质量标准制定实用教案

1、会计学1质量标准制定质量标准制定(zhdng)第一页，共62页。一、制订(zhdng)药品质量标准的目的和意义药品标准药品标准(biozhn)（specification）：）：是对药品质量规格及检验方法所作的技术是对药品质量规格及检验方法所作的技术规定。规定。生产工艺生产工艺 安全性安全性 用药者生命安全用药者生命安全技术水平技术水平 影响影响 决定决定设备条件设备条件(tiojin) 药品质量药品质量 必须统一药品质量必须统一药品质量标准标准贮运贮运 决定决定保存保存 有效性有效性 健康健康第1页/共62页第二页，共62页。（一）国家药品标准（法定的药品质量标准）（一）国家药品标准（法定的

2、药品质量标准）国家药品（质量）标准：是国家对药品质量规格国家药品（质量）标准：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应(经营）、使用、检验和行政经营）、使用、检验和行政(xngzhng)、技术监、技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据。是强制性督管理部门共同遵循的法定技术依据。是强制性的法定计术标准。的法定计术标准。（二）临床研究用药品质量标准（二）临床研究用药品质量标准（三）暂行或试行药品标准（三）暂行或试行药品标准二、药品质量标准的分类二、药品质量标准的分类(fn li)及其制订及其制订（四）企业标准：（四）企业标准： 药品生

3、产企业自己制订药品生产企业自己制订 并用并用于控制其药品质量于控制其药品质量(zhling)的标准的标准内部（内部（In-house）或非法定标准）或非法定标准 （1）检验方法尚不够成熟, 但能达到某种程度的质量控制。（2）一般高于法定标准要求增加检验项目；提高限度标准第2页/共62页第三页，共62页。三、制订药品质量标准的原则三、制订药品质量标准的原则 1 安全有效安全有效 2 先进先进性性 3 针对性针对性（毒副反应，疗效）（毒副反应，疗效） 规定检测项目规定检测项目（1） 本身本身 允许情况下允许情况下， 尽 可 能， 尽 可 能 （ 生 产 工 艺 、 流 通（ 生 产 工 艺 、 流

4、 通(litng)、（2） 杂质杂质 采用较先进采用较先进的方法与的方法与 使用各个环节，使用各个环节，（降解产物、中间体）（降解产物、中间体） 技术技术 了解影响药品质量的因素）了解影响药品质量的因素）质 量 标 准 中 很 重 要 的质 量 标 准 中 很 重 要 的 例 ：例 ：TLCHPLC 严；严； 更严；更严； 稍稍宽宽 就是有关物质检查。就是有关物质检查。 （内服）（注射用药；（外用药）（内服）（注射用药；（外用药） 麻醉用药）麻醉用药） 4 规范性规范性 第3页/共62页第四页，共62页。（一）文献资料的查阅(chyu)及整理（二）对有关研究资料的了解 四、研究四、研究(ynj

5、i)及制订药品质量标准的基础及制订药品质量标准的基础第4页/共62页第五页，共62页。 临床前临床试生产生产必需研究资料: 药效学；毒理学；临床研究资料；药品质量标准（取得生产文号必须(bx)） 取得生产文号，存档备用。 “终身” 药品质量标准的制订是一项长期的不断完善的研究工作。 五、药品质量标准制订五、药品质量标准制订(zhdng)工作的长期性工作的长期性第5页/共62页第六页，共62页。第二节第二节 药品药品(yopn)质量标准的主要内容质量标准的主要内容 1 药品名称：科学、明确、简短 同类药物应尽量采用已确定的词干命名，使之体现系统性。 药品名称经卫生行政部门批准法定(fdng)药品

6、名称（通用名称） 一、名称一、名称(mngchng)第6页/共62页第七页，共62页。2.避免采用(ciyng)可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。3.外文名（拉丁名或英文名）：尽量采用(ciyng)WHO编订的国际非专利药名（International Names for Pharmareutical Substances，简称INN） 不定期刊物主要推荐和介绍非专利药品名（英、拉、法、俄、西班牙五国文字的名称），介绍几个发达国家药典或有关资料的名称，并介绍命名的词干，词根等名称制订一类新药的名称时可以参考。制订二类以下新药名称时，应查阅该书收集的药名加以应用。第7页/共

7、62页第八页，共62页。 4. 中文名：尽量与外文名相对应：音对应，意对应。 中文正式名，查阅(chyu)卫生部药典委员会编订的药名词汇中列的一些药物基团的通用词干 ，如已收载，应采用。 5. 化学名： 科学出版社：化学命名原则中国化学会，1984年 IUPAC：Nomenclature of Organic Chemistry 有机化学命名原则，1979年。 如有新版应按新版命名。第8页/共62页第九页，共62页。 6无机化学药品 7有机化学(yu j hu xu)药品： 化学名（简短） 音译名 8 天然药物提取物： 根据植物来源命名，属种。音译 9盐类药品：酸名列前，盐基列后。 10酯类药

8、品： 酯，拉丁文atum，英文ate第9页/共62页第十页，共62页。 11. 季铵类药品：氯、溴置于铵前。 12.放射性药品：碘125I化钠 13.沿用已久的药名：不得轻易变动；必须改动(gidng)，原用名副名过渡 14.药品可有专用的商品名：但不得作为药品通用名。 15.药品中的基团关系，尽可能采用通用的词干加以体现。第10页/共62页第十一页，共62页。 药品药品(yopn)质量的重要质量的重要表征：外观、臭味、溶解、表征：外观、臭味、溶解、理化常数理化常数 （一）（一） 外观与臭外观与臭味味 色 泽色 泽，外表，外表 药品药品(yopn)本身本身固有的固有的 感 观感 观规定规定二二

9、. . 性状性状(xngzhung)(xngzhung)第11页/共62页第十二页，共62页。（二）（二） 理化常数理化常数溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值。溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值。应用精制品测应用精制品测 说明精制方法、纯度说明精制方法、纯度,并列并列(bngli)试验数据质量标准中规定的理化常数：试验数据质量标准中规定的理化常数： 以临床用药品测得订出。以临床用药品测得订出。测定测定:对药品进行鉴别及纯度检查对药品进行鉴别及纯度检查第12页/共62页

10、第十三页，共62页。 1.溶解度：溶解度： 准确称取（量取）供试品一定量（准确度为准确称取（量取）供试品一定量（准确度为2%），加入一定量的溶剂，加入一定量的溶剂(rngj)在在252，每隔，每隔5分钟振摇分钟振摇30秒秒钟，钟，30分钟内观察溶解情况，具体见药典凡例。分钟内观察溶解情况，具体见药典凡例。 2.熔点：熔点： 多数固体有机药物的重要物理常数。多数固体有机药物的重要物理常数。 测定熔点可作为最简单而可靠的鉴别手段和纯度情况测定熔点可作为最简单而可靠的鉴别手段和纯度情况的反映。的反映。 中国药典的法定方法：毛细管测定法。中国药典的法定方法：毛细管测定法。第13页/共62页第十四页，共

11、62页。 （1） 熔点(rngdin)判断：熔化过程：“发毛” “收缩” “软 化” “软质柱状物” 局部液化（明显液滴）药典的化学药品的熔点(rngdin)范围：34 第14页/共62页第十五页，共62页。 取决于手性物质的分子结构特征 区别、检查某些药品的纯杂程度，含量(hnling)测定 旋光 生物活性 左右旋体的生物活性不同第15页/共62页第十六页，共62页。4. 晶型：不同，生物利用度有很大差异 规定(gudng)：一、二类新药必须每批作，X射线衍射图。第16页/共62页第十七页，共62页。5. 吸收系数：吸收系数： ， 属我国创制的，或国外药典属我国创制的，或国外药典(yodin

12、)未未收载的药品，吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果（收载的药品，吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果（1） 仪器校正（仪器校正（2） 溶剂检查（溶剂检查（3） 最大吸收波长的校对最大吸收波长的校对 （4）对吸）对吸收池及供试品溶液的要求：收池及供试品溶液的要求：0.60.8 稀释一倍稀释一倍0.30.4 第17页/共62页第十八页，共62页。 6相对密度：在相同温度条件相对密度：在相同温度条件下，某液体药品的密度与水的密下，某液体药品的密度与水的密度度 之比，之比，20。 7馏程：馏程：检查液体药品检查液体药品的的 纯杂程度纯杂程度(chngd) 8. 凝点：凝点： 9

13、. 折射率折射率: 10其他：粘度其他：粘度第18页/共62页第十九页，共62页。（用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪）（用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪） （一）可选用的方法：（一）可选用的方法： 1. 化学法：呈色法、沉淀法、呈现荧光法、化学法：呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法、特异颜色法。生成气体法、衍生物制备法、特异颜色法。 2. 理化常数测定法：溶解度、熔点、比旋度理化常数测定法：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率 、粘、粘度、相对密度等度、相对密度等一定程度一定程度(chngd)上反上反映药物的纯度

14、。映药物的纯度。 三鉴别三鉴别(jinbi)第19页/共62页第二十页，共62页。 3仪器分析法：薄层色谱法、纸色谱法、气相色谱法、HPLC、UV、IR、 谱仪法、 NMR、MS、AA、X衍射法、热分析法、氨基酸分析法。 例子(l zi)：见讲义or药典。 第20页/共62页第二十一页，共62页。 4生物检定法：生物检定法： 肝素肝素(n s)生物检定法、胰生物检定法、胰岛素生物检定法、洋地黄生物检定岛素生物检定法、洋地黄生物检定法。法。 见中国药典附录见中国药典附录 （二）（二） 常用鉴别方法的特点及选常用鉴别方法的特点及选择的基本原则（自学）择的基本原则（自学） 第21页/共62页第二十二

15、页，共62页。 （有效性、均一性、纯度要求、安全性）（有效性、均一性、纯度要求、安全性） 杂质杂质(zzh)检查检查 （一）杂质（一）杂质(zzh)检查的内容与方法检查的内容与方法四检查四检查(jinch)第22页/共62页第二十三页，共62页。 1一般杂质的检查与方法：一般杂质的检查与方法： 氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥澄清度、水分、干燥(gnzo)失失重、灼烧残渣、易炭化物、有机重、灼烧残渣、易炭化物、有机溶剂残留量溶剂残留量第23页/共62页第二十四页，共62页。 2特殊杂质的检查与方法：特殊

16、杂质的检查与方法： 指在某药的生产和贮指在某药的生产和贮藏过程藏过程(guchng)中，有可能中，有可能引入的仅属某药特有的一些杂质引入的仅属某药特有的一些杂质。第24页/共62页第二十五页，共62页。有关物质：通常是在某药的有关物质：通常是在某药的生产和贮存过程生产和贮存过程(guchng)中，中，有可能引入的特殊杂质。其化学有可能引入的特殊杂质。其化学结构往往与主药相似，但不甚明结构往往与主药相似，但不甚明确或虽结构明确，但难以获得标确或虽结构明确，但难以获得标准品。准品。检查方法：检查方法：TLC、HPLC、GC、电泳法。、电泳法。第25页/共62页第二十六页，共62页。 （二）（二）

17、杂质检查方法的基本杂质检查方法的基本要求：要求：要研究要研究(ynji)方法的基本原方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，色谱法，还要研件的最佳化，色谱法，还要研究究(ynji)其分离能力。其分离能力。第26页/共62页第二十七页，共62页。第27页/共62页第二十八页，共62页。 一般杂质一般杂质(zzh)的检查：尽可的检查：尽可能多做几项（针对剂型及生产工艺能多做几项（针对剂型及生产工艺） 特殊杂质特殊杂质(zzh)、有关杂质、有关杂质(zzh)：12个进行研究（针对工艺个进行研究（针对工艺及贮藏过程）及贮藏过程） 毒性较大的杂质毒性较大的杂质(zzh

18、)：砷、：砷、氰化物，严格控制。氰化物，严格控制。第28页/共62页第二十九页，共62页。 2合理性：合理性：在新药质量标准的研究在新药质量标准的研究(ynji)阶段，检查的项目应阶段，检查的项目应尽可能的多做，制订时应合理尽可能的多做，制订时应合理确定。确定。第29页/共62页第三十页，共62页。例：砷，研究阶段，肯定要进行检查例：砷，研究阶段，肯定要进行检查实际上，许多药的检查项下，没有砷的检查。实际上，许多药的检查项下，没有砷的检查。 原因原因(yunyn)：该药不含砷，或含量极低：该药不含砷，或含量极低 （百万分之一）（百万分之一）对于该药，对砷的检查项不列入质量标准更对于该药，对砷的

19、检查项不列入质量标准更为合理。为合理。第30页/共62页第三十一页，共62页。 五含量测定五含量测定 （有效成分的含量测定）（有效成分的含量测定） （一）药品（一）药品(yopn)含量测含量测定常用的法定方法及其特点定常用的法定方法及其特点第31页/共62页第三十二页，共62页。 1容量容量(rngling)分析法：分析法： 非水滴定法（含电位滴定法）、酸非水滴定法（含电位滴定法）、酸碱滴定法、银量法、碘量法、亚硝酸碱滴定法、银量法、碘量法、亚硝酸钠法、络合滴定法、定氮法、两相滴钠法、络合滴定法、定氮法、两相滴定法、高锰酸钾法、溴酸钾法、碘酸定法、高锰酸钾法、溴酸钾法、碘酸钾法及高碘酸钾法。钾

20、法及高碘酸钾法。第32页/共62页第三十三页，共62页。优点：准确度高，精密度好，优点：准确度高，精密度好，仪器设备简单，试验成本低，仪器设备简单，试验成本低，操作简便、快速，广泛用于原操作简便、快速，广泛用于原料药的含量测定料药的含量测定(cdng)。缺点：专属性不高。缺点：专属性不高。第33页/共62页第三十四页，共62页。 2重量重量(zhngling)分分析法：析法：准确度高，精密度好。准确度高，精密度好。 缺点：繁、耗时、样品用缺点：繁、耗时、样品用 量较多。量较多。第34页/共62页第三十五页，共62页。3分光光度法：（分光光度法：（1） 紫外分光光度法：紫外分光光度法：优点：准确

21、度较高，精密度较好，操作简便、快速。优点：准确度较高，精密度较好，操作简便、快速。 原料药，单方制剂的含量原料药，单方制剂的含量(hnling)测定。测定。 含量含量(hnling)均匀度与溶出度的检查。均匀度与溶出度的检查。缺点：专属性不太好缺点：专属性不太好第35页/共62页第三十六页，共62页。（2）荧光分析法：）荧光分析法：专属性比专属性比UV法高法高（3）原子）原子(yunz)吸收分光光度法：吸收分光光度法：含金属元素的药物含金属元素的药物没有更为简便、可靠的定量方法时没有更为简便、可靠的定量方法时特点：专属性、灵敏度特点：专属性、灵敏度 均较高。均较高。第36页/共62页第三十七页

22、，共62页。 4色谱法：色谱法： （1）气相色谱法（）气相色谱法（GC）：）： 缺点：许多样品难以气缺点：许多样品难以气化 ， 不 如化 ， 不 如 H P L C 应 用 广 泛应 用 广 泛(gungfn)。 色谱柱：填充柱色谱柱：填充柱第37页/共62页第三十八页，共62页。 （2）高效液相色谱法（）高效液相色谱法（HPLC） 广泛用于药物制剂广泛用于药物制剂及多组分抗生素的含量测定。及多组分抗生素的含量测定。 固定固定(gdng)相：相：ODS，硅，硅胶，氨基硅胶（首选）胶，氨基硅胶（首选）第38页/共62页第三十九页，共62页。（3）薄层色谱法（）薄层色谱法（TLC）：）： 含量测定

23、方面与含量测定方面与GC差不多，远没有差不多，远没有HPLC法应用法应用(yngyng)广泛。广泛。 原因：原因：TLC分离能力、准确度、灵敏度均比分离能力、准确度、灵敏度均比HPLC法低。法低。第39页/共62页第四十页，共62页。 5 其他方法：其他方法：（1）抗生素微生物检定法）抗生素微生物检定法：测定测定(cdng)供试品效供试品效价的一种方法。价的一种方法。 抗生素的主要含量测定抗生素的主要含量测定(cdng)法之一法之一以抗生素的抗菌活力为指以抗生素的抗菌活力为指标标第40页/共62页第四十一页，共62页。 （2）酶分析法：）酶分析法： 本 身 是 酶 的 药 品本 身 是 酶 的

24、 药 品(yopn)靡 蛋 白 酶 ， 凝 血 酶靡 蛋 白 酶 ， 凝 血 酶 优点：专属性高，准确度及优点：专属性高，准确度及精精 密度也较好。密度也较好。 （3） 放射性药品放射性药品(yopn)检检定法：定法： （4） 氮测定法氮测定法第41页/共62页第四十二页，共62页。 （1） 旋光度测定法： C，不是(b shi)消旋体的药物或制剂。 葡萄糖注射液， （2） 电泳法：第42页/共62页第四十三页，共62页。 （二）（二） 选择含量测定法的基选择含量测定法的基本本(jbn)原则原则 1原料药（西药）的原料药（西药）的含量测定：含量测定： 首选容量分析法首选容量分析法 滴定终点的确

25、定：应用滴定终点的确定：应用适宜的电化学方法确定等当点适宜的电化学方法确定等当点的变色域。的变色域。 例：酸碱滴定例：酸碱滴定电位电位滴定法滴定法第43页/共62页第四十四页，共62页。 第44页/共62页第四十五页，共62页。 2制剂制剂(zhj)的含量测定：的含量测定：首选色谱法首选色谱法 辅料不干扰测定时，可选辅料不干扰测定时，可选UV法。法。 复方制剂复方制剂(zhj)：HPLC，GC法。法。第45页/共62页第四十六页，共62页。 3酶类：酶类：首选酶分析法首选酶分析法 抗生素抗生素首选首选HPLC法，微生物法法，微生物法 放射性药品放射性药品首选放射性测定法首选放射性测定法 生理活

26、性强的药品生理活性强的药品首选生物检定法首选生物检定法 4上述上述(shngsh)方法均不适合：可考虑计算分光光度法方法均不适合：可考虑计算分光光度法 例：例：VitA，三点校正法，三点校正法祥见药典祥见药典第46页/共62页第四十七页，共62页。5一类新药：含量测定应选用原一类新药：含量测定应选用原理不同方法进行对照性测定理不同方法进行对照性测定 特例：疫苗类，血液制品类特例：疫苗类，血液制品类没没有合适的含量测定法有合适的含量测定法 参照中国药典（三部）有关参照中国药典（三部）有关(yugun)规定进行检定规定进行检定第47页/共62页第四十八页，共62页。（三）（三） 含量限度的确定：含

27、量限度的确定：依据依据(yj)：1根据不同的剂型：根据不同的剂型：一般而言：一般而言：注射用无菌粉末含量不得小于注射用无菌粉末含量不得小于99.0%片剂的含量应为标示量的片剂的含量应为标示量的90.0%110.0%注射剂的含量应为标示量的注射剂的含量应为标示量的93.0%107.0%第48页/共62页第四十九页，共62页。 2根据生产的根据生产的 实际水平实际水平 3根据主药含量的多少根据主药含量的多少 高，严高，严 5g 少少 主药重量主药重量/片剂重量片剂重量 10-4 低，宽低，宽 0.5g 多多 主药重量主药重量/片剂重量片剂重量 1 片剂片剂,例例 主药含量较大主药含量较大(jio

28、d)的的 95%105% 主药含量居中的主药含量居中的 （130mg） 93%107% 主药含量较小的主药含量较小的 （5750g）90%110%， 80%120%第49页/共62页第五十页，共62页。总的原则：药品的含量限度总的原则：药品的含量限度应根据具体情况而定。既能保证药应根据具体情况而定。既能保证药品质量品质量(zhling)，能实现大生产，能实现大生产的原则而合理的确定。的原则而合理的确定。标准太高，生产上难以达到；标准太高，生产上难以达到；标准太低，药品质量标准太低，药品质量(zhling)无无法保证。法保证。第50页/共62页第五十一页，共62页。第51页/共62页第五十二页，

29、共62页。申请临床试验前，应暴露空气中，经强光照射，申请临床试验前，应暴露空气中，经强光照射，高温、高湿度环境下，考虑各项指标的变化。高温、高湿度环境下，考虑各项指标的变化。 原料药：原料药：5mm 疏松原料药：疏松原料药：10mm 目的：研究该药品的固有性质、贮藏条件、制剂目的：研究该药品的固有性质、贮藏条件、制剂类型类型(lixng)对贮藏条件是否合用，为贮藏、处对贮藏条件是否合用，为贮藏、处方、加工工艺提供资料。方、加工工艺提供资料。1影响因素影响因素(yn s)试验：试验：第52页/共62页第五十三页，共62页。新药申请临床研究新药申请临床研究前，上市包装条件下，前，上市包装条件下，2加速加速(ji s)试验：试验：第53页/共62页第五十四页，共62页。 原料药原料药 制剂制剂 至少三个批号的样品按上市的包装至少