有机药物的化学结构修饰

1、有机药物的化学结构修饰为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂耍求，方便应用， 可将药物化学结构进行修饰。修饰方法根据药物结构而定，近年来发 展很快。保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称 为化学结构修饰。药物经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为 原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物(parent drug), 修饰后的化合物为药物前体(prodrug),亦称前体药物，简称前药。 第一节：有机药物化学结构修饰的目的药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生 物利舟度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的 相互作用，引起相应

2、的生物化学和生物物理的转变。化学结构修饰的 中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药 物，并根据机体组织有酶、受体、ph等条件的差异，使母体药物释 放有差异，而达到上述目的。大多数前药在体内主要经酶水解而释放 母体药物。一、使药物在特定部位作用：一般情况下，纱物的作用强度与其血浓度成正变关系。为提高药物的 作用强度，就必须提高其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无 生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位时，转化为母体药物， 发挥其药效。这样，提高药物前体的血浓度，仅提高作用部位的母体 药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。如癌细胞组织的特 点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶

3、含量或活性高，ph值低。利用这些特点, 设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前 列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌酚, 使癌细胞组织屮的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正 常细胞。二、提高药物的稳定性：有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素 c具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素c酯，活性与维生素c相等，稳定性提高，其 水溶液也相当稳定。一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服 给药时，则效果不好。原因之是这些药物对胃酸不稳定，被其分解 失效。如竣节青霉素口服效果差，其即满

4、酯则对胃酸稳定，可供口服, 吸收性也改善。三、改善药物的溶解性：多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低，溶解速度也较 慢。将其制成适当的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提 高，更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般是 口服给药。癫痫发作时，需注射给约，但苯妥英水溶性低，其钠盐虽 易溶于水，又碱性太强，易水解析岀苯妥英使溶液混浊，而不适用于 注射。将其分子引入n-磷酰氧甲基，作成磷酸3-径基甲苯妥英酯 (phosphoric acid 3-hydroxymenthyl phenytoin ester, vi), 其二 钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍，能满足注射要求

5、。苯妥英开环形 成的竣酸的氨基乙酸酯盐一苯妥英原(prophenytoin, vii),水溶度 大，在体内分解为服基二苯乙酸，并自然环合成苯妥英而发挥作用。四、改善费物的吸收性：药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配 系数小，吸收不好。2-0-丁酰基林可霉素的脂水分配系数增人，吸收 也改善，而且在体内的酶催化水解快，能达到药物修饰的效果。五、延长药物作用时间：药物的转运和代谢快，作用时间较短。为了维持有效血浓度，必须反 复给药，给治疗带来诸多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如 红霉素碱作用时间短，6小时给药一次，修饰为乳糖酸红霉素盐，则 作用吋间延长，812小吋给药一

6、次。作用时间短的药物，制成大分 子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度 高，对治疗有利。链霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷 酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。六、降低药物的毒副作用：如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引 起血管扩张、面部潮红和皮肤发痒。竣基经化学修饰后形成菸酰胺， 疗效不变，副作用降低。修饰后形成菸瓮月亏酸，效杲相同。毒副作用 有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。特别 是将碱性药物作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱 盐。维生素c氯唾盐的毒性比磷酸氯唾低；硫酸双氢链霉素对第八对 颅神经及肾脏有毒害

7、，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉索的急性 毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的ld50 最大，毒性最小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。七、消除药物的不良臭味：不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。氯 霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕櫚酸酯、红霉素丙酸 酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修饰为碳酸乙酯奎宁， 则苦味消除。八、发挥药物的配伍作用：组织胺h1受体拮抗剂有使人困倦的副作用，与具兴奋作用的黄卩票吟 类药物作成盐类供用，h1受体拮抗剂的副作用可被黄瞟吟类药物的 中枢兴奋作用对抗，发挥了药物的配伍作用，苯海拉明与8-氯茶碱 形成的

8、茶苯拉明即为一例。第二节成盐修饰具有酸、碱性的药物，常需作成适当的盐类供用。同一种酸、碱性药 物的不同盐类的特性难以预测，主要靠实践考察。选择的原则首先是 生物有效性，兼顾原料来源、价格、结晶难易和收率，以及稳定性、 吸潮性和流动性。盐类的稳定性（水解性），一般取决丁酸、碱性药 物和碱、酸试剂的解离常数，解离常数大的酸、碱形成的盐类的稳定 性高。一、盐类药物类型：1、具竣基药物的盐类：具竣基的药物酸性较强，常作成钾、钠或钙 盐供用，也作成有机碱盐供临床。2、具酰亚胺基及酰豚基药物的盐类：具酰亚胺基及酰咏基药物的酸 性较具竣基的药物低，一般作成钠盐供用。3、具殒酸基、殒酰胺基或磺酰亚胺基药物的盐

9、类：具磺酸基药物的 酸性比具竣基的强，一般作成碱金属盐供用；具磺酰胺基的药物作成 其钠盐，水溶性增大，供配制液体制剂用；具磺酰亚胺基药物的酸性 比具磺酰胺基的强，也作成其钠盐供用，如眼科用药磺胺醋酰钠和甜 味剂糖精钠，成钠盐后，水溶性增大。4、具酚轻基及烯醇基药物的盐类：酸性较弱，其碱金属盐类水溶液 碱性过强，一般不宜制成盐类供药用。只在个别具超基而结构又较为 特殊的药，才可作成钠盐供用，如造影剂碘駄钠。烯醇的酸性也较弱, 其碱金属盐的碱性强，具有连烯二醇基团的药物的酸性较强，可作成 钠盐供用，如维生素c与碳酸氢钠反应生成的维生素c钠。而且维生 素c与碱性药物生成的盐，毒副作用一般比碱性药物的

10、其它盐弱。维 生素c夹竹桃霉素盐肌肉注射给药的刺激性比磷酸盐轻。酸性药物成盐的类型，按药物本身的结构分类，成盐修饰类型如上所 述。按其盐类的阳离子分为两大类：（1）无机阳离子，包括钠、钾、 锂、钙、锌、镁、钮、铝等，占盐类的90%左右。其中钾、钠、钙盐 约占80%。（2）有机阳离子，包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、 胆碱、普鲁卡因、氯普卡因、二节乙二胺、三（轻甲基）氨基甲烷和 n-节基苯乙胺等与质子结合形成的阳离子。5、碱性药物的盐类：具脂肪氨基药物的碱性较强，常需作成盐类供 药用，如硫酸庆大霉索、硫酸卡那霉索、盐酸土霉索和盐酸金刚烷胺。 具芳香氨基药物的碱性较弱，可与双梵蔡酸形成不溶性盐

11、，能降低毒 性，延长作用时间。具氮杂环的药物碱性较强，需制成盐类，如磷酸 哌嗪、盐酸哌替噪和硫酸奎宁。i®碇和酚喘噪，与双耗蔡酸形成不溶 性盐，以适应特殊的要求。芳杂环胺的碱性较弱，仅与强酸成盐应用, 如盐酸硫胺。含氮芳杂坏药物也多与强酸成盐，如硝酸毛果芸香碱和 盐酸左旋咪卩坐等。含腓基或肌基的碱性药物如双腓肽嗪和链霉素，作 成硫酸盐。具季鞍碱基药物碱性很强，稳定性差，均需作成盐类，如 盐酸小藥碱和盐酸硫胺。碱性药物盐类品种多。按其盐类的阴离子也 分为两大类，即无机阴离子类和有机阴离子类。前类最多。由于来源 与生理的原因，盐酸盐最多，氢卤酸盐占一半以上，硫酸盐也不少。有机阴离子为有机

12、酸阴离了，常见的有枸椽酸、酒石酸、苯磺酸、泛 酸、抗坏血酸等的阴离子。二、选择成盐试剂的原则：1、生成z盐应有较好的药理作用：试剂本身不干扰机体正常代谢、 生理过程或无毒性，最好有解毒作用，盐的阴或阳离子为机体成分或 经过代谢转化为机体成分。2、生成之盐应有适当的ph值：给药途径与盐类药物溶液的ph值有 密切关系。溶液与血液的ph值相差过大，静脉给药时有刺激性，甚 至引起静脉炎；肌肉注射，也会有刺激。盐溶液的ph值应尽可能为 中性或近中性。口服溶液ph范围可人些。pka和pkb大于10的弱酸 和弱碱性药物，不宜作成盐供注射用。3、生成之盐应有良好的溶解性：低品格能的药物，一般溶点低，水 溶性良

13、好。有机胺类药物与有机酸形成的盐，水溶性大；有些盐酸盐 水溶性低；多轻基酸盐的水溶性大，可作成浓溶液。欲延效时，则应 选择适当试剂以形成溶度较小的盐类。4、生成z盐应有高的稳定性：稳定性与吸潮性有关，因此要求盐类 的吸潮性低，药物处于固态时，稳定性高，吸潮后，表面形成溶液， 易发生水解、氧化及聚合等反应，致使变质。5、成盐试剂应来源广、价格低：盐类易结晶，收率高。在药理效力 和理化特性基础上，再从生产角度考虑也很重要。盐酸盐、硫酸盐、 枸椽酸盐、钠盐、钾盐等应用得多即如此。三、典型药物的成盐修饰：1、对氨基水杨酸:水溶性低(1:600),酸性较强(pka=3. 25),服用时 常引起刺激和恶心

14、等副作用。修饰成钠、钾或钙盐，则无酸性，减轻 了胃肠道副作用，而疗效保持。三种盐各有特点，钠盐较常用。2、四环素：水溶性小(1:2500),不能配制注射液。盐酸或磷酸盐的 水溶性增大，盐酸盐稳定性较高。第三节成酯和成酰胺修饰酯类药物前体在体内转化为有生物活性的醇或酸而发挥作用。一、具竣基药物的成酯修饰：1、醇酯:常见的为甲醇和乙醇酯。如氟灭酸(flufenamicacid)对皮 肤有刺激性，丁酯化修饰成为氟灭酸丁酯，刺激性消失。布洛芬 (ibuprofen)对胃肠道有刺激性，毗唳甲酯化形成布洛芬毗噪甲酯， 对胃肠道刺激性改善。2、酚酯：布洛芬对胃肠道有刺激性，其愈创木酚酯则无刺激性。二、具竣基

15、药物的成酰胺修饰：应用不如成酯修饰广，常用的胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等。如丙戊 酸钠(sodium valproate)为抗癫痫药，对胃肠道有刺激性，吸收快， 血浓度波动人。将其竣基修饰为酰胺基，形成丙戊酰胺(vai promi de), 毒性减小，吸收较慢，血浓度波动范围小。三、具疑基药物的成酯修饰：1、无机酸酯：磷酸和硫酸为多元酸，与醇、酚酯化成单酯后，仍保 持其亲水性。氯酚多帕(fenodopam)的作用时间短，将其轻基酯化， 形成氯多酚多帕4', 8-双硫酸氢酯(fenoldopam 4", 8-bis (hydrosulfate),作用时间延长。具轻基的药物也修饰为

16、 碳酸酯以克服其缺点，如碳酸三氯乙醇4-乙酰胺基苯酯和碳酸水杨 酸己酯，前者不同程度地克服了母体药物的某些缺点，后者比水杨酸 的刺激性低，毒性小，吸收快。2、脂肪酸酯：从甲酸到十八酸都有应用，以乙酸最为普遍。除直链 脂肪酸外，也有支链脂肪酸、取代脂肪酸。如维生素a稳定性不好， 酯化形成二甲基棕欄酸维生素a酯，稳定性提高。苯丙酸19-去甲基 睾丸素和环戊烷基丙酸睾丸素的作用时间分别较其母体长。3、二竣酸单酯：为丁二酸、邻苯二甲酸、马来酸和b,b-二甲戊二酸 的单酯，以丁二酸单酯最常见。由于结构中保留有亲水基团，是一种 增大水溶性的方法。二竣酸单酯除形成盐类增大水溶性外，也可与聚 乙二醇形成混酯，带有亲水性聚乙氧基，也可使水溶性增大。二竣酸单酯也可与二酰基甘油酯化，改善其理化性质。酸性氨基酸单酯也有 应用。4、芳酸酯：苯甲酸酯、对乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等。四、具竣基药物与具軽基药物相互作用成酯修饰：利用该作用形成前药，在体内分解为两种母体药物，各自发挥其药理 作用，并克服各自缺点。如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑 热息痛所成的酯，毒副作用较两者为低。再如菸酸与肌醇为肝炎防治 药，但吸收性均差，相互作用形成菸酸肌醇酯后，则吸收改善。六、 具氨基药物成酰胺修饰：氨基酸为常用的酰化剂，因其本身为食物成分，无毒性，最宜选用。 不同氨基酸酰化形成的酰胺，溶解性和