AdvanceinPPHNtreatment农绍汉PPT教学课件

1、肺高压定义 肺循环高压（Pulmonary hypertensionPulmonary hypertension） 肺动脉高压、肺静脉高压和混合性肺动脉高压的总称 广义的肺动脉高压 肺动脉高压（Pulmonary arterial Pulmonary arterial hypertensionhypertension） 目前被划分为肺循环高压的第一大类 肺小动脉原发病变 肺动脉压增高而肺静脉压力正常，PCWP正常 特发性肺动脉高压（Idiopathic pulmonary Idiopathic pulmonary arterial hypertensionarterial hypertensi

2、on ） 没有发现任何原因第1页/共109页PPHN定义 新生儿持续肺动脉高压( Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn，PPHN ) 指生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍而引起的心房及(或)动脉导管水平血液的右向左分流，临床上出现严重低氧血症等症状第2页/共109页诊断标准诊断标准肺循环高压肺循环高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉平均压肺动脉平均压( (mPAPmPAP) )静息下静息下25mmHg25mmHg25mmHg25mmHg运动下运动下30mmHg30mmHg30m

3、mHg30mmHg肺毛细血管嵌肺毛细血管嵌顿压顿压(PCWP)(PCWP)15mmHg15mmHg肺血管阻力肺血管阻力(PVR)(PVR)3wood3wood心排心排(CO)(CO)正常或降低正常或降低第3页/共109页肺高压分类 传统上分为原发性和继发性两类 WHO根据其发病机制、病理和病生及临床治疗分为5类，前后经过两次修订第4页/共109页WHO肺高压分肺高压分类类Simonneau G, JACC. 2004第5页/共109页肺动脉高压的诊断分类1.1.动脉性肺动脉高压l 特发性l家族性l 下列相关因素所致：结缔组织病，先天性体肺分流，门静脉高压，HIVHIV感染，药物和毒物及其他（甲

4、状腺病、糖原过多症等）l 因严重的肺静脉或毛细血管病变所致：肺静脉闭塞症，肺毛细血管瘤l 新生儿持续性肺动脉高压2.2.与左心病变有关的肺循环高压3.3.与呼吸系统疾病和/ /或低氧血症有关4.4.慢性肺动脉血栓和/ /或栓塞所致5.5.其他因素（如结节病）19981998年（依云）年（依云） 20032003年（威尼斯）年（威尼斯）1.1.动脉性肺动脉高压动脉性肺动脉高压l 原发性原发性l 散发性散发性l 家族性家族性l 下列相关因素所致：结缔组织病，下列相关因素所致：结缔组织病，门静脉高压，门静脉高压，HIVHIV感染，节食药，感染，节食药，艾森曼格综合征艾森曼格综合征l 新生儿持续性肺动

5、脉高压新生儿持续性肺动脉高压l 其他类型其他类型PHPH2.2.肺静脉高压肺静脉高压3.3.呼吸系统相关性呼吸系统相关性PHPH4.4.慢性血栓栓塞性慢性血栓栓塞性PHPH5.5.其他因素（如结节病）其他因素（如结节病） 第6页/共109页PPHN诊断 PPHN常表现为低氧血症性呼吸衰竭 在适当通气情况下，若新生儿早期仍出现严重发绀、低氧血症、胸片改变与低氧程度不平衡，并除外气胸及紫绀型先天性心脏病者均应考虑PPHN的可能第7页/共109页PPHN诊断临床表现 多为足月儿或过期产儿 常有羊水被胎粪污染的病史 生后除短期内有呼吸困难外，常表现为正常；然后在生后12h内可发现有紫绀、气急，而常无呼

6、吸暂停、三凹征或呻吟第8页/共109页PPHN诊断 体检及辅助检查 可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣返流所致的心脏收缩期杂音，但体循环血压正常 动脉血气显示严重低氧，二氧化碳分压相对正常 约半数患儿胸部X线片示心脏增大 对于单纯特发性PPHN，肺野常清晰，血管影少；其它原因所致的PPHN则表现为相应的胸部X线特征，如胎粪吸入性肺炎等 心电图检查可见右室占优势，也可出现心肌缺血表现第9页/共109页PPHN诊断 诊断试验 高氧试验 头罩或面罩吸入100%氧气510min，如缺氧无改善或测定导管后PaO250mmHg时，提示存在PPHN或紫绀型CHD所致的右向左血液分流 动脉导管开口前及动脉导管开口后

7、的动脉血氧分压差 高氧高通气试验第10页/共109页PPHN诊断 诊断试验 高氧试验 动脉导管开口前（常取右桡动脉）及动脉导管开口后的动脉（常为左桡动脉、脐动脉或下肢动脉）血氧分压差 当两者差值1520mmHg或两处的SpO2差10%，又同时能排除CHD时，提示患儿有PPHN，并存在动脉导管水平的右向左分流 高氧高通气试验第11页/共109页PPHN诊断 诊断试验 高氧试验 动脉导管开口前及动脉导管开口后PaO2差 高氧高通气试验 对高氧试验后仍发绀者，在气管插管或面罩下行气囊通气，频率为100150次/min，使PaCO2下降至“临界点”（3020mmHg），pH值升至“临界点”（7.55）

8、，PPHN患儿PaO2可100mmHg或增加超过30mmHg，而紫绀型CHD患儿血氧分压增加不明显 如需较高的通气压力（40cmH2O）才能使PaCO2下降至临界点，则提示预后不良第12页/共109页PPHN诊断超声多普勒检查 可排除先天性心脏病的存在 评估肺动脉压力，有助临床确诊 对临床判断病情轻重、观察疗效及预后都有重要价值第13页/共109页PPHN诊断 超声多普勒检查 肺动脉高压的间接征象 可用M超或多普勒方法测定右室收缩前期与右室收缩期时间的比值（PEP/RVET），正常一般为0.35左右，0.5时肺动脉高压机会极大 多普勒方法测定肺动脉血流加速时间（AT）及加速时间/右室射血时间比

9、值（AT/RVET），其值缩小，提示肺动脉高压 用多普勒测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管压力增加，肺动脉高压 上述指标的正常值变异较大，但系列动态观察对评估PPHN的治疗效果有一定的意义第14页/共109页PPHN诊断 超声多普勒检查 肺动脉高压的直接征象 以二维彩色多普勒超声在高位左胸骨旁切面显示开放的动脉导管，根据导管水平的血流方向可确定右向左分流、双向分流或左向右分流；也可将多普勒取样点置于动脉导管内，根据流速，参照体循环压力，以简化柏努利（Beroulli）方程（压力差=4速度2）计算肺动脉压力 利用肺动脉高压患儿的三尖瓣返流，以简化柏努利方程计算肺动脉压力：当肺动脉收

10、缩压75%体循环收缩压，或肺动脉收缩压30mmHg，或肺动脉平均压20mmHg时，可诊断为肺动脉高压第15页/共109页PPHN诊断 超声多普勒检查 肺动脉高压的直接征象 以彩色多普勒直接观察心房水平经卵圆孔的右向左分流，如不能显示，还可采用23ml生理盐水经上肢或头皮静脉（中心静脉更佳）快速推注，如同时见“雪花状”影由右房进入左房，即可证实右向左分流 心导管是测定肺动脉压力最直接、最可靠的方法，被称为诊断该病的“金标准”，为有创检查第16页/共109页PPHN诊断实验室检查 脑型利钠肽（Brain-type natriuretic peptide，BNP） RDS+PPHN时升高 RDS足月

11、儿或晚期早产儿伴随BNP升高时应疑及PPHN BNP动态观察有助于监测病程第17页/共109页 超声心动图 是最重要的无创检查 sPAP=RVSP RVSP=4（三尖瓣反流流速）2+RAP dPAP=4（肺动脉瓣反流流速）2+LAP 右心导管 确诊PH金标准，也是指导制定治疗方案的重要手段 急性肺血管扩张试验 阳性定义：试验后mPAP10%，CO在正常范围，PVRI6woods/u/m2 心脏MRI 直接评估RV大小、形状、功能等 测量每搏量、CO、肺动脉扩张度如何诊断PAH第18页/共109页肺动脉高压程度综合分级症状症状 （NYHANYHA）超声心动图超声心动图 （PAPPAP） 心导管术

12、心导管术（mPAPmPAP） 轻度 35-55mmHg 21-40mmHg中度 55mmHg 40mmHg 重度 右心功能下降 SvO260mmHg极重度 右心功能下降 SvO210%），给以维持量，但一般不超过24小时治疗前景（4 4） 第86页/共109页 一氧化氮供体 如NONOates，可通过雾化吸入或直接注入支气管 初步实验结果表明，可选择性扩张肺血管，而对体循环无明显影响 将来可考虑与小剂量NO合用以治疗PPHN 治疗前景（5 5） 第87页/共109页 对抑制PPHN肺血管结构变化的潜在疗法 产前应用地塞米松能抑制肌化肺泡动脉的数量及中层肌厚度 较长期产前应用雌二醇能抑制实验动物

13、肺血管中层肌厚度，机制为雌二醇能增加NO和前列环素的释放，降低对内皮素的反应或减少其分泌，激活Ca2+敏感钾通道 治疗前景（6 6） 第88页/共109页 血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）产前应用 PPHN胎羊实验表明，在部分结扎动脉导管后，VEGF仍可保存内皮依赖性血管舒张效应，增加一氧化氮合酶的表达，改善肺血管的重塑 治疗前景（7 7） 第89页/共109页A. 波生坦非选择性治疗心功能级肺动脉高压首选药物（欧美）起始剂量(2-4W)：62.5mg, bid第5周起125mg, bid不良反应：肝酶增高不可随便加减药量B.

14、Sitaxsentan(西他生坦)C. Ambrisentan(安倍生坦)选择性拮抗剂，临床研究中内皮素受体拮抗剂 10kg7.8125mg bid 10-15kg 15.625mg bid 15-20kg 31.25mg bid 20-40kg 31.25-62.5mg bid 40-60kg 62.5-125mg bid治疗前景（8 8） 第90页/共109页内皮素受体拮抗剂的分类 双重ETA/ETB受体拮抗剂 波生坦（全可利） 与ETA受体的亲和力稍强 选择性ETA受体拮抗剂 Sitaxsentan 对ETA受体作用约是ETB受体的6500倍 Ambrisentan 第91页/共109页

15、 产后NO吸入能防止新的肌化，减少异常的重塑（Remodeling） 近来采用丝氨酸弹力酶抑制剂（M249314，ZD0892），能逆转实验动物的严重肺血管疾病。表现为治疗后细胞外基质减少，实验动物的生存率显著提高 治疗前景（9 9） 第92页/共109页靶向性治疗(FDA获准) EpoprostenolEpoprostenol TreprostinilTreprostinil IloprostIloprost（依洛前列素）BosentanBosentan ( (波生坦dual) ) AmbrisentanAmbrisentan ( (single) ) SildenafilSildenafi

16、l（西地那非）prostanoidsendothelin antagonistsPDE-5 inhibitor第93页/共109页PAH靶向药物治疗的选择NO吸入治疗NO呼吸机 优点 金标准，治疗效果确切 适用于使用呼吸机患者 不足之处 费用贵 必须使用特殊的仪器设备 废气排放对人体有害 现状 少量心脏中心有NO呼吸机 目前国内没有医用NO 大部分呼吸机厂家已经不生产第94页/共109页PAH靶向药物治疗的选择5-PDE抑制剂 西地那非增加cGMPcGMP含量，诱导肺血管扩张l PAH患者PDE-5基因表达和活性增加l PDE-5在肺血管系统中表达非常明显l PDE-5通过降解NO途径中的环磷

17、鸟苷，对NO诱导的血管扩张产生反馈调节l 西地那非是血管平滑肌细胞中环磷鸟苷特异性PDE-5的抑制剂 l PDEs能够将底物降解成无活性的产物5-AMP和5-GMP，从而限制它们在细胞内的信号传递第95页/共109页PAH靶向药物治疗的选择5-PDE抑制剂 西地那非 优点 口服制剂，方便使用 起效较快 研究已经证明有高度的肺血管选择性 价格相对其他靶向治疗药物便宜 与NO联合使用，可减少NO撤离过程中的反跳现象 缺点 目前国内没有静脉制剂 有一定副作用：头痛、脸红、消化不良、鼻出血 对生殖器官的影响第96页/共109页PAH靶向药物治疗的选择吸入伊洛前列腺素 万他维 临床建议优点起效快直接作用

18、于肺血管对体循环无影响可替代NO治疗，更安全，避免反跳缺点作用持续时间短，使用次数太多局部皮肤潮红有引起气道痉挛的风险出血费用高肺高压急症的抢救治疗第97页/共109页Prostacyclin based therapy for PAHSC TreprostinolInhaled IloprostIVEpoprostenolIloprost第98页/共109页PAH靶向药物治疗的选择ET-1抑制剂 波生坦 优点 作用明确 治疗心功能级肺动脉高压首选药物（欧美） 口服制剂，应用方便，患者医从性好 缺点 起效慢，不适合急症抢救 不良反应：肝毒性，肝酶增高 女性和结缔组织并是危险因素 至少每月检测肝

19、功能一次 价格较高第99页/共109页药物药物局限性局限性凯时凯时价格昂贵，静脉用药，2h抛弃副作用：BP，呼吸抑制保达新保达新价格昂贵，静脉用药，半衰期短，需持续静脉维持副作用：BP，血小板下降NO价格昂贵，毒副作用，工业用气体米力农米力农价格昂贵，选择性差，致心律失常作用loprost 价格昂贵，依赖特殊设备，血小板降低万艾可万艾可价格较贵，半衰期短，多次用药，副作用波生坦波生坦价格昂贵，肝功能损害，起效慢第100页/共109页PAH急症抢救用药 NO 万他维 万艾可长期治疗用药（中-重度PAH） 5-磷酸二酯酶抑制剂 依洛前列腺素 波生坦临床治疗建议第101页/共109页联合治疗方案Endothelin-receptorantagonistsProstanoids(IV, SC, PO, PI)Phosphodiesterase-5inhibitors第102页/共109页 增加疗效 单药治疗效果欠佳 易出现耐药性，后期临床恶化 单药治疗长期心功能改善50% 作用机制互补，协同效果 减少费用，更多患者受益 万他维 500.00元 / 20ug, 万艾可 100.00元 / 100mg 每日减少一支万他维，增