《加斯清的安全性》ppt课件

1、加斯清加斯清的平安性的平安性消化道促动力剂的开展历史消化道促动力剂的开展历史第第 代代第第 代代第第 代代胃复安胃复安 (1965)西沙必利西沙必利 (1986)多巴胺多巴胺D2受体受体阻断作用阻断作用锥体外系病症锥体外系病症催乳素升高催乳素升高非选择性的非选择性的5-HT4受体激动剂受体激动剂心律失常心律失常缺血性心脏病缺血性心脏病停顿销售停顿销售无锥体外系病症无锥体外系病症对心脏无副作用对心脏无副作用可放心服用可放心服用选择性选择性5-HT4受受体激动剂体激动剂吗丁啉吗丁啉 (1980) 加斯清加斯清1998替加色罗替加色罗 (2002)加斯清加斯清上市前平安性研讨上市前平安性研讨主要不良

2、反响主要不良反响 腹泻、软便腹泻、软便1.8%口干口干0.5%疲倦疲倦0.3%临床检查值异常变动临床检查值异常变动 3.8%(30/792)嗜酸性细胞增多嗜酸性细胞增多1.1%甘油三酯上升甘油三酯上升0.1%AST(GOT), ALT(GPT), ALP以及以及-GTP上升各上升各0.4%来源：加斯清阐明书 主要为胃肠道不良反响，大多数程度主要为胃肠道不良反响，大多数程度细微，大部分发生在给药一周内，在细微，大部分发生在给药一周内，在停药后根本恢复停药后根本恢复腹泻腹泻(0.56%：17/3,014)腹痛腹痛(0.27%：8/3,014)口干症口干症(0.20%：6/3,014)腹胀腹胀(0.

3、10%: 3/3,014) 软便软便(0.10%: 3/3,014)没有严重药物不良反响的报告没有严重药物不良反响的报告 翼 数富等 临床医药22卷12号12月 2006加斯清加斯清上市后平安性研讨上市后平安性研讨翼 数富等 临床医药22卷12号12月 2006加斯清加斯清对儿童、老年人及肝肾功能异常患者均平安有效对儿童、老年人及肝肾功能异常患者均平安有效加斯清加斯清上市后平安性及上市后平安性及有效性研讨有效性研讨未发现不良作用，且均有效未发现不良作用，且均有效未满未满15岁儿童岁儿童老年人老年人65岁及以上岁及以上与非老年人与非老年人65岁以下的不良反岁以下的不良反响发生率根本一样，无显著性

4、差别响发生率根本一样，无显著性差别P=N.S.有肝肾功能异常的患者有肝肾功能异常的患者不良反响发生率及有效率与肝肾功不良反响发生率及有效率与肝肾功能正常患者根本一样，无显著性差能正常患者根本一样，无显著性差别别P=N.S.有报道西沙必利与大环内酯类抗生素及吡咯类抗真菌药物有报道西沙必利与大环内酯类抗生素及吡咯类抗真菌药物合用可引起合用可引起Q-T间期延伸及心率失常等严重副作用间期延伸及心率失常等严重副作用加藤加藤 贵雄等贵雄等 临床医药临床医药15卷卷5号号5月月 1999加斯清加斯清心脏平安性好心脏平安性好不引起不引起Q-T间期延伸间期延伸这类药物可妨碍西沙必利的代谢，使其血药浓度上升。西这

5、类药物可妨碍西沙必利的代谢，使其血药浓度上升。西沙必利可阻滞心肌细胞的沙必利可阻滞心肌细胞的K+通道，使通道，使Q-T间期延伸间期延伸缘由缘由这类药物也可妨碍莫沙必利的代谢，使其血药浓度上升。但莫这类药物也可妨碍莫沙必利的代谢，使其血药浓度上升。但莫沙必利不会阻滞心肌细胞的沙必利不会阻滞心肌细胞的K+通道，因此不会使通道，因此不会使 Q-T间期延伸间期延伸间隔：间隔：0.45Sec以上以上何谓何谓QT间期延伸间期延伸西沙必利的构造中，胺与苯环经过西沙必利的构造中，胺与苯环经过4 4个碳原子相连个碳原子相连莫沙必利构造中，胺与苯环的间隔非常短莫沙必利构造中，胺与苯环的间隔非常短( (只需一个只需

6、一个 碳原子碳原子) )，未发现对心脏的毒副作用。，未发现对心脏的毒副作用。11 23 41加斯清加斯清与西沙必利的与西沙必利的化学构造不同化学构造不同西沙必利的构造中，胺与苯环经过西沙必利的构造中，胺与苯环经过3 3个碳原子和个碳原子和1 1个氧原子相连个氧原子相连莫沙必利构造中，胺与苯环的间隔非常短莫沙必利构造中，胺与苯环的间隔非常短( (只需一个碳原子只需一个碳原子) )西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清加斯清与西沙必利的与西沙必利的化学构造不同化学构造不同西沙必利和加斯清西沙必利和加斯清之间的重叠和差之间的重叠和差别别加斯清加斯清不引起不引起QT间期延伸间期延伸的构造根底的构造根底

7、N HClH2NOH+ NOOFCH3OCH3Cisapride引起引起QT间期延伸间期延伸不引起不引起QT间期延伸间期延伸西沙必利西沙必利加斯清加斯清可引起可引起QT间期延伸的药物至少要有间期延伸的药物至少要有4个以上特性基团个以上特性基团, 其中其中12个疏水个疏水基团、基团、12个受氢基团和个受氢基团和1个供氢基团个供氢基团在西沙必利的三维构造中在西沙必利的三维构造中, 具有引起具有引起QT间期延伸的五个特性基团间期延伸的五个特性基团, 而加而加斯清斯清只需两个特性基团只需两个特性基团, 故不会引起故不会引起QT间期延伸间期延伸加斯清加斯清不引起不引起QT间期延伸的间期延伸的药理机制药理

8、机制西沙必利西沙必利加斯清加斯清CYP3A4西沙必利、加斯清西沙必利、加斯清代谢代谢血中浓度血中浓度西沙必利西沙必利加斯清加斯清K+通道阻滞作通道阻滞作用用西沙必利西沙必利加斯清加斯清延伸延伸大环内酯类抗大环内酯类抗生素并用生素并用加斯清加斯清单独运用及与红霉素合用时单独运用及与红霉素合用时对心电图、药代动力学的影响对心电图、药代动力学的影响加藤加藤 贵雄等贵雄等 临床医药临床医药15卷卷5号号5月月 1999研讨方法：研讨方法：口服加斯清口服加斯清 15mg/天天分三次，给药分三次，给药14天，天，期间在第期间在第8天开场加用红霉天开场加用红霉素素1200mg，分，分4次次研讨结果：研讨结果

9、：加斯清加斯清合用红霉素比单用时血药浓度合用红霉素比单用时血药浓度添加，但心电图的添加，但心电图的P-R间期及间期及Q-T间期的间期的变化未见差别，且均正常。其变化未见差别，且均正常。其Q-T间期间期的长短与血药浓度无相关性的长短与血药浓度无相关性不论是莫沙必利单独给药或与红霉素结不论是莫沙必利单独给药或与红霉素结合给药，其引发心血管系统副作用的能合给药，其引发心血管系统副作用的能够性较低够性较低 研讨对象：研讨对象：安康成年男性安康成年男性10人人加斯清加斯清、西沙必利对、西沙必利对QTU间期间期的作用不同的作用不同西沙必利西沙必利0.3 mol /kg/min，n=6 最长输注最长输注10

10、分钟，分钟，QTU间期显间期显著延伸著延伸43 3.8ms，P0.01而莫沙必利而莫沙必利0.3 mol /kg/min对对QTU间期没有显著影响间期没有显著影响西沙必利西沙必利载体载体莫沙必利莫沙必利Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利对动作电位继续时间的作用不同对动作电位继续时间的作用不同莫沙必利对动作电位时莫沙必利对动作电位时程无显著影响程无显著影响西沙必利外表灌流动作西沙必利外表灌流动作电位继续时间显著延伸电位继续时间显著延伸* P值值0.01，与，与1

11、.0mol /L莫沙必利相比莫沙必利相比 绝对值绝对值相对变化量相对变化量Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997方法：兔浦肯野纤维开场用浓度不断添加的莫沙必利外表灌流方法：兔浦肯野纤维开场用浓度不断添加的莫沙必利外表灌流0.01-1.0 mol /L ，洗脱，洗脱30分钟后，运用西沙必利分钟后，运用西沙必利0.1mol /L 外表灌流外表灌流加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利对动作电位继续时间的作用不同对动作电位继续时间的作用不同莫沙必利莫沙必利1.0 mol /L ，西沙必利，西沙必利0.1mo

12、l /L 时和抚慰剂膜电位进展比时和抚慰剂膜电位进展比较，西沙必利明显延伸了动作电位继续时间，而莫沙必利与抚慰剂类似较，西沙必利明显延伸了动作电位继续时间，而莫沙必利与抚慰剂类似Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清对对I Kr的阻滞作用的阻滞作用比西沙必利小比西沙必利小1000倍倍西沙必利浓度依赖性西沙必利浓度依赖性IC50=8.5nmol/l阻滞快速延迟整流钾电流阻滞快速延迟整流钾电流 I Kr，而莫沙必利，而莫沙必利IC50=3.5mol /l对对I Kr的阻滞才干比西沙必利小

13、的阻滞才干比西沙必利小1000倍左右倍左右IC50=半数最大阻断浓度半数最大阻断浓度Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清和西沙必利对和西沙必利对HERG钾通道具有不同亲和性钾通道具有不同亲和性 西沙必利对人西沙必利对人Ether go-goHERG钾通道具有强阻断作钾通道具有强阻断作用，并可以逆向运用用，并可以逆向运用依赖性地延伸心脏动依赖性地延伸心脏动作电位作电位 莫沙必利对莫沙必利对HERG电电流无不良影响流无不良影响Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利注：有作用、：无作用注：有作用、：无作用项目项目标本标本 动物动物加斯清加斯清西沙必利西沙必利延迟整流钾延迟整流钾电流抑制作用电流抑制作用家兔心室肌家兔心室肌延长动作电位延长动作电位持续时间作用持续时间作用豚鼠乳头肌豚鼠乳头肌家兔浦肯野氏纤维家兔浦肯野氏纤维麻醉豚鼠麻醉豚鼠QT间期延长间期延长作用作用麻醉大鼠麻醉大鼠麻醉白兔麻醉白兔清醒猫清醒猫导致室性导致室性心律不齐心律不齐作用作用麻醉家兔麻醉家兔加斯清加斯清和西沙必利和西沙必