575g 处方：北柴胡(主药) 1000g 烟酰胺(助溶剂) 77.25g 氯化钠(等渗调节剂) 8.5g 乌拉坦(局麻剂) 38.65g 吐温80(增溶剂) 10ml 苯甲醇(抑菌剂) 7.5ml 重蒸馏水 加至 100

39、0ml注射用水 加至 1000ml 八、注射剂的等渗与等张调节1、 等渗溶液(isoosmotic solution)：指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 等张溶液(isotonic solution)：指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。2、渗透压调节方法： P 180-181 （书上有例子，细看）（1）冰点降低数据法：一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。 公式： W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量； a为药物溶液的冰点下降度数； b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。例1 配制含2盐酸普鲁卡因

40、和1利多卡因溶液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。 （已知1普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12 ， 1利多卡因溶液的冰点下降度为0.15 ）(2)氯化钠等渗当量法： 与1g药物呈等渗的氯化钠质量。（0.9%NaCl = 血浆渗透压） 公式：X = 0.009V EW = 0.9%V EW例1 已知1普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为0.18，配制2普鲁卡因溶液500ml,需加入多少克氯化钠？（1g盐酸普鲁卡因= 0.18 g NaCl，0.9%NaCl = 血浆渗透压） w =( 0.9 -2*0.18)*200/100 = (0.9 - 0.36)*2 = 1.08 g第三节

41、注射剂的制备一、 注射剂的制备工艺流程： 注射用水制备 配液 过滤 安瓿割、圆 安瓿割、圆 蒸煮、洗涤 干燥灭菌灌封 灭菌、检漏 灯 检 印包、装箱。二、注射液的配制1. 配制用具：玻璃、不锈钢、搪瓷等2. 配制方法： 稀配法： 原料质量好时 浓配法： 原料质量差时；加活性炭（一级针用炭）v 活性炭的作用：吸附热原、色素和其它杂质，助滤，提高澄明度v 酸性溶液-吸附强，碱性溶液-有时脱吸附三、注射液的过滤1、过滤机理： 表面过滤（过筛作用） 深层过滤（深层截留作用） 2、滤器的选择：（1）砂滤棒 粗滤： 硅藻土滤棒(苏州）： 高粘度、高浓度药液； 多孔素瓷滤棒（唐山）： 低粘度药液使用及处理（

42、2）板框式压滤机大生产粗滤、预滤：适用于粘性大、滤饼可压缩的物料；含少量微粒的待滤液。（3）钛滤器粗滤：抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速快（4）垂熔玻璃滤器精滤：化学性质稳定、吸附性小，不影响药液pH值，易清洗，可热压灭菌使用与处理。（5）微孔滤膜 -精滤、除菌过滤：截留能力强、吸附性小；滤速快；不影响药液pH值；不产生交叉污染。一般注射液的过滤：0.650.8m；除菌过滤 0.22m。第四节 输 液1、输液(infusion solution)是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。 （不含防腐剂或抑菌剂）2、输液的质量要求：pH应力求接近血液

43、pH；等渗或偏高渗；不得加有任何抑菌剂；无毒副反应。3、制备的工艺流程：P204 4、输液存在的问题及解决方法：（1）澄明度问题： 原料与附加剂；输液容器与附件；生产工艺以及操作；医院输液操作以及静脉滴注装置的问题 。（2）细菌污染：生产过程污染严重；灭菌不彻底；瓶塞松动不严。（3）热原反应：使用过程中的污染占84%左右。 第五节 注射用无菌粉末1、分类： 注射用无菌分装产品 （抗生素） 注射用冷冻干燥制品 （生物制品）2、制备工艺： （1）注射用无菌分装产品的制备工艺流程： 无菌重结晶法或喷雾干燥法 无菌操作条件 密封原料药 无菌的粉末 分装于灭菌容器 无菌分装制品（2）冻干无菌粉末制备工艺

44、流程 安瓿或小瓶 药液配制 过滤 分装 预冻 升华干燥 再干燥 封口 质检 成品第六节 眼用液体制剂1、滴眼剂的质量要求：(1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)渗透压(适应相当于0.6-1.5%氯化钠的渗透压)； (3)无菌：一般滴眼剂-无致病菌（铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，加抑菌剂） 眼部外伤或手术用滴眼剂 - 绝对无菌（单剂量包装，不加抑菌剂）；(4)澄明度：不得检出可见异物； (5)粘度(合适4.0-5.0mPa·s)； (6)稳定性。2、附加剂的选用：（1）pH调节剂 - 磷酸盐、硼酸盐、硼酸等缓冲溶液。 （2）延效剂（增稠剂）-甲基纤维素（MC,0.25%1.0%

45、)、 羟丙基甲基纤维素（HPMC，0.5%)，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（3）等渗调节剂-氯化钠、硼酸等 (4) 抑菌剂-硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯酯类（尼泊金类）、山梨酸等(5) 其它： 抗氧剂 - 0.1%0.2%亚硫酸钠 或0.05% 0.1%焦亚硫酸钠； 稳定剂、增溶剂 等。 第十一章 固体制剂-11、（掌握）药物溶出速度方程即Noyes-Whitney方程：dC/dt=KS(Cs-C) (K,S,Cs dC/dt ) 表明药物从固体制剂中的溶出速度与溶出速度常数K，药物粒子的表面积S，药物的溶解度Cs成正比。2、（掌握）固体制剂的体内吸收路径：口服给药 崩解

46、 溶解 吸收口服制剂吸收快慢顺序溶液剂 > 混悬剂 > 散剂 > 颗粒剂>胶囊剂 > 片剂> 丸剂3、（掌握）散剂的特点：分散度高、起效迅速；制备工艺简单、剂量易于控制； 贮存、运输携带、使用方便；化学性质相对较易改变4、制备散剂的工艺流程：粉碎 过筛 混合 分剂量 质检 包装5、散剂的质量检查项目：n 粒度 单筛分法 n 外观均匀度 取供试品适量，置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹与色斑。n 干燥失重 除另有规定外，取供试样品，按照干燥失重测定法测定，在105干燥至恒重，减失重量不得超过2.0%。n 装量差异单剂量

47、包装的散剂，取散剂10包(瓶)，除去包装后分别称重，装量差异限度应符合规定。n 装量多剂量包装的散剂，照最低装量检查法n 微生物限度或无菌（创面用散剂）检查，并应符合规定。6、颗粒剂的特点：飞散性、附着性、聚集性、吸湿性较散剂小；改善外观、气味，改变释药性质；混合性能差，容量法分剂量不易准确。7、颗粒剂的制备工艺：粉碎 过筛 混合 制软材制粒干燥整粒质检分剂量 包装8、颗粒剂的质量检查：外观、粒度、干燥失重、溶化性、装量差异9、片剂的种类：（1）口服用片剂：片剂 包衣片：糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片 泡腾片 咀嚼片 分散片 缓释片 控释片 多层片 口腔速崩片（2）口腔用片剂：舌下片 含片 口腔贴

48、片（3）外用片剂：口溶片 阴道片与阴道泡腾片10、片剂的特点：药物理化性质稳定；产量高、成本低；分剂量准确；携带、使用方便11、片剂常用辅料的类型及应用：P252-258 （最好回到书本细看）（一）填充剂（稀释剂、吸收剂）稀释剂 - 增加片剂的重量和体积，有：淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙吸收剂 - 吸收物料中的液体成分，有：硫酸钙、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝（二）润湿剂与黏合剂润湿剂 水、不同浓度乙醇 粘合剂淀粉浆 （515%）、 糊精（浆）、糖粉（浆）、胶浆类（明胶、阿拉伯胶）、 纤维素类衍生物（MC、CMC-Na、HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇(

49、PEG）（三）崩解剂v 作用机理毛细管作用、 膨胀作用、润湿热、产气作用。v 常用崩解剂：干淀粉（含水量< 8%)、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联羧甲基纤维素钠（CCNa)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、泡腾崩解剂、表面活性剂。 内加法； 外加法； 内（5075%）； 外（2550%）加法崩解速度：外加法>内、外加入法>内加法 溶出速度：内、外加入法>内加法>外加法（四）润滑剂润滑、助流、抗粘附作用疏水性润滑剂水溶性润滑剂硬脂酸镁（钙） PEG4000、6000硬脂酸 十二烷基硫酸钠（镁）氢化植物油苯甲酸钠助流剂 ：降低粒子间摩擦力 润滑剂：降低药片与冲模

50、壁之间摩擦力 抗粘着剂：减少粘冲润滑剂的作用机制：改善粒子表面的静电分布；改善粒子表面的粗糙度；气体的选择性吸附；减弱粒子间的范德华力；附着于粒子表面减少摩擦力等。 润滑、助流、抗粘附作用：降低粒子间摩擦力（助流剂）；降低药片与冲模壁之间摩擦力（润滑剂）；减少粘冲（抗粘着剂）。降低粒子间摩擦力、改善流动性与润滑剂合用： 滑石粉 ：亲水，用量 210% 微粉硅胶：亲水性强，用量 0.153%v 润滑剂使用中应注意的问题：粉末粒度、加入方式、用量（五）其他辅料着色剂： 天然色素、合成色素 芳香剂： 芳香性挥发油 甜味剂： 甜菊素、阿斯巴甜味剂12、片剂制备方法：Ø 制颗粒压片法： 湿法制

51、粒压片 ；干法制粒压片Ø 直接压片法：直接粉末（结晶）压片 半干式颗粒（空白颗粒）压片法13、湿法制粒压片一般工艺流程14、片剂包衣的目的、种类、一般工序：目的：掩盖片剂不良味道；改善片剂外观；增加药物稳定性；控制药物释放部位及释放速度；防止复方成分发生配伍禁忌种类： 糖衣 薄膜衣 胃溶性 肠溶性 不溶性一般工序：15、片剂的质量检查项目及方法：（1）外观形状：片形一致，表面光洁，色泽均匀（2）片重差异-凡规定检查含量均匀度的片剂，可不进行重量差异检查。平均重量 重量差异限度 < 0.3g ±7.5% 0.3g ±5%（3）硬度和脆碎度（）崩解度崩解：固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的囊壳外，应通过筛网。（）溶出度或释放度-凡规定检查溶出度的片剂，不再进行崩解时限检查。v 固体制剂中有效成分溶出速度和程度v 反映或模拟体内吸收情况的体外试验方法（）含量均匀度含量均匀度系指小剂量制剂符合标示量的程度。每片标示量不大于或每片主药含量不大于时，均应检查含量均匀度。16、片剂的制备中可能发生的问题及其原因分析：P263-264 综述题 （1）裂片：产生裂片的处方因素有：物料中细粉太多，压缩时空气不能及时排出而结合力弱；物料的塑性查，结合力弱。 产生裂片的工艺因素有：单冲压片机比旋转压片机易出现裂片（压力分布不均匀）