online心内主要研究学习教案

1、会计学1online心内主要心内主要(zhyo)研究研究第一页，共144页。苏格兰流行病学苏格兰流行病学(li xn bn xu)家家Cochrane “由于资源终将有限，因此由于资源终将有限，因此(ync)应该使应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措施措施”第1页/共143页第二页，共144页。指南指南(zhnn)实践实践(shjin)循证医学与临床实践：循证医学与临床实践：临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取得最佳诊疗效果的过程。得最佳诊疗效果的过程。第2页/共143页第三页，共144页。真理存在于简

2、单的事实真理存在于简单的事实(shsh)当中！当中！第3页/共143页第四页，共144页。MOST evidenceLEAST evidence证据证据(zhngj)金字塔金字塔Evidence Pyramid第4页/共143页第五页，共144页。第5页/共143页第六页，共144页。临床终点临床终点硬终点硬终点全因死亡、冠心病死亡、心脑血管疾病死亡心肌梗死、卒中心绞痛、TIA、血管重建、外周血管病替代终点替代终点斑块、颈动脉中膜变化等生化指标生化指标LDL-C，CRP 等强强弱弱第6页/共143页第七页，共144页。ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACL

3、SPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT第7页/共143页第八页，共144页。Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions ef

4、fect on safety measures and true clinical outcomes. 虽然以替代终点为评估指标的临床虽然以替代终点为评估指标的临床(ln chun)试验，能试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床我们做临床(ln chun)试验的首要目标应该是获得某种试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床治疗干预对真正的临床(ln chun)终点的疗效和安全性终点的疗效和安全性。Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Su

5、rrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 第8页/共143页第九页，共144页。第9页/共143页第十页，共144页。第10页/共143页第十一页，共144页。针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照(duzho) 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照(duzho) 早期研究

6、与安慰剂相比，证实他汀可降低早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低(jingd)死死亡率和心血管事件发生率亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CAREAFCAPS/TexCAPS, LIPIDGREACE2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDS, A to Z 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实(zhngsh)了更积了更积极的他汀治疗能进一步获益极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实

7、了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀防治冠心病他汀防治冠心病RCT推动指南不断更新推动指南不断更新20072010DUAAL证实了他汀的抗缺血作用证实了他汀的抗缺血作用2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURELPCI围术期强化他汀治疗的意义得到证实围术期强化他汀治疗的意义得到证实第11页/共143页第十二页，共144页。 终点事件终点事件一级预防一级预防稳定型冠心病稳定型冠心病急性冠脉综合征急性冠脉综合征卒中二级预防卒中二级预防立普妥立普妥 ASCOT-LLA CARDSGREACE、TNT 、IDEALMIRACLPROVE ITARMYDA 系列

8、系列NAPLES 系列系列SPARCL辛伐他汀辛伐他汀HPS4SA to Z (-) 无瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 JUPITER无韩国ACS研究（40mg）无普伐他汀普伐他汀WOSCOPSALLHAT-LLT (-) LIPID CAREPACT (-) 无氟伐他汀氟伐他汀无LIPSFLORIDA (-) 无第12页/共143页第十三页，共144页。 斑块研究斑块研究立普妥立普妥 阻止斑块进展：REVERSAL逆转斑块：ASAP、ARBITER、ESTABLISH, TWINS稳定斑块：GAIN、ATROCAP辛伐他汀辛伐他汀阻止斑块进展：ENHANCE （80mg）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 逆转斑块

9、：METEOR （40mg）阻止斑块进展：ASTEROID（40mg）第13页/共143页第十四页，共144页。他汀已完成临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6项研究分别项研究分别(fnbi)是是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影响了，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:

10、2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀第14页/共143页第十五页，共144页。立普妥立普妥 (晶体晶体(jngt)型阿托伐他汀钙型阿托伐他汀钙)的循证之路的循证之路第15页/共143页第十六页，共144页。LDL-C动脉动脉(dngmi

11、)粥样硬化的启动因子之一粥样硬化的启动因子之一斑块斑块一切心血管事件一切心血管事件(shjin)的根源的根源CV事件事件内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成第16页/共143页第十七页，共144页。LDL-C斑块斑块事事 件件CURVESESTABLISH(+)REVERSAL(+)ASAP(+)ARBITER(+)GAIN(+)高血压人群高血压人群ASCOT（+）糖尿病人群糖尿病人群CARDS（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） ARMYDA-RECAPTURE（+）NAP

12、LES II（+）SPARCL（+）立普妥立普妥“证据链证据链”：贯穿生化、病理：贯穿生化、病理(bngl)和临床和临床生化生化(shn hu)指标指标病理病理(bngl)指标指标临床临床第17页/共143页第十八页，共144页。n立普妥立普妥 临床疗效研究临床疗效研究(ynji)n立普妥立普妥 临床终点研究临床终点研究(ynji)n立普妥立普妥 替代临床终点替代临床终点/斑块研究斑块研究(ynji)第18页/共143页第十九页，共144页。立普妥立普妥 与辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、与辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀治疗原发性高胆固醇血症患者的剂量氟伐他汀治疗原发性高胆固醇血症患者的

13、剂量疗效比较疗效比较(bjio)研究研究(CURVES 研究）研究）Comparative Dose Efficacy Study ofAtorvastatin Versus Simvastatin,Pravastatin, Lovastatin,and Fluvastatinin Patients With Hypercholesterolemia(The CURVES Study)第19页/共143页第二十页，共144页。多中心多中心(zhngxn)、随机、开放、平行对、随机、开放、平行对照照CURVES 研究研究(ynji)设计设计立普妥立普妥 主要疗效指标主要疗效指标: 血浆血浆(xu

14、jing) LDL-C 较基线值的较基线值的下降下降 血浆血浆(xujing) LDL-C、TG和和HDL-C 较较 基线值的变化百分比基线值的变化百分比8周周534例患者例患者n男性和女性男性和女性n高胆固醇血症高胆固醇血症nLDL-C 160mg/dLnTG 400 mg/dL第20页/共143页第二十一页，共144页。Law MR. BMJ 2003:326;1-7瑞舒伐他汀中文(zhngwn)产品说明书。2006年12月版164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组人，安慰剂组14,000人。人。根据瑞舒伐他汀中文产

15、品说明书，中国根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国(zhn u)批准最大使用剂量为批准最大使用剂量为20mg/天。天。剂量剂量立普妥立普妥辛伐他辛伐他汀汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg37%27%21%20%15%43%20mg43%32%29%24%21%48%40mg49%37%37%29%27%80mg55%42%45%33%现有中国上市现有中国上市(shng sh)他汀降他汀降LDL-C 幅度幅度:立普妥降立普妥降LDL-C疗效最强疗效最强第21页/共143页第二十二页，共144页。n立普妥立普妥 临床临床(ln chun)疗效研究疗效研究n

16、立普妥立普妥 临床临床(ln chun)终点研究终点研究n立普妥立普妥 替代临床替代临床(ln chun)终点终点/斑块研究斑块研究第22页/共143页第二十三页，共144页。立普妥剂量立普妥剂量高血压高血压糖尿病糖尿病稳定型稳定型CHD急性冠脉综合征急性冠脉综合征卒中卒中80mgIDEALTNTMIRACLPROVE ITNAPLESIISPARCL40mgARMYDA-ACSARMYDAR-ECAPTURE20mgGREACE*10mgASCOT-LLACARDS注：平均注：平均(pngjn)剂量剂量24mg/日，红色所示为阳性药物对照研究日，红色所示为阳性药物对照研究SPARCL 是迄今

17、为止唯一对卒中二级预防的他汀临床终点研究是迄今为止唯一对卒中二级预防的他汀临床终点研究6第23页/共143页第二十四页，共144页。稳定型冠心病患者稳定型冠心病患者立普妥立普妥强化强化(qinghu)降脂治疗降脂治疗TNTIDEALGREACE第24页/共143页第二十五页，共144页。GREACE 研究是一项不受任何资助影响研究是一项不受任何资助影响(yngxing)的独立的独立研究，不涉及制药行业。研究，不涉及制药行业。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 首席研究者首席研究者Vasilios Athyros, MDThe

18、 GREek Atorvastatin and Coronary heart-disease Evaluation第25页/共143页第二十六页，共144页。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.第26页/共143页第二十七页，共144页。开始开始(kish)入选患者入选患者 1998年年1月月停止入选停止入选(rxun)患者患者 1999年年11月月结束结束(jish)研究研究 2001年年12月月标准化治疗标准化治疗 (n=800)立普妥立普妥 10-80 mg/d目标目标: LDL-C 100 mg/dL 常规治疗常规治疗

19、 (n=800)thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228资料备查，资料备查，VG Athyros。入选标准入选标准: 既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠状动脉狭窄支冠状动脉狭窄 70% 患者年龄患者年龄 100 mg/dL (2.59 mmol/L)且甘油三酯且甘油三酯400 mg/dL (20)：n主要终点、次要终点均取得主要终点、次要终点均取得(qd)阳性结果阳性结果n主要心血管事件的联合终点上，立普妥主要心血管事件的联合终点上，立普妥80mg组比组比10mg组显著降低组显著降低22n

20、立普妥立普妥80mg组比组比10mg组的脑卒中危险显著降低组的脑卒中危险显著降低25n增加了立普妥增加了立普妥 80mg安全性的证据安全性的证据第41页/共143页第四十二页，共144页。4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治疗他汀治疗(zhlio) P = 安慰剂治疗安慰剂治疗(zhlio)发生发生(fshng)CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：立普妥立普妥 80 mgTNT：立普妥立普妥 10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥ScreeningLDL-C, mg/dL (mmol/L

21、)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)第42页/共143页第四十三页，共144页。强化降脂强化降脂 终点事件降低终点事件降低(jingd)更多更多IDEAL研究研究Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid Lowering第43页/共143页第四十四页，共144页。5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰剂安慰剂4,444 名名CHD患者患者(hunzh)未接受他汀治疗未接受他汀治疗The Scandinavian Si

22、mvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol. 2004;94:720-724.4S研究研究(ynji)第44页/共143页第四十五页，共144页。4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女性女性年龄年龄(

23、ninlng): 35-70 岁岁TC平均基线平均基线: 261 mg/dLLDL-C平均基线平均基线: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治疗治疗:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死非致死(zh s)性心梗和性心梗和冠心病死亡冠心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因死全因死亡亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3第45页/共143页第四十六页，共144页。生存率生存率-根据第根据第1年治疗年治疗(zhlio)达到的达到的LDL值值012345678随访随访(su fn)年期年期第第1年的年的LDL125mg/d

24、l安慰剂安慰剂舒降之（辛伐他汀）舒降之（辛伐他汀）生存率生存率第46页/共143页第四十七页，共144页。IDEAL5.5 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg立普妥立普妥 80 mg8,888 名患者名患者77% 已接受已接受(jishu)他他汀治疗汀治疗5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰剂安慰剂4,444 名患者名患者未接受未接受(jishu)他汀治疗他汀治疗The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardio

25、l. 2004;94:720-724.4S第47页/共143页第四十八页，共144页。8,888 名患者(hunzh)计划计划(jhu)随访年随访年立普妥立普妥 80 mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 20 mg/天天(需要需要(xyo)时剂量可调到时剂量可调到40mg)主要终点主要终点n主要冠心病事件（冠心主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏梗死，心脏骤停复苏 ）次要终点次要终点n 主要心血管事件主要心血管事件n 所有冠心病事件所有冠心病事件n 所有心血管事件所有心血管事件Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:7

26、20-724前瞻性随机开放盲终点（前瞻性随机开放盲终点（PROBE） 第48页/共143页第四十九页，共144页。Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.07080901001101201301212345LDL-C (mg/dL)立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀0LDL-C (mmol/L)年年周周1年后平均年后平均(pngjn) LDL-C = 102 mg/dL (2.6 mmol/L)治疗期间平均治疗期间平均(pngjn)LDL-C = 104 mg/dL (2.7 mmol/L)1年后平均年后平均(pngjn)LDL-C = 79 mg/d

27、L (2.0 mmol/L)治疗期间平均治疗期间平均(pngjn)LDL-C = 81 mg/dL (2.1 mmol/L)第49页/共143页第五十页，共144页。01234504812辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥HR = 0.89, P Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.11% P主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死(xn j n s)，或心脏骤停复苏时间(shjin)(年)累积风险(%)第50页/共143页第五十一页，共144页。 0123450246810HR

28、= 0.83, P辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥 Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.17%时间(shjin)(年)累积累积(lij)危险危险(%)P第51页/共143页第五十二页，共144页。 0123450481216HR = 0.87, P辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.13% 累积累积(lij)危险危险(%)主要(zhyo)心血管事件：

29、主要(zhyo)冠脉事件脑卒中时间(年)P立普妥立普妥第52页/共143页第五十三页，共144页。012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.16%累积累积(lij)危险危险(%)时间(shjin)(年)所有冠心病事件：主要冠脉事件冠脉血运重建不稳定心绞痛住院 P立普妥立普妥第53页/共143页第五十四页，共144页。012345010203040HR = 0.84, P.001 辛伐他汀辛伐他汀Reprod

30、uced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.16% 累积累积(lij)危险危险(%)时间(shjin)(年)所有心血管事件：所有冠心病事件脑卒中充血性心衰住院外周动脉疾病P立普妥立普妥第54页/共143页第五十五页，共144页。Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.第55页/共143页第五十六页，共144页。研究名称研究名称主要终点主要终点PROVE IT死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、卒中死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、

31、卒中或血运重建或血运重建A to Z心血管死亡、非致死性心梗、心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中再次住院和卒中TNT冠心病死亡、非致死性且非手术相关性心梗、心脏冠心病死亡、非致死性且非手术相关性心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性脑卒中骤停复苏、致死或非致死性脑卒中IDEAL冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏第56页/共143页第五十七页，共144页。Cannon CP, JAMA, 2005; 294: 2492-2494第57页/共143页第五十八页，共144页。*主要心血管事件主要心血管事件 = CHD死亡死亡, 非致死非致

32、死(zh s)MI, 心脏骤停复苏，致死心脏骤停复苏，致死(zh s)和非致死和非致死(zh s)脑卒中脑卒中 年年主要心血管事件累积主要心血管事件累积(lij)风险风险 (%)0123450481216HR = 0.87, P=.02辛伐他汀辛伐他汀20 mg to 40 mg立普妥立普妥 80 mgHR = 0.78, P.0010510150123456 年年22%RRR13%RRRAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J

33、Med. 2005;352:1425-1435, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.主要心血管事件累积风险主要心血管事件累积风险 (%)IDEAL 次要终点次要终点*TNT 主要终点主要终点*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 10 mg第58页/共143页第五十九页，共144页。Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cann

34、on CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.年年所有所有(suyu)冠心病累积风险冠心病累积风险 (%)012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀 20 mg to 40 mg30051015202536912151821242730月月0HR = 0.84, P=.005死亡或主要死亡或主要(zhyo)心血管事件心血管事件

35、(%)普伐他汀普伐他汀 40 mg16%RRR16%RRR*所有所有CHD事件事件 = 主要冠脉事件，血管重建术，不稳定心主要冠脉事件，血管重建术，不稳定心绞痛住院绞痛住院*总死亡率总死亡率, MI, 血管重建术，不稳定心绞痛住院血管重建术，不稳定心绞痛住院，卒中，卒中IDEAL 次要终点次要终点*PROVET IT 主要终点主要终点*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 80 mg第59页/共143页第六十页，共144页。Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.非致死非致死(zh s)性性 MI所有所有(suyu)冠脉事件冠脉事件主要主要(zhy

36、o)冠冠脉事件脉事件4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂34%4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 37%4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 27%所有心血管所有心血管事件事件4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 26%血管重建术血管重建术4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 37%立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗11%(P=0.07)立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗17%(P=0.02)立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗16%(P0.001)立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标

37、准治疗标准治疗16%(P0.001)立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗23%(P0.001)第60页/共143页第六十一页，共144页。Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.第61页/共143页第六十二页，共144页。第62页/共143页第六十三页，共144页。他汀已完成临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6项研究分别是项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影响，影响(yngxing)了了NCEP、AHA/ACC、ADA、N

38、KF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀

39、辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀第63页/共143页第六十四页，共144页。立普妥主要竞争产品立普妥主要竞争产品(chnpn)研究研究第64页/共143页第六十五页，共144页。辛伐他汀：辛伐他汀：4S HPS A to Z第65页/共143页第六十六页，共144页。4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女性女性年龄年龄: 35-70 岁岁T

40、C平均平均(pngjn)基线基线: 261 mg/dLLDL-C平均平均(pngjn)基线基线: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治疗治疗:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死非致死(zh s)性心梗和性心梗和冠心病死亡冠心病死亡冠心病死冠心病死亡亡全因死全因死亡亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3第66页/共143页第六十七页，共144页。生存率生存率-根据根据(gnj)第第1年治疗达到的年治疗达到的LDL值值012345678随访随访(su fn)年期年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰剂安慰

41、剂舒降之（辛伐他汀）舒降之（辛伐他汀）生存率生存率第67页/共143页第六十八页，共144页。摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心脏保护研究心脏保护研究 (HPS)高危人群高危人群(rnqn)分布分布冠心病冠心病7,414糖尿病糖尿病2,912其它血管其它血管(xugun)疾病疾病3,16

42、81,9811,0703,991周围血管疾病周围血管疾病=6,748卒中卒中=3,280治疗中的治疗中的高血压患者高血压患者= 8,457DM=5,963CHD=13,386HPS 入组病人更接近临床病人入组病人更接近临床病人第68页/共143页第六十九页，共144页。*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 200

43、2;360:7-22. 舒降之舒降之安慰剂安慰剂更好更好更好更好降低降低(jingd)17%,p=NS降低降低(jingd)13%, 死亡原因死亡原因血管事件血管事件(shjin)冠脉冠脉 其他血管其他血管非血管事件非血管事件(shjin)所有原因所有原因0.40.6 0.81.0 1.21.4危险性比值和危险性比值和95%可信区间可信区间舒降之舒降之40mg降低总死亡降低总死亡13%，冠脉死亡，冠脉死亡17%第69页/共143页第七十页，共144页。20042004年年8 8月月ESCESC会议会议(huy)(huy)上上公布了公布了A to ZA to Z研究研究Z Z部分的结果部分的结果

44、n支持高危患者强化降脂支持高危患者强化降脂n不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能(knng)存有差异存有差异第70页/共143页第七十一页，共144页。4个月个月de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316非强化非强化(qinghu)治疗组（治疗组（N=2232）1个月个月强化治疗组（强化治疗组（症状出现后平均症状出现后平均天随机分组天随机分组ACS患者患者N=4497共随访共随访624个月个月第71页/共143页第七十二页，共144页。0152010504812162024累积(lij)事件发生率（）（95CI，）；

45、，）；安慰剂辛伐他汀20mg/天辛伐他汀40/80mg/天de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316时间时间(shjin)(月月)第72页/共143页第七十三页，共144页。不良事件例数/总人数（）安慰剂辛伐他汀20mg/日辛伐他汀40或80mg/日AST或ALT3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）横纹肌溶解#0/2230（0）3/2230（0.1）因肌肉相关不良反应而停药34/2230（1.5）41/2263（1.8）*连续连续2次测量，次测量， & CK1

46、0倍倍ULN，同时有肌病相关症状，同时有肌病相关症状，CK10,000U/L，且达到横纹肌溶解诊断，且达到横纹肌溶解诊断(zhndun)标准标准de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316第73页/共143页第七十四页，共144页。SEARCH研究研究(ynji)： 辛伐他汀辛伐他汀20mg/天天 对比对比 辛伐他汀辛伐他汀80mg/天天主要主要(zhyo)血管事件血管事件6%Data on MSD File.第74页/共143页第七十五页，共144页。0.9%0.2%0.02%0%第75页/共143页第七十六页，共144页。A to Z MIRAC

47、L PROVE IT进入随机分组的患者数进入随机分组的患者数449730864162对照组间对照组间LDL-C降低差值降低差值(mg/dl) 研究早期研究早期*626333 研究后期研究后期15NA28对照组间对照组间C-RP降低差值（）降低差值（）173438事件降低（）事件降低（） 研究早期研究早期 0 *16 *18 研究后期研究后期&11NA16肌病事件肌病事件900*随机(su j)分组后120天测量， 随机(su j)分组后90天测量， &研究结束时测量， CK升高超过10倍正常上限Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367第76页/共1

48、43页第七十七页，共144页。服用大剂量降胆固醇药物舒降之（辛伐他汀）服用大剂量降胆固醇药物舒降之（辛伐他汀）80mg的患者的患者与服用低剂量辛伐他汀和其它他汀类药物的患者相比，肌肉与服用低剂量辛伐他汀和其它他汀类药物的患者相比，肌肉损伤风险增加。损伤风险增加。-FDA药物安全委员药物安全委员(wiyun)安全性声明安全性声明(2010-03-19) 第77页/共143页第七十八页，共144页。1 J Am Coll Cardiol 2007;49:1753622 Drug Saf 2010; 33 (3): 171-187辛伐他汀辛伐他汀80mg/日应用有肌病日应用有肌病风险风险(fngxi

49、n)升高的报道，升高的报道，而阿托伐他汀而阿托伐他汀80mg则没有。则没有。其他其他(qt)证据证据第78页/共143页第七十九页，共144页。第79页/共143页第八十页，共144页。ACS: 更早他汀治疗能否更早他汀治疗能否(nn fu)获益？获益？更强治疗比常规治疗能否更强治疗比常规治疗能否(nn fu)进一步获益进一步获益？MIRACLPROVE ITARMYDA-ACS第80页/共143页第八十一页，共144页。在急性在急性(jxng)冠脉综合征中冠脉综合征中立普妥对早期再发缺血性事件的作用立普妥对早期再发缺血性事件的作用 MIRACL 研究研究Effects of Atorvast

50、atin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes The MIRACL Study第81页/共143页第八十二页，共144页。第82页/共143页第八十三页，共144页。立普妥立普妥80 mg/天天n患者有不稳定性患者有不稳定性 心心绞痛或非绞痛或非Q波急波急 性心性心肌梗死肌梗死 n入院入院(r yun)后后24-96小时小时 内随机分组内随机分组3086例患者例患者(hunzh)常规治疗及安慰剂常规治疗及安慰剂随访随访16周周主要终点主要终点:第一次出现心脏事件的时间第一次出现心脏事件的时间（复合终点：致

51、死（复合终点：致死/非致死非致死MI，心绞痛加重住院），心绞痛加重住院）Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.第83页/共143页第八十四页，共144页。*基线基线6 周周治疗终点治疗终点*P0.0001 在第6和16周与安慰剂相比060120180240LDL-C（mg/dl）*立普妥立普妥80mg安慰剂安慰剂LDL-C自基线值变化自基线值变化: 135 vs. 72时间时间 (周周)Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.第84页/共143页第八十五页，共144页。立普

52、妥立普妥 80mg安慰剂安慰剂0510150481216时间时间(shjin) (周周)累积累积(lij)事件发生率（）事件发生率（）主要终点事件发生率主要终点事件发生率降低降低16%Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.第85页/共143页第八十六页，共144页。Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.第86页/共143页第八十七页，共144页。PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TI

53、MI 22) 普伐他汀普伐他汀 或立普妥或立普妥 疗效评估疗效评估(pn )及抗感染治及抗感染治疗疗(TIMI 22)Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350第87页/共143页第八十八页，共144页。第88页/共143页第八十九页，共144页。n急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗(zhlio)，是否降低心脏事件危险性？n强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗(zhlio)（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？第89页/共143页第九十页，共144页。ACS稳定稳定(wndng)后后10天内患者（天内患者（N=4162），），T

54、C 240mg/dl22因子因子(ynz)随机化随机化 N=4000普伐他汀普伐他汀每日每日40mg立普妥立普妥汀汀每日每日80mg155天后随访调查天后随访调查加替沙星加替沙星400mg/天天10天天/月月 加替沙星加替沙星400mg/天天10天天/月月安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂ASA+标准治疗标准治疗第第30天随访调查，其后每四个月随访调查，天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少平均随访两年，最少18个月个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点Chr

55、istopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.第90页/共143页第九十一页，共144页。4922120100Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10LDL-C（mg/dl）随访随访(su fn)时间时间基线基线(jxin)30天天4个月个月8个月个月16个月个月研究结束研究结束立普妥立普妥 80mg 平均降至平均降至 62mg/dL 普伐他汀普伐他汀40mg平均降至平均降至 95mg/dLP0.001 80604020第91页/共143页第九十二页，共144页。0死亡

56、死亡(swng)或主要心血管事件（或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访随访(su fn)月数月数立普妥立普妥 80mg 普伐他汀普伐他汀40mgChristopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.主要终点事件发生率主要终点事件发生率降低降低16%第92页/共143页第九十三页，共144页。30天天90天天180天天随访随访(su fn)结束结束风险风险(fngxin)降低降低（RR）17181416立普妥立普妥 80mg更好更好普伐他汀普伐他汀40mg更好更好Christopher P. Cannon

57、, et al. N ENGL J MED 350;15.立普妥立普妥强效降脂在强效降脂在30天时即可出现临床获益天时即可出现临床获益第93页/共143页第九十四页，共144页。Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10PROVE IT研究研究(ynji)安全性安全性立普妥立普妥 80mg普伐他汀普伐他汀40mgP值值ALT 3倍正常上限倍正常上限*3.3%1.1%0.001因肝酶升高和其他不良反应因肝酶升高和其他不良反应药物减量药物减量1.9%1.4%0.20CK3倍正常上限倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛因肌痛/CK

58、升高停止治疗升高停止治疗3.3%2.7%0.23*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加(zngji)，肝酶增高的比例增加(zngji)Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72第94页/共143页第九十五页，共144页。第95页/共143页第九十六页，共144页。n量第96页/共143页第九十七页，共144页。MIRACLA-to-Z10051502314 (月月)主要主要(zhyo)终点发生率终点发生率()安慰剂安慰剂(n=1548)立普妥立普妥 80 mg(n=1538)P=.048100502314 (月月)安慰剂安慰剂(n=2232)辛伐他汀辛伐

59、他汀 40 mg/80mg(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要主要(zhyo)终点发生率终点发生率()主要终点：死亡、急性心梗、主要终点：死亡、急性心梗、卒中、不稳定心绞痛卒中、不稳定心绞痛主要终点：死亡、急性心梗、主要终点：死亡、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛心脏停搏、不稳定心绞痛Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.16%第97页/共143页第九十八页，共144页。Ray KK, et al. Am J Cardiol. 2005;96suppl:54F60F1月第98页/共143页第九十九页，共144页。 研

60、究研究治疗药物治疗药物治疗开始治疗开始时间时间N随访随访主要终点危险主要终点危险降低降低 (%) P 值值 FLORIDA普伐他汀普伐他汀 80 mg vs. 安慰剂安慰剂8 天天5401 年年8NS PACT普伐他汀普伐他汀 20/40 mg vs. 安慰剂安慰剂24 小时小时340830 天天6.4NS A to Z辛伐他汀辛伐他汀40/80 mg vs. 安慰剂辛伐他汀安慰剂辛伐他汀 20 mg5 天天 to 4 months44972 年年11NS MIRACL立普妥立普妥 80 mg vs.安慰剂安慰剂2496 小时小时308616 周周16.048 PROVE IT立普妥立普妥 80 mg vs. 普伐他汀普伐