医药健康原癌基因Pim在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治

1、会计学1医药健康原癌基因医药健康原癌基因Pim在胰腺癌发生中的在胰腺癌发生中的作用机制以及分子靶向治作用机制以及分子靶向治1. Pim-3激酶在胰腺癌发生中的作用机制激酶在胰腺癌发生中的作用机制2. 以以Pim-3为靶向治疗分子的新型有效的为靶向治疗分子的新型有效的 抗肿瘤药物的开发抗肿瘤药物的开发1. Pim-3激酶在胰腺癌发生中的作用机制p34p34p34p37p40Kinase DomainPim-1Pim-2Pim-3Deneen B. et al. Mol Cell Biol 2003;23:3897Mikkers H. et al. Mol Cell Biol 2004;24:61

2、04Pim-3 与恶性转化相关与恶性转化相关PimPim基因敲出的小鼠生基因敲出的小鼠生命力旺盛且可繁殖后代命力旺盛且可繁殖后代 Pim-3Pim-3是原癌基因。是原癌基因。Pim-3 is a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity.Fujii C et al. Int J Cancer. 2005 Mar 20;114(2):209-18. Pim-3激酶是否与肝脏以外的其它脏器肿瘤发生有关？ 我们聚焦在同是内胚层来源的器官，胰腺。Normal TissueCancer TissuesPCI55PCI35-Pim-3Acti

3、n3643kDaWCL Pim-3shRNA Non Scramble Pim-3PCI55Scramble shRNAPim-3 shRNADNA ContentNo shRNASubG1Annexin VPim-3 shRNAScramble shRNAPim-3 shRNAScramble shRNANo-shRNAScramble shRNAPim3 shRNA 0 1 2 3 4 5 8 7 6 5 4 3 2 1 0Cell viability ratioTime after passage (days)* *Pim-1, Pim-2Pim-3?BadSer136 Survival

4、 FactorPI3KAKTBad14-3-3SurvivalSer112ApoptosisBadBcl-XL+Bcl-XLPim-3BadPim-3/BadPCI5520m20mma a-Pim3HeLaa a-Bada a-IgGIP: PCI35 PCI55 PCI552526kDaBadIgGBlot: anti-Pim3Blot: anti-Bad5036Pim-3IgGImmunoprecipitation with anti-Pim-3 Western blotting with anti-Bad Washing with Stripping bufferWestern blot

5、ting with anti-Pim-3 Pim-3pBad112Pim-3/pBad112PCI35 PCI5520m20mmActinBadpBad112pBad136pBad155 Pim-32626262643KDa36shRNA Non Scramble Pim-3PCI55小结（1）2. 以Pim-3为靶向治疗分子的新型有效的抗肿瘤药物开发 胰腺癌是我国十大恶性肿瘤之一胰腺癌是我国十大恶性肿瘤之一 早期诊断困难早期诊断困难 晚期患者手术治疗晚期患者手术治疗5年生存率低于年生存率低于5%，发病率等于死亡率，发病率等于死亡率 传统的化学治疗存在抗肿瘤能力低，杀伤指数过小，副作用大等缺点

6、传统的化学治疗存在抗肿瘤能力低，杀伤指数过小，副作用大等缺点 分子靶向治疗具有特异性强，效果显著，正常组织损伤小等优点分子靶向治疗具有特异性强，效果显著，正常组织损伤小等优点 现有的抑制增殖因子受体活性的分子靶向治疗缺乏肿瘤治疗的特异性，而且容现有的抑制增殖因子受体活性的分子靶向治疗缺乏肿瘤治疗的特异性，而且容易产生耐药性易产生耐药性Pim-3与与Pim-1具有高度的同源性（具有高度的同源性（70%）和类似的生物功能）和类似的生物功能推测推测Pim-3的立体空间结构的立体空间结构低分子化合物低分子化合物-Pim-3激酶复合物立体空间结构激酶复合物立体空间结构从从DrugBank和和PubChe

7、m数据库中筛选了数据库中筛选了23种类似低分子化合物种类似低分子化合物 选择并合成了对选择并合成了对Pim-3有高亲和性的小分子化合物有高亲和性的小分子化合物-蔓生百部蔓生百部碱（碱（stemonamide）合成中间体）合成中间体Pim-3Pim-1Pim-2IC50 (m mmol/L)Pim-3 Pim-1 Pim-2 AKT-1 AKT-2 T2T5T10AKT1/278922000nd90562000nd33502000nd1934 2000 2000 200031.58 72.47345 462Times after treatment with inhibitor (days)Ce

8、ll proliferation ratio Cell line nameT-2T-5L3.6pl6.626.1MiaPaca-2 5.922.9IC50 (m mmol/L)Relative OD450MiaPaca-2-DMSO T-2+12 h+48 h+24 hpBad112BadBcl-XLCytochrome CCleaved-caspase-3L3.6plActinpBad136Caspase-3Cdc25APIM-3pBad1555X105 L3.6plSubcutaneous injection3615daysSacrify: Intraperitoneal injectio

9、n15 16 17 18 1929 30 31 32 3322 23 24 25 26(days)T-2 (20mg/kg)* DMSO (N=5) T2 (N=5) 20DMSOT2051015ALT (U/l)NSNa (mEq/l)144148152DMSOT2156160NS02468DMSOT2K(mEq/l)10NSDMSOT2Cl (mEq/l)0108112116120NS DMSO T2 (n=5) (n=6)Hematologicalparameters9.30.07 8.080.3349.883.06 46.721.9030.043.84 9.91.7084.21.90

10、81.171.1000 0.170.0700 0013.401.83 16.671.002.400.46 2.000.15RBCPlateletsWBCNeutrophilEosinophilsBasophilLymphocytesMonocytes106/ml 104/ml 103/ml % % % %BALB/C裸鼠全血中白细胞正常值裸鼠全血中白细胞正常值 3.841.64 103/m ml 小结（2）线粒体线粒体谢谢！谢谢！） “和而不同”，多元发展。近年来，中医药在防治非典、禽流感和艾滋病方面发挥的独特作用也证实了二者的有机结合，具有肯定的临床疗效。编辑本段东西方医学交融（df高血压9

11、58心脏病983u6糖尿病87fr）不管是中医学还是西医学，从二者现有的思维方式的发展趋势来看，均是走向现代系统论思维，中医药学理论与现代科学体系（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）之间具有系统同型性，属于本质相同而描述表达方式不同的两种科学形式。可望在现代系统论思维上实现交融或统一，成为中西医在新的发展水平上实现交融慢性胃炎分类慢性胃炎的命名很不统一。依据不同的诊断方法而有慢性浅表性胃炎、慢性糜烂性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胆汁返流性胃炎、慢性疣性胃炎、药物性胃炎、乙醇性胃炎等等。 慢性胃炎大体可分为三种类型：慢性肥厚性胃炎、慢性浅表性胃炎以及慢性萎缩性胃炎。慢性肥厚

12、性胃炎在临床上较为少见，一般也不会发生癌变。慢性浅表性胃炎主要是指胃粘膜的浅表性炎症，这类炎症主要表现为胃粘膜的固有膜宽度增大并伴有水肿，被炎症细胞浸润，但胃腺体多属正常这类胃炎在临床上较多见，一般也不会发生癌变。只要经过恰当治疗之后，炎症可消退，但如治疗不当，往往可发展成萎缩性慢性胃炎慢性萎缩性胃炎是指胃粘膜除有浅表性胃炎病变外，胃腺体明显减少，脉管间隙扩大，胃粘膜层有全层性细胞浸润，常伴有肠上皮化生，即胃型上皮变为肠型上皮这种性质的慢性胃炎与胃癌的关系密切，特别是有肠上皮化生者更是如此或统一的支撑点，希冀籍此能给（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）中医学以至生命科学带来良好的

13、发展机遇，进而对医学理论带来新的革命。 在胃镜问世以前，胃炎的主要诊断依据是依靠临床症状和上消化道钡餐检查。随着纤维胃镜的临床应用，特别是经胃镜对胃粘膜的活组织检查，对越来越多的胃炎有了较明确的认识。1982年，国内胃炎会议上根据国内外经验，将慢性胃炎分为浅表性和萎缩性两大类。而在浅表性胃炎的命名上，又常常使用病理、部位、形态等含义的词，如“慢性疣状胃炎”、“慢性出血性胃炎”、“慢性糜烂性胃炎”、 “慢性胆汁反流性胃炎”等等。1990年8月，在澳大利亚悉尼召开的第九届世界胃肠病学大会上，又提出了新的胃炎分类法，它由组织学和内镜两部分组成，组织学以病变部位为核心，确定3种基本诊断：急性胃炎；慢性

14、胃炎；特殊类型胃炎。加上前缀病因学诊断和后缀形态学描述，并对炎症、活动度、萎缩、肠化、幽门螺杆菌感染分别给予程度分级。内镜部分以肉眼所见描述为主，分别区分病变程度。 1慢性糜烂性胃炎 内镜下常表现为多发性点状或阿弗他溃疡。慢性非糜烂性胃炎可为特发性，也可由药物(特别是阿司匹林和非甾体类消炎药，参见消化性溃疡的治疗部分)，克罗恩病或病毒感染所引起。幽门螺杆菌可能在此不发挥重要作用。 症状多为非特异性的，可包括恶心，呕吐和上腹部不适。内镜下显示在增厚的皱襞隆起边缘有点状糜烂，中央有白斑或凹陷。组织学变化多样。尚无某种方法具有广泛疗效或可治愈。 治疗多为对症治疗，药物包括制酸剂，H2拮抗剂和质子泵。

15、 2慢性胃炎的癌变 对于胃溃疡发生癌变，人们比较容易理解，但对于有些类型的慢性胃炎也会发生癌变，许多人会感到不可思议然而，慢性萎缩性胃炎发生癌变却是事实编辑本段现代中医史（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）轴心时代中、西医学的峰巅之作。雅斯贝而斯曾说：“如果历史有一个轴心，那么我们就必须将这轴心作为一系列对全部人类都有意义的事件，发生于公元前800至200年间的这种精神历程似乎构成了这样一个轴心。 本文档下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。1. Pim-3激酶在胰腺癌发生中的作用机制激酶在胰腺癌发生中的作用机制2. 以以Pim-3为靶向治疗分子的新型有效的为靶向治疗分子的新型有效的

16、抗肿瘤药物的开发抗肿瘤药物的开发Pim-3pBad112Pim-3/pBad112PCI35 PCI5520m20mmIC50 (m mmol/L)Pim-3 Pim-1 Pim-2 AKT-1 AKT-2 T2T5T10AKT1/278922000nd90562000nd33502000nd1934 2000 2000 200031.58 72.47345 462Times after treatment with inhibitor (days)Cell proliferation ratio） “和而不同”，多元发展。近年来，中医药在防治非典、禽流感和艾滋病方面发挥的独特作用也证实了二者

17、的有机结合，具有肯定的临床疗效。编辑本段东西方医学交融（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）不管是中医学还是西医学，从二者现有的思维方式的发展趋势来看，均是走向现代系统论思维，中医药学理论与现代科学体系（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）之间具有系统同型性，属于本质相同而描述表达方式不同的两种科学形式。可望在现代系统论思维上实现交融或统一，成为中西医在新的发展水平上实现交融慢性胃炎分类慢性胃炎的命名很不统一。依据不同的诊断方法而有慢性浅表性胃炎、慢性糜烂性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胆汁返流性胃炎、慢性疣性胃炎、药物性胃炎、乙醇性胃炎等等。 慢性胃炎大体可分为

18、三种类型：慢性肥厚性胃炎、慢性浅表性胃炎以及慢性萎缩性胃炎。慢性肥厚性胃炎在临床上较为少见，一般也不会发生癌变。慢性浅表性胃炎主要是指胃粘膜的浅表性炎症，这类炎症主要表现为胃粘膜的固有膜宽度增大并伴有水肿，被炎症细胞浸润，但胃腺体多属正常这类胃炎在临床上较多见，一般也不会发生癌变。只要经过恰当治疗之后，炎症可消退，但如治疗不当，往往可发展成萎缩性慢性胃炎慢性萎缩性胃炎是指胃粘膜除有浅表性胃炎病变外，胃腺体明显减少，脉管间隙扩大，胃粘膜层有全层性细胞浸润，常伴有肠上皮化生，即胃型上皮变为肠型上皮这种性质的慢性胃炎与胃癌的关系密切，特别是有肠上皮化生者更是如此或统一的支撑点，希冀籍此能给（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）中医学以至生命科学带来良好的发展机遇，进而对医学理论带来新的革命。 在胃镜问世以前，胃炎的主要诊断依据是依靠临床症状和上消化道钡餐检查。随着纤维胃镜的临床应用，特别是经胃镜对胃粘膜的活组织检查，对越来越多的胃炎有了较明确的认识。1982年，国内胃炎会议上根据国内外经验，将慢性胃炎分为浅表性和萎缩性两大类。而在浅表性胃炎的命名上，又常常使用病理、部位、形态等含义的词，如“慢性疣状胃炎”、“慢性出血性胃炎”、“慢性糜烂性胃炎”、