糖尿病肾病中西医治疗研究进展 课件

1、糖尿病肾病的西医诊治进展糖尿病肾病的西医诊治进展与中药治疗研究与中药治疗研究中日友好医院中日友好医院 李平李平内容提要内容提要糖尿病肾病是CKD的第一杀手！糖尿病严重危害国民健康与经济发展糖尿病严重危害国民健康与经济发展International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas update poster, 6th edn. Brussels, Belgium, 2014.复旦大学公共卫生学院, 祝菁菁,等.中国卫生经济，2013,32(4):32-34WHO. Robert C. Atkins, et al. Blood Purif 2010;

2、29:317320JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59u2014年年资料显示全球有资料显示全球有3.87亿亿糖尿病患者；我国流行病学资糖尿病患者；我国流行病学资料表明：料表明：2010年年中国有中国有1.14亿亿糖尿病患者。糖尿病患者。u世界卫生组织预计世界卫生组织预计2025年年糖尿糖尿病将消耗我国病将消耗我国40%的医疗卫生的医疗卫生资源。资源。糖尿病并发症防治面临严峻的挑战糖尿病并发症防治面临严峻的挑战20年来年来唯独唯独DN致死率致死率未见改善未见改善New England J Med, 2014, 370 (16) J InI Med Res，2009，37：

3、1493-1500一旦出现临床大量蛋白尿，一旦出现临床大量蛋白尿，DN进展至终末期肾病速度约为其他肾病的进展至终末期肾病速度约为其他肾病的14倍！倍！我国糖尿病人群中糖尿病肾病我国糖尿病人群中糖尿病肾病(DN)患病率约患病率约40%BMC Family Practice 2014, 15:8. 中华内科杂志，2012,51:18-23中国慢性病预防与控制，201 1，5：509-511糖尿病肾病防治面临的挑战N Engl J Med.2014 ,370(16):1514-23 20年来唯独糖尿病肾病致死率未见改善！我国已成为糖尿病大国JAMA,2013,310(9):948-959糖尿病肾病为

4、导致透析的第一位病因USRDS 2013 ADR晚期并发多器官损害内容提要内容提要临床如何诊断糖尿病肾病？美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 糖尿病肾脏病的筛查糖尿病肾脏病的筛查 1型糖尿病患者在发病后5年开始筛查； 2型糖尿病在确诊后即开始筛查； 筛查内容筛查内容 尿白蛋白/肌酐 血肌酐 肾小球滤过率 影响尿白蛋白的因素影响尿白蛋白的因素 代谢紊乱：酮症、高血糖 血流动力学因素：运动、蛋白摄入、利尿剂、尿路感染KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations fo

5、r Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007 Feb; 49(2 Suppl 2): S12-154. 糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的临床诊断 糖尿病肾病的早期诊断线索糖尿病肾病的早期诊断线索：确诊有糖尿病（确诊有糖尿病（1型型 或或 2型）。型）。肾小球滤过率增高、或有微量白蛋白尿（开始为间歇性，肾小球滤过率增高、或有微量白蛋白尿（开始为间歇性，后来为持续性）。后来为持续性）。临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。 糖尿病肾病的诊断依据为：糖尿病肾病的诊断依据为：确诊有糖尿

6、病，确诊有糖尿病，1 1型糖尿病病程常超过型糖尿病病程常超过1010年，年，2 2型糖尿病型糖尿病罹病时间常超过罹病时间常超过5年。年。微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变。微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变。 持续、大量白蛋白尿。持续、大量白蛋白尿。临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。确诊常需要临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。确诊常需要肾活检病理诊断。肾活检病理诊断。糖尿病肾病的糖尿病肾病的Mogenson分期分期肾小球高滤过和肾脏肥大期，肾小球高滤过和肾脏肥大期，GFRGFR增高，约增高，约150ml/min150ml/min。无明显的组织病理损害无明显的组织病理损害。正常白蛋白尿期

7、。尿蛋白排泄率（正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（UAEUAE）20ug/min20ug/min或或30mg/24h30mg/24h；GFRGFR增高或正常，约增高或正常，约130-150ml/min130-150ml/min；肾小球基底膜（肾小球基底膜（GBMGBM）开始增）开始增厚和系膜基质增加厚和系膜基质增加。早期早期DNDN，微量白蛋白尿期。，微量白蛋白尿期。UAE20ug/minUAE20ug/min或或30mg/24h30mg/24h；GFRGFR大致正常约大致正常约130ml/min130ml/min；GBMGBM增厚和系膜基质增加明显，部分小球结节性硬增厚和系膜基质增加明显，部分小

8、球结节性硬化。化。I 期期：II 期期：III 期期：其中I - III期为早期期为早期临床临床DNDN，大量白蛋白尿期。，大量白蛋白尿期。UAE 200ug/minUAE 200ug/min或或0.5g/24h0.5g/24h；GFRGFR明显明显 下降约下降约60-130ml/min 60-130ml/min ；结节性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球结节性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。ESRDESRD期期（尿毒症期）（尿毒症期）。GFRGFR呈进行性下降，晚期呈进行性下降，晚期10ml/min10ml/min；大

9、量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。IV 期期：V 期期：糖尿病肾病的糖尿病肾病的Mogenson分期分期糖尿病肾病的病理特征糖尿病肾病的病理特征 DNDN的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基底的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化，早期表现为肾小球体积增膜增厚和肾小球硬化，早期表现为肾小球体积增大。大。 DNDN还常有肾小动脉透明样变、肾小管间质损害。还常有肾小动脉透明样变、肾小管间质损害。 免疫荧光检查可见免疫荧光检查可见IgGIgG呈节段性沿肾小球毛细血管呈节段性沿肾小球毛细血管襻、肾小囊基底膜、肾小管基底膜线样沉积。襻、肾小囊基底膜、

10、肾小管基底膜线样沉积。 电镜检查可见肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜电镜检查可见肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增多。基质增多。糖尿病肾病的病理分期糖尿病肾病的病理分期2010 JASN2010 JASN弥漫性糖尿病肾小球硬化症，弥漫性糖尿病肾小球硬化症，GBMGBM增厚，系膜基质增多增厚，系膜基质增多结节性糖尿病肾小球硬化症，系膜基质结节状增生，结节性糖尿病肾小球硬化症，系膜基质结节状增生，K-WK-W结节形成结节形成 Nodular sclerosis ( Kimmelstiel-Wilsons nodule) (Masson trichrome stain) normal nodular

11、 sclerosisAccumulation of increased mesangial matrix exudative lesion (with nodular sclerosis)exudative lesion (with nodular sclerosis) normal 糖尿病肾病免疫荧光与电镜检查糖尿病肾病免疫荧光与电镜检查 免疫病理：免疫病理：血浆白蛋白、血浆白蛋白、IgGIgG以及其他球蛋白以及其他球蛋白均可呈线状沿均可呈线状沿GBMGBM沉积。沉积。 电镜：电镜：GBMGBM弥漫性均质增厚，系膜基质增多。弥漫性均质增厚，系膜基质增多。糖尿病肾小球硬化症，糖尿病肾小球硬化症

12、，IgGIgG沿毛细血管壁线状沉积沿毛细血管壁线状沉积糖尿病肾小球硬化症，系膜基质增多，糖尿病肾小球硬化症，系膜基质增多， GBMGBM均匀性增厚均匀性增厚Thickening of the basement membrane ( DM-GBM ) ( normal GBM) Excess production of type IV collagen by epithelial cells Degree of thickening : No relation to renal function (related to duration period of hyperglycemia)糖尿病肾病

13、在临床上需与以下疾病鉴别糖尿病肾病在临床上需与以下疾病鉴别原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病高血压肾损害高血压肾损害淀粉样肾病淀粉样肾病肥胖相关性肾病肥胖相关性肾病内容提要内容提要如何治疗糖尿病肾病？糖尿病合并糖尿病合并CKDCKD的治疗及目标值的治疗及目标值 控制血糖，控制血糖，HBA1C的目标值应的目标值应7% 控制血压，血压的目标值应控制血压，血压的目标值应130/80mmHg 调节血脂，调节血脂，LDL-C的目标值应的目标值应100mg/dL 控制蛋白摄入，推荐摄入控制蛋白摄入，推荐摄入0.8g/kg/d 控制体重，控制体重，BMI目标值在目标值在18.5-24.9kg/m2 培养健康的

14、生活方式（戒烟、运动、坚持服药）培养健康的生活方式（戒烟、运动、坚持服药）有希望的新药和老药新用有希望的新药和老药新用 蛋白激酶蛋白激酶C-抑制物抑制物-ruboxistaurin 氨基葡聚糖氨基葡聚糖-舒洛地特舒洛地特 糖基化代谢终产物形成抑制物糖基化代谢终产物形成抑制物-维生素维生素B6 抗纤维化治疗抗纤维化治疗-甲苯吡啶酮、抗甲苯吡啶酮、抗CTGF抗体抗体 内皮素拮抗剂内皮素拮抗剂-avosentan、SP301 肾素直接抑制物肾素直接抑制物-阿利吉仑阿利吉仑 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂-螺内酯、螺内酯、epleronone 抗炎药抗炎药-己酮可可碱己酮可可碱 过氧化物酶增殖活化剂过氧化物

15、酶增殖活化剂-罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮病例举例病例举例病例举例病例举例病例特点病例特点肾活检肾活检病例随访结果病例随访结果糖尿病肾病的治疗要点糖尿病肾病的治疗要点内容提要内容提要中医中药治疗糖尿病肾病作用如何？糖肾方糖肾方祝谌予祝谌予时振声时振声吕仁和吕仁和糖肾方对糖肾方对 STZSTZ诱导糖尿病肾病大鼠的治疗作用诱导糖尿病肾病大鼠的治疗作用1. DNA Marker 2. Sham 3. Model 4. High dose TSF 5. Low dose TSF 6. MN糖肾方对自发性糖尿病肾病大鼠的治疗作用糖肾方对自发性糖尿病肾病大鼠的治疗作用 randomizationP

16、atient screenPatient screenSigned consent2 weeks run-inTSF groupPlacebo groupBasic western medicine treatment + TSF andBasic western medicine treatment +placeboExaminations passedData analysis：General linear model &Mixed effect linear model糖肾方治疗糖尿病肾病的多中心临床试验糖肾方治疗糖尿病肾病的多中心临床试验2 : 1A l l o c a t i

17、 o n concealment: at the drug distribution procedureprotocoltime2007.62009.12centers6 centersrandomizationStratified blocked randomization Outcome messurementPrimary outcomeSecondary outcomeOthers 24 hour urinary protein, urinary albumin excretion rateRenal function and blood lipid parametersTCM syn

18、drome and quality of lifeDatabase Epidata Single inputStatistical methodsFASPPSSSMissing value imputationmeasurement data: General linear model & Mixed effect linear modelNumeration data ：chisquare test or rank sum test临床试验方案临床试验方案192 patients screened11 excludedRandomized n=181TSF,n=122例例（stage

19、 ,n=65,n=65,Stage ,n=57Stage ,n=57）Withdraw,n=13discontinue,n=113 excludedVialation of protocol：n=4Only baseline information,n=9analysisFAS：n=109（ stage, n=59, stage ,n=50）PPS：n=105（ stage ,n=58 , stage,n=47） Withdraw, n=7discontinue,n=26 excludedVialation of protocol：n=2 Only baseline information,n

20、=4PLA,n=59（stage,n=31,n=31,Stage ,n=28Stage ,n=28）analysisFAS：n=53（ stage ,n=27,stage ,n=26）PPS：n=48（ stage ,n=25, stage ,n=23） 病例纳入流程病例纳入流程TSFTSF：Tangshen FormulaTangshen FormulaPLAPLA：placeboplacebo 基线水平分析基线水平分析 (1)Main parametersMain parameters：There were no There were no significant difference o

21、f the significant difference of the main parameters between TSF main parameters between TSF group and placebo groupgroup and placebo group。基线水平分析基线水平分析 (2)多中心临床研究表明：糖肾方具有调节脂代谢紊乱、减少蛋白尿、保护肾功能的作用P=0.026P=0.0204糖肾方治疗后血脂下降幅度糖肾方治疗后血脂下降幅度 6 6家中心、随机双盲、安家中心、随机双盲、安慰剂平行对照临床试验。慰剂平行对照临床试验。注册号：注册号：ChiCTR-TRC-1000

22、0843ChiCTR-TRC-10000843P=0.02450糖肾方改善了糖肾方改善了2 2型糖尿病动物脂代谢异常型糖尿病动物脂代谢异常和肝肾损伤和肝肾损伤自发性2型糖尿病模型db/db小鼠自发性2型糖尿病模型OLETF大鼠LETOOLETF糖肾方组36周龄56周龄db/mdb/dbdb/db+糖肾方油红OPASdb/mdb/dbdb/db+糖肾方db/dbdb/m蒙诺组36周龄 56周龄肾小球硬化指数OLETFLETOLETO研究证实肌苷、腺苷、研究证实肌苷、腺苷、SAH和亚油酸含量是与糖尿病肾病和亚油酸含量是与糖尿病肾病患者患者肾功能肾功能进展密切相关的敏感性指标。进展密切相关的敏感性指

23、标。以腺苷为例以腺苷为例与对照组相比，糖肾方可以更好改善由于糖尿病肾病引起的与对照组相比，糖肾方可以更好改善由于糖尿病肾病引起的体内代谢紊乱，并向正常水平发展，表明糖肾方在保护和恢体内代谢紊乱，并向正常水平发展，表明糖肾方在保护和恢复肾功能方面具有复肾功能方面具有优于西药优于西药的疗效。的疗效。中药组中药组对照组对照组给药前3个月 6个月 给药前 3个月 6个月 肌苷（肌苷（mg/L）0.33 0.150.13 0.07 *0.082 0.034 *0.32 0.040.14 0.02 *0.089 0.021 *腺苷（腺苷（mg/L） 0.82 0.320.27 0.12 *0.35 0.14 *0.93 0.050.87 0.27 0.72 0.13 SAH（ g/L）10.12 2.735.03 0.76 *4.86 0.93 *8.15 0.875.67 0.69 *5.06 0.55 *亚油酸亚油酸（mg/L）120.0 8.1120.9 14.2111.2 13.31